一、引言
二、。术语
V.Kiss1神经元的分子生理学
七、。下丘脑-垂体轴外的作用A.海马和杏仁核
B.肾上腺
C.胰岛
D.卵巢/输卵管
E.血管系统
八、。闭幕词：挑战、悬而未决的问题和未来方向
“在某个地方，一些不可思议的事情正等待着被发现。”
-卡尔·萨根（1934-1996），天文学家、宇宙学家、作家
三、 生物化学
A.信号
G蛋白偶联受体（GPCR）可转导多种输入信号，激活参与细胞生长、增殖和迁移等多种功能的信号通路。GPCR超家族可分为三个分支，例如。、视紫红质、分泌素和代谢型谷氨酸受体样家族(13). Kiss1r是GPCR视紫红质家族的典型成员，它包含七个跨膜结构域，在N末端有三个糖基化位点(5). Kiss1r与甘丙肽受体家族最相似（~45%同源），尽管它既不结合甘丙肽也不结合甘丙肽样肽(6). 结合Kiss1r的激动剂筛选确定了RFamide和RWamide家族的几种神经肽(5). RMRF酰胺（Phe-Met-Arg-Phe-NH2)-Kiss1是其中一员的相关肽（RFRP）构成一个神经肽超家族，以Arg-Phe-NH序列终止2存在于所有门中(14,15).
Kiss1肽与Kiss1r的结合导致G蛋白活化磷脂酶C（PLCβ）的激活，提示Gα2011年第2季度-介导的信号通路(2,三,16,17,18)（图1). PLCβ激活导致细胞内第二信使三磷酸肌醇（IP三)和二酰甘油（DAG）；这些信号分子反过来介导细胞内钙2+分别释放和激活蛋白激酶C(16,18). Kisspeptin被认为通过激活瞬时受体电位典型（TRPC）样通道和抑制内向整流钾通道来刺激GnRH分泌(19)，可能由DAG和/或Ca介导2+此外，Kiss1r被证明可以刺激花生四烯酸的释放、ERK1/2和p38的激活以及Rho的激活，从而导致应激纤维的形成(2,20). 内源性kisspeptin可通过配体转运途径激活Kiss1r，在该途径中，配体与膜的初始结合之后是向受体的侧向扩散(21). 目前的研究旨在进一步了解Kiss1r和G蛋白的偶联。通过检测Kiss1r突变的各种模型中的信号传递效率，最近的一份报告确定IL2-10残基在Kiss1r与配体kisspeptin结合后的结构重排中起关键作用(22). 这种方法可能会为kisspeptin的GPCR/G蛋白信号传导和其他配体-受体相互作用的基本概念提供新的思路。
提出了kisspeptin与其受体Kiss1r结合的神经元去极化机制。Kisspeptin与其GPCR Kiss1r结合，激活G蛋白Gαq个和PLC裂解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2)转换为IP三和DAG。DAG通过激活PKC激活信号级联，而IP三动员钙离子（Ca2+)，通过激活其他蛋白质参与级联反应。膜去极化是由非选择性TRPC阳离子通道的激活（+）和内向整流钾通道（K）的抑制（-）引起的红外)可能通过DAG的参与。
突变和靶向缺失KISS1R/亲吻1r在人类和小鼠中引起严重的性腺功能低下性性腺功能减退。多种致残突变KISS1R系统已经证明发生在人类身上(23)，并且这些突变涉及到155个核苷酸的缺失，或者在第二个细胞内环中的一个单核苷酸变体（L148S）的缺失KISS1R系统基因(7,24,25). 最近，一种激活突变也被描述为KISS1R系统导致性早熟(26). 这种突变涉及到脯氨酸在密码子386（Arg386Pro）处取代精氨酸，这导致细胞内KISS1R信号延长，以响应kisspeptin(26).
B.主动形式
的初始产品亲吻1该基因是一种145个氨基酸的肽，从中切割出一种54个氨基酸的蛋白质，称为kisspeptin-54(27)（图2). 在全长蛋白质中，kisspeptin-54的序列被成对的碱基残基包围，其中furin或原激素转化酶被认为在蛋白质水解中分裂(2). 还有一些短肽（kisspeptin-10、-13和-14）与kisspectin-54共享一个共同的RF-酰胺基序；统称为kisspeptins。虽然还没有明确的切割位点可以产生这些短肽，但有人认为kisspeptin-54是不稳定的，可能会被蛋白质分解成短肽(2). 所有四种肽（kisspeptin-10、-13、-14和-54）对Kiss1r具有相同的亲和力和功效，表明肽的C末端负责受体Kiss1r的结合和激活(2). 尽管所有四种kisspeptin产品都具有生物活性(三)，的体内短肽的相关性目前尚不清楚。
的产品亲吻1基因。亲吻1mRNA转录自亲吻1基因并翻译成145-氨基酸前肽，称为kisspeptin-145。显示了前肽上导致产生RF-酰胺基kisspeptin-54的裂解位点。短肽（如kisspeptin-10、-13和-14）与kisspectin-54共享一个共同的C末端和RF-酰胺基序。由于在前肽上没有发现可能导致合成较短肽的假定裂解位点，因此这些肽可能是kisspeptin-54的降解产物。[经Popa许可改编等。, 2008 (202)©年度审查]。
由于肽RFamide家族的成员通常共享几个相同的C末端氨基酸残基，因此制备特异性抗血清一直是一项技术挑战。例如，许多针对缩短的C末端人类肽的KISS1抗血清与RFRP的其他成员发生交叉反应(我.e（电子）.，RFRP-1和RFRP-3）[初步数据，参考。28]. RFRP-1和RFRP-3在下丘脑背内侧部（DMH，一个未知表达的区域亲吻1mRNA）在弓状核（ARC）有明显的纤维投射(29,30,31,32,33,34)，这增加了之前表现出类似染色模式的kisspeptin抗体可能与这些相关RFRP表现出交叉反应的可能性。因此，建议读者谨慎查看kisspeptin抗体染色结果，除非确定了抗体特异性的明确证据。
C.类比
尽管kisspeptin信号在癌症和生殖生物学中起着关键作用，但直到最近才在开发新型配体或药物治疗剂（激动剂或拮抗剂）方面取得进展。Orsini没有采用随机高通量筛选潜在配体的方法等。(35)利用核磁共振、受体结合和功能测定相结合的构效关系方法鉴定了一种kisspeptin药效团模型。结构衍生药效团搜索的优点是产生潜在配体，这些配体与受体以类似于内源性kisspeptin的结合模式相互作用。作者证明，kisspeptin-13肽从残基7到13具有相对稳定的螺旋构象，三个功能关键残基（Phe9、Arg12和Phe13）位于螺旋的一面，并定义了其药效团位置(35). 通过氨基酸取代，Gutiérrez Pascual等。(36)已确定位置6和10的丙氨酸对kisspeptin-10在Kiss1r的作用至关重要，并指出可能产生新的kisspeptin类似物的潜在修饰。kisspeptin类似氨基酸的立体化学似乎也很重要；用d-异构体取代关键残基显著降低肽激动剂活性(37). 利用结构-活性关系方法，Tomita等。(38,39,40,41)已将几种五肽kisspeptin类似物鉴定为新型Kiss1r激动剂。已鉴定的模拟药效团位点关键特征的分子可以作为完全激动剂，尽管与kisspeptin本身相比效力降低(35).
有几种方法被用来阻断kisspeptin-Kiss1R信号。木下等。开发了一种抗大鼠kisspeptin单克隆抗体，当注入视前区（POA）时，该抗体可完全阻断发情前LH激增并抑制发情周期性(42)（图3). 最近，罗斯韦尔等。(43)通过kisspeptin-10类似物的氨基酸取代，开发了几种kisspept拮抗剂。根据其结构-活性特征，选择了一种强效和特异性拮抗剂（“肽234”）用于体外和体内研究。该拮抗剂抑制kisspeptin诱导的小鼠和大鼠LH分泌增加，并阻止啮齿类动物和绵羊入睡后LH升高，表明kisspept神经元在介导性类固醇对下丘脑-垂体-性腺轴的负反馈作用中起着强大的作用(43). 此外，该拮抗剂抑制kisspeptin-10诱导的小鼠大脑GnRH神经元放电，并减少雌性青春期猴的脉动GnRH-分泌(43)，强调kisspeptin信号在GnRH分泌控制中的重要性。
POA输注抗大鼠kisspeptin单克隆抗体对动情前期LH激增的影响。1000–1800 h将PBS（n=6）或抗大鼠Kisspeption单克隆抗体（n=5）输注POA。1300–2000 h通过留置心房插管每小时采集血样。数值为平均值±扫描电镜。*,P（P）< 0.05与。车辆处理控制（重复测量的单向方差分析）。[经Kinoshita许可修改等。, 2005 (42)©内分泌学会]。
V.Kiss1神经元的分子生理学
Kiss1神经元的分子结构已经开始显现，但关于其分子和形态特征还有很多待发现。Kiss1神经元的控制来自多种来源，包括类固醇激素反馈、代谢信号和光周期信号（图10). 大多数Kiss1神经元表达α-雌激素受体（ERα），这与其作为类固醇反馈介质的作用一致(79,82,92,104,105,106)（图11)，ERβ(82)和孕酮受体（PR）(106,107)（图12). 小鼠ARC中约40%Kiss1表达神经元表达瘦素受体活性形式的mRNA(瘦素受体) (108)从而在营养和生殖之间提供了潜在的联系。大量研究表明Kiss1神经元受光周期调节(48,52,76,77,94,107)，但关于途径（直接/间接）和中间产物的许多问题仍然没有答案[例如.，褪黑激素(109)]光周期信号通过它传递给kisspeptin神经元。
Kisspeptin神经元可能充当从外周向GnRH神经元传递信号的中央处理器。代谢和环境因素调节生殖功能，从而确保只有在代谢和环境条件有利的情况下才能进行生殖。Kisspeptin刺激GnRH分泌亲吻1mRNA受性激素的负调控和正调控。Kiss1的表达可能由瘦素诱导，瘦素的血浆水平反映了代谢储备的状态。Kisspeptin神经元也可能接受来自下丘脑-垂体-肾上腺轴的输入，以及来自环境线索的输入，例如通过下丘脑SCN的时间和通过松果体褪黑激素的日长。精氨酸加压素；VIP，血管活性肠肽。[修改自Dungan等。, 2006 (203)].
Kisspeptin神经元表达ERα。A、 显示共表达的代表性显微照片亲吻1雌性小鼠AVPV中带有ERα的mRNA。亲吻1用Vector Red底物观察表达信使核糖核酸的细胞，ERα通过银粒簇的存在进行标记(白点).箭头表明亲吻1共表达ERα的神经元。比例尺，20μm。B、 双标记免疫细胞化学显示kisspeptin神经元(棕色的)带有ERα免疫反应核(黑色)在雌性小鼠的AVPV中。箭头表示双标记细胞。比例尺，10μm。[经史密斯允许修改等。, 2005 (104)©内分泌学会和克拉克森等。, 2008 (106)].
Kiss1神经元中PR的表达。kisspeptin共表达细胞的显微照片(绿色)和公关(红色)在母羊大脑的ARC中。箭头表示同时含有kisspeptin和PR的细胞开箭头表示kisspeptin阳性PR阴性细胞。比例尺，50μm。[经史密斯允许修改等。2007年(107)©内分泌学会]。
古德曼的一项重要研究等。(110)描述了ARC中绵羊kisspeptin神经元的一个亚群，该亚群同时表达强啡肽a和神经激肽B（NKB），以及极有可能的ERα和PR，因为这些类固醇激素受体几乎在ARC中的所有强啡肽和NKB神经元中表达(111,112)（图13). 这是第一项直接证明kisspeptin神经元含有参与生殖控制的额外神经肽的研究。其他研究为包括大鼠、小鼠和人类在内的其他物种中的类似共表达现象提供了隐含证据。例如，NKB和强啡肽在大鼠ARC中广泛共定位(113). 因为这些神经元都表达ERα(113)，我们可以合理推断kisspeptin、NKB和强啡肽在该物种的ARC中同时表达。罗梅托等。(102)在绝经后妇女的漏斗核（ARC）中观察到含有NKB和kisspeptin的神经元的相似分布和形态，表明NKB和kisspeptin在相同的细胞中表达。此外，绵羊ARC中大约一半的谷氨酸能神经元表达ERα(114)表明ARC中存在一个离散的kisspeptin/dynorphin/NKB/谷氨酸雌激素反应神经元群。
NKB/Kiss1和强啡肽（DYN）/Kiss1在母羊中弧共表达。的覆盖红色（Kiss1神经元）和绿色（NKB）荧光图像（左；比例尺，50μm）和红色（DYN）和绿色（Kiss1神经元）荧光图像（右侧；比例尺，20μm），分别显示kisspeptin与NKB和DYN与kisspept的共定位。出现双标签棕色的.[经古德曼许可修改等., 2007 (110)©内分泌学会]。
纳瓦罗和他的同事(104,115)已证实kisspeptin、NKB和强啡肽均位于小鼠ARC细胞中，其中所有三种神经肽均由雌二醇调节。此外，在这个物种中，ARC中的kisspeptin神经元也表达NKB和强啡肽的同源受体(我.e（电子）、NK3和κ-阿片受体）(115)这表明该区域的kisspeptin/dynorphin/NKB神经元之间存在自动突触联系。的确，英尤希金的初步报告等(116)这证明了ARC中Kiss1神经元上出现Kiss1-ir突触接触，再次强化了该区域kisspeptin神经元的自突触调节网络的概念。此外，还观察到对称和非对称突触(116)这表明Kiss1神经元对自身和彼此都有刺激和抑制作用。纳瓦罗最近的一项研究等。(115)证明NKB激动剂抑制去卵巢小鼠的LH分泌；此外，他们还证明，有针对性地删除强啡肽或κ-阿片受体该基因显示LH的分离后升高减弱，这意味着NKB和强啡肽信号在GnRH/LH分泌的调节中起关键作用。总之，这些观察结果表明，kisspeptin、强啡肽、NKB（也许还有谷氨酸）参与了GnRH脉动分泌的调节。的确，纳瓦罗等。(115)提出了一种模型，在该模型中强啡肽和NKB（直接和/或间接）自突触作用于kisspeptin神经元，产生kisspeptin的离散脉冲，进而驱动GnRH和LH的脉动分泌。这个想法与基恩的观察结果一致等。(89)显示搏动性kisspeptin和GnRH分泌明显一致，如在猴子的ME中所测。其他肽能系统和经典神经递质，如谷氨酸和γ-氨基丁酸，也可能在ARC中kisspeptin活性的调节中发挥重要作用，这一课题的研究时机已经成熟(117).
在AVPV中，故事与ARC不同。迄今为止，AVPV内的基斯肽神经元在任何研究物种中均不表达强啡肽或NKB。然而，在小鼠中，AVPV中的kisspeptin神经元似乎与酪氨酸羟化酶共存(118)，表明这些细胞可能是多巴胺能的，尽管大鼠的情况似乎并非如此，因为AVPV中的kisspeptin神经元似乎很少（如果有的话）表达酪氨酸羟化酶(75). kisspeptin（ARC）对不同共转导子的差异表达与。AVPV）提出了一个令人信服的案例，即这两类“kisspeptin”神经元不仅在分子指纹上具有表型独特性，而且在生理功能上也具有独特性。
关于Kiss1神经元的传入输入（除了可能的自动突触过程），我们知之甚少。我们可以推测，啮齿类动物AVPV中的Kiss1神经元很可能接受来自视交叉上核（SCN）的传入输入，因为该区域投射到AVPV，并参与LH激增的时间(119)（图10). 所涉及的神经递质的分子身份目前尚不清楚，但它们可能是精氨酸加压素或血管活性肠肽，因为这些是SCN的主要传出投射(119,120); 然而，这仍有待调查。
六、 比较生理学
动物采用各种策略来优化繁殖成功率，包括定时繁殖到理想的出生季节(例如秋季繁殖绵羊，春季繁殖仓鼠），排卵时间安排在一个狭窄的窗口内，以最大限度地增加成功交配的机会(例如在大鼠的黑暗和活动以及灵长类的非光周期机制开始之前）。这些不同的策略反映在不同物种大脑中独特而多样的Kiss1电路组织中。kisspeptin的某些解剖和生理学方面在物种间高度保守，例如kisspept对GnRH的刺激作用和雌二醇对GnRH的抑制作用亲吻1MBH中的基因表达。然而，Kiss1解剖学和生理学的其他方面对于特定物种来说是独特的，例如控制GnRH/LH排卵前激增的机制。我们将尝试确定大脑中kisspeptin信号的那些方面，这些方面在物种之间广泛共享，并且是某些动物群体特有的。
A.kisspeptin对GnRH神经元的直接和间接影响
一些主要证据表明，kisspeptin直接向GnRH神经元发出信号(121). 首先，大多数GnRH神经元表达亲吻1r(46,70,71,80). 其次，kisspeptin-ir纤维与GnRH神经元密切相关(42,73,94,96). 第三，kisspeptin可以直接作用于GnRH神经元的去极化和增加放电率在体外(17,19,70,122,123,124,125). 值得注意的是，尽管kisspeptin可能通过传统的突触机制刺激GnRH分泌，但它也可能以非突触方式直接作用，特别是在ME中(91,92,96,99,126). 除了直接作用于GnRH神经元外，越来越多的证据表明kisspeptin还作用于中间神经元，如GABA能细胞，以调节GnRH-分泌(123,127).
B.垂体影响
当kisspeptin作用于下丘脑水平以增加GnRH分泌时，它会增加垂体LH的释放。然而，一些研究表明，kisspeptin也可能在垂体水平发挥作用，通过直接作用于促性腺激素来激发LH分泌。最近对kisspeptin对垂体作用的详细描述进行了综述(128). 事实上，Kiss1和Kiss1r似乎都在垂体中表达，特别是在促性腺激素中，并且受到性类固醇的不同调节(42,86,95,129). 垂体中存在功能性kisspeptin受体，再加上羊垂体门静脉血中释放kisspept的发现，表明kisspetin在垂体水平上起调节促性腺激素分泌的作用(95). 这一主张得到了以下方面的支持在体外研究表明，经kisspeptin处理的垂体碎片或细胞促性腺激素分泌刺激性增加(129,130,131). 综上所述，这些发现将证明kisspeptin在垂体和下丘脑具有双重作用，其共同结果是促性腺激素分泌增加。
然而，这一结论存在争议，kisspeptin是否是真正的促垂体因子尚不清楚(我.e（电子）.，从大脑中释放并通过门脉循环转运以作用于促性腺激素）来调节LH分泌。虽然kisspeptin可以在垂体门静脉血中检测到，但在去卵巢的母羊和接受雌激素治疗的母羊中，其水平同样较低，从而导致LH激增(95)提示kisspeptin在垂体的作用不会对LH的释放产生很大影响。利用下丘脑-垂体断开绵羊模型，Smith等(95)检查了体内kisspeptin在垂体水平的相关性。在这个模型中，kisspeptin治疗对LH分泌没有影响（在稳态条件下和雌激素诱导的激增期间）(95)表明kisspeptin对LH分泌的任何影响都发生在垂体上游。此外，GnRH拮抗剂阻断了kisspeptin诱导的LH增加，再次暗示（但未证明）kisspept的超垂体作用(72,80)（图14). 因此，虽然一些证据支持kisspeptin在垂体中的作用，但其他研究结果可能会相反；需要进一步的实验来确定kisspeptin在垂体中的作用。
GnRH拮抗剂酰基阻断kisspeptin-54对小鼠血浆LH的影响。将Kisspeptin-54（50 pmol）和载体注入侧脑室。用GnRH拮抗剂、酰胆碱（50μg）或生理盐水进行预处理，P（P）<0.001生理盐水+kisspeptin-54与。所有其他治疗。[经Gottsch许可修改等。, 2004 (72)©内分泌学会]。
C.连续与。kisspeptin的脉冲暴露
在初始刺激后，垂体持续（慢性）接触GnRH（或激动剂）最终会导致促性腺激素分泌抑制(132)通过GnRH受体的下调和敏化(133,134,135,136). 由于已知kisspeptin可以激活脑-性腺轴，一些研究小组已经研究了持续输注kisspept是否会对促性腺激素分泌产生与GnRH相同的抑制作用。事实上，持续输注外源性kisspetin似乎会降低Kiss1r的敏感性，导致成年雄猴和成年雄猴LH分泌减少，成年雄性大鼠睾丸退化(137,138,139). 相反，在雄性大鼠和猴子中，重复外周注射kisspeptin可诱发无限制的LH脉冲(140,141)这意味着kisspeptin驱动LH分泌的功效取决于它的搏动性，与GnRH很相似。有趣的是，持续（30或48小时）iv kisspept治疗对季节性无循环母羊（麻醉季节）有效，导致80%的动物排卵（与20%的对照组相比）(142). 目前尚不清楚这一发现是否反映了绵羊对持续接触kisspeptin的反应方式与其他物种相比的差异，或者是由于kisspept给药剂量和方式的研究之间的差异。由于脱敏可能会对kisspeptin类似物和拮抗剂用作避孕药具或治疗生殖障碍的疗效产生重大影响，因此需要更好地了解这一现象。
D.性激素的负反馈作用亲吻1ARC中的基因表达
睾酮在下丘脑水平上发挥作用，抑制GnRH，从而调节雄性促性腺激素分泌和睾丸功能的能力是负反馈的典型例子。由于GnRH神经元似乎同时缺乏雄激素受体（AR）和ERα（在任何性别中），一些中间神经元系统被认为间接地将性腺的反馈信号传递给GnRH-神经元。最近的观察表明，kisspeptin神经元可能是这个负反馈回路的重要组成部分（图15). 去势小鼠、大鼠、仓鼠和猴子后亲吻1下丘脑内侧基底部，特别是ARC的mRNA显著增加；此外，这种影响可以通过性类固醇替代物逆转(例如。，含睾酮、雌二醇或二氢睾酮）(76,80,100,105,143). 阉割导致的亲吻1ARC中的表达与GnRH和促性腺激素分泌增加相一致，这是消除睾酮的负反馈作用后的结果(我.e（电子）.，去势后）(105). kisspeptin拮抗剂可阻断雄性大鼠和小鼠黄体生成素（LH）的离体后升高(43). 小鼠ARC中的Kisspeptin神经元似乎表达AR和ERα(105)反映出它们是性类固醇作用的直接靶点；此外，对ER（ERαKOs）和AR低形态等位基因缺失的雄性小鼠的研究表明，ERα和AR依赖性调节亲吻1ARC中的基因表达(105). 综上所述，这些观察结果提供了令人信服的证据，证明Kiss1/Kiss1r信号（在ARC中）介导GnRH/LH分泌的负反馈调节，至少在男性中是如此。
我们目前对小鼠前脑中Kiss1信号的理解的示意图。Kisspeptin通过直接作用于GnRH神经元刺激GnRH-分泌，其中大多数神经元表达Kisspept受体Kiss1r。表达亲吻1mRNA位于AVPV和ARC（弓状）。ARC中的Kiss1神经元似乎参与性类固醇对GnRH/LH的负反馈调节。的表达式亲吻1弓状体内的mRNA被雌二醇（E）、孕酮（P）和睾酮（T）抑制。这些相同的激素诱导亲吻1AVPV中的mRNA表达，Kiss1神经元被认为参与GnRH/LH的正反馈调节。[经Gottsch许可修改等。, 2006 (204)©爱思唯尔]。
在雌性哺乳动物的发情（和月经）周期的大多数日子里，促性腺激素分泌的负反馈控制占主导地位，而性腺激素的血浆水平相对较低会抑制GnRH和LH的分泌。Kisspeptin神经元似乎在雌二醇的负反馈作用中起着关键作用（图15)就像男性体内的睾丸激素一样。的表达式亲吻1ARC中的mRNA随着大鼠动情周期的变化而变化，在雌二醇水平最高时或前后达到最低点(82)（图16). 卵巢切除导致下丘脑中亲吻1啮齿动物、绵羊和猴子ARC中的mRNA(94,102,104,107,143,144,145). 表达的增加亲吻1经雌二醇治疗后是可逆的(82,94,102,104,107,143,144)（图17). 最后，携带靶向缺失亲吻1r尽管LH的表达显著增加亲吻1信使核糖核酸(144). 这些观察结果表明，雄性和雌性ARC中的kisspeptin神经元为GnRH神经元活动提供了强大的驱动力，GnRH-神经元活动受性腺类固醇（雄性的睾酮和雌性的雌二醇）的负反馈效应调节。然而，（啮齿动物的）AVPV中kisspeptin神经元的情况不同。
亲吻1大鼠动情周期AVPV和ARC的表达。没有通用符号（a、b、c）的值差异很大(P（P）< 0.05). 数值为平均值±扫描电镜.DII，Diestrus；灯亮后2小时开始发情；下午前，熄灯前1小时；发情，发情。[来自史密斯等。, 2006 (82)].
暗场显微照片显示亲吻1经间期（DII）、去卵巢（OVX）和去卵巢/雌二醇/孕酮（OVX/E/P）治疗的雌性大鼠AVPV和ARC代表性切片中的mRNA-表达细胞（如出现白色银粒簇所示）。3V，第三脑室。比例尺，100μm。[来自史密斯等。, 2006 (82)].
E.雌二醇的昼夜节律信号和正反馈作用亲吻1AVPV中的基因表达
在啮齿类动物动情前期的早期（或灵长类动物月经周期的卵泡期的晚期），血浆中雌二醇的上升趋势触发GnRH和LH分泌激增，从而导致排卵。在啮齿动物中，这种所谓的雌二醇正反馈效应似乎涉及AVPV中的雌二醇敏感神经元，它们直接作用于GnRH神经元，刺激GnRH-排卵前激增，从而刺激LH-(146,147). 雌性啮齿动物AVPV中几乎所有kisspeptin细胞都表达ERα(104); 此外，AVPV是一个性二形核，酪氨酸羟化酶的性分化表达(148),亲吻1(75)、神经降压素(149)和其他基因。
啮齿动物AVPV中的Kisspeptin神经元似乎在将雌二醇的正反馈效应传递给GnRH神经元方面起着核心作用。首先，用kisspeptin抗血清阻断kisspept信号传导，完全消除雌性大鼠的LH激增(42,79)（图3). 其次，在老鼠身上亲吻1雌二醇显著诱导AVPV中的mRNA(104,144). 第三，在大鼠体内亲吻1AVPV中的mRNA峰值出现在GnRH/LH激增的时间，AVPV的Kiss1神经元正好在这个时间显示Fos诱导(79,82)（图18). 第四，一群啮齿动物ERα阳性神经元与GnRH神经元直接突触接触(146,147)这些神经元可能是Kiss1神经元(104). 最后，克拉克森的一份报告等。(106)研究表明，正常野生型小鼠在卵巢切除后，同时接受雌二醇和孕酮的治疗，其LH水平明显升高，而靶向缺失的小鼠亲吻1r似乎缺乏这种能力。此外，在同一研究中，野生型小鼠中约50%的GnRH神经元显示Fos表达与LH激增一致，而突变动物中没有一只同时显示Fos的表达(106). 总之，这些观察结果表明，kisspeptin神经元的激活及其向GnRH神经元的信号传递是雌鼠产生雌二醇/孕酮诱导的GnRH/LH激增的先决条件。
LH激增前后大鼠AVPV中Fos的表达。A和B，显示Kiss1神经元的显微照片(绿色)在间期II（A）和发情前期（B）的AVPV中，Fos的诱导(红色)发情前的下午Kiss1神经元（比较A和B）。比例尺，25μm。C和D，显示GnRH神经元的显微照片(棕色的)和Fos(黑色)间期II（C）及其在发情前期（D）下午的共表达。比例尺，10μm。[来自史密斯等。, 2006 (82)].
尽管有令人信服的论点认为kisspeptin信号与GnRH和LH的排卵前激增有着不可分割的联系，但有两条证据为这一结论增加了谨慎性。首先，邓根的研究等(144)在另一条独立生产的亲吻1r-淘汰赛(54加仑敲除（knockout）小鼠、经雌二醇（单独）治疗的去卵巢敲除雌性小鼠保留了在GnRH/LH神经元中诱导GnRH/LH激增和Fos诱导的能力，这与野生型对照组几乎相同，表明在这些具有这种范式的小鼠中kisspeptin信号并不是诱导GnLH激变的绝对先决条件。尽管克拉克森等(106)和邓根等(144)提供了证据证明已经完全淘汰了亲吻1r基因，这些小组用来在卵巢切除动物中产生GnRH/LH激增的方法不同，这可能解释了他们的不同结果（和结论）。用于在Dungan产生激增的协议等。(144)这项研究涉及单用雌二醇进行持续治疗（雌二醇会产生持续数天的日间GnRH/LH激增），而克拉克森使用的是雌二醇等。(106)包括雌二醇和孕酮的联合作用，产生一个单一的（非复制的）激增（产生单一的GnRH/LH激增，而不是日常事件）。无论如何，可以想象，这两种方法激活不同的途径来产生GnRH/LH激增，这可能涉及对kisspeptin信号的不同依赖性。有趣的是，雌二醇单独治疗模式每天产生的亲吻1基因表达和c-fos公司AVPV中kisspeptin神经元的表达，即使在持续黑暗中也伴随着LH的激增，这可能反映了视交叉上核的昼夜节律激活(150).
Seminara及其同事的第二组观察结果也表明，kisspeptin信号不是维持脑促性腺激素轴某种程度活动的绝对先决条件。他们的研究表明，另一个独立衍生系的动物子集亲吻1r敲除小鼠和单独的亲吻1敲除小鼠保留了一定程度的促性腺激素分泌和卵巢周期性（基于阴道涂片）的能力，尽管缺乏规律性和排卵证据(68,151). 此外，患有多种突变的患者KISS1R系统表现出不同的生殖表型（即使是具有相同突变的生殖表型），这在某些情况下表明促性腺激素分泌水平适中（搏动性LH分泌水平低）和性腺活动(8,152,153)尽管我们不能否认这些突变并没有完全禁用kisspeptin受体，从而使kisspept信号传导至GnRH神经元的可能性。总之，这些观察结果表明，各种突变中的一些并没有完全破坏kisspeptin受体和信号通路，或者GnRH分泌可以在低水平下发生，而不依赖于kisspeptin的营养激活。这可能导致在许多动物模型中持续存在某种程度的GnRH/促性腺激素依赖性生殖活动，其中kisspeptin信号似乎失活（或严重受损），而在其他模型中，失活会导致完全生殖衰竭。
即使kisspeptin信号被完全禁用，脑促性腺激素轴如何保持某些活动？首先，在发育过程中可能存在一个代偿过程，它驱动GnRH分泌并影响生殖表型的部分修复。第二，驱动GnRH/LH浪涌的电路中可能存在冗余，这可以部分拯救表型，例如AVPV中的神经降压素途径(154). 第三，其中一个kisspeptin共传递子的活性可以维持一定水平的GnRH活性(例如。可能是AVPV中Kiss1细胞产生的谷氨酸或多巴胺）。这些想法还没有经过检验。
虽然可以证明雌二醇和睾酮对GnRH分泌的负反馈作用是由迄今为止研究的哺乳动物ARC中的kisspeptin/dynorphin/NKB产生神经元介导的，但相同的统一原则不适用于正反馈的情况。在啮齿动物中，雌二醇引起GnRH/LH激增的能力似乎是由AVPV中的kisspeptin神经元介导的。然而，在母羊和灵长类动物中，没有与啮齿动物中发现的AVPV同源。在母羊中，雌二醇的正反馈效应似乎是由位于内侧下丘脑吻侧区的kisspeptin神经元介导的，这可以通过上调雌二醇的表达来证明亲吻1排卵前期嘴侧ARC的mRNA表达(155); 然而，我们对ARC中kisspeptin神经元如何介导负反馈和正反馈缺乏基本了解。当我们进一步了解绵羊ARC中Kiss1神经元的分子指纹时，可能会发现MBH中包含几个Kiss1神经细胞的“表型”，一个涉及负反馈，另一个涉及正反馈。目前，这只是一个纯粹的猜测。灵长类物种(例如。我们知道，产生排卵前促性腺激素释放激素/黄体生成素激增的神经内分泌机制也与啮齿动物（以及母羊，就此而言；参见参考文献。156). 不幸的是，我们目前还不清楚kisspeptin在任何灵长类动物中产生GnRH/LH激增的作用。综上所述，这些观察结果表明kisspeptin神经元在介导类固醇激素向GnRH神经元传递信号方面具有位点和物种特异性作用，应作为进一步研究的公开邀请。
F.差动调节亲吻1雌二醇在脑中的基因表达
雌二醇差异调节的分子机制亲吻1ARC和AVPV中未知。ERα可以发挥多种细胞效应，这取决于它与各种信号通路的相互作用。“经典”途径涉及雌二醇与基因启动子中的雌激素反应元件（ERE）结合以改变转录（ERE依赖性）。另一种ERα信号通路涉及ERE依赖性（非经典）机制，包括SP-1和AP-1位点等异源反应元件的蛋白质相互作用。最近，已经开发出一种小鼠系，可以区分ERE依赖性和独立性信号通路体内(157). 在这些非经典ERα敲除小鼠中，突变ERα（ERα）的单个等位基因AA公司)在缺乏经典信号（ERα）的情况下，提供非经典ERα信号AA/−). 对这些小鼠的分析表明，ERE诱导的依赖性信号足以对LH进行负反馈调节，而正反馈需要ERE介导的靶基因转录调节。最近的初步研究比较了亲吻1ERα中的mRNA+/+，ERα−/−和ERαAA/−成年雌性小鼠证明雌二醇对亲吻1由AVPV中的经典ERE途径和ARC中的非经典途径介导(158). 因此，介导雌二醇对促性腺激素分泌的正反馈和负反馈作用的相同机制似乎也介导了雌二醇对亲吻1分别在小鼠AVPV和ARC中表达。这与啮齿动物ARC和AVPV中的kisspeptin神经元参与促性腺激素分泌的负反馈和正反馈调节的观点一致。此外，该研究还发现，雌二醇通过经典的ERα途径抑制ARC中强啡肽基因的表达(158). 因为亲吻1和强啡肽在ARC的相同神经元群中表达，这些结果表明，单个神经元中共存基因的雌二醇依赖性调节可以通过不同的ERα信号机制发生。
G.孕期、哺乳期和衰老期的Kisspeptin
除了kisspeptin可能参与的月经（或发情）周期外，成年女性还可以经历各种功能性生殖状态。例如，在怀孕期间，大鼠对kisspeptin保持LH和FSH分泌反应，并表现出下丘脑增加亲吻1基因表达(159). 此外，在人类怀孕期间，kisspeptin的循环水平急剧增加(160). 这种循环的kisspeptin主要来源于胎盘，它表达亲吻1和亲吻1r(1,三,4). kisspeptin主要集中在合胞体滋养层细胞中，当血浆kisspept升高时，可能参与调控妊娠早期滋养层细胞的侵袭(160). kisspeptin抑制Kiss1r转染CHO细胞的运动、侵袭和生长的发现在体外(161)进一步支持kisspeptin在滋养层细胞侵袭中的作用。但是，高水平的循环血浆kisspeptin表明kisspept可能在怀孕期间发挥其他作用，并提出了一些问题。持续高水平的血浆kisspeptin是否会“下调”下丘脑-垂体-性腺轴，并在一定程度上导致女性生殖周期的停止？kisspeptin的“异常”水平是否会导致妊娠相关问题，如妊娠糖尿病、先兆子痫或早产？显然，关于kisspeptin在妊娠中的作用，有许多领域需要探索。
尽管保持了LH和FSH对kisspeptin的反应性(159)，哺乳期大鼠的亲吻1ARC区的mRNA和亲吻1rAVPV中mRNA的表达(162)为解释哺乳期LH分泌减少提供了可能的机制。吮吸刺激似乎是抑制亲吻1ARC中的mRNA表达(162)有趣的是，来自吮吸刺激的神经输入激活了投射到ARC的神经元(163). 因为哺乳与低水平的雌二醇有关（通常会增加亲吻1ARC中的表达式），值得注意的是亲吻1哺乳期ARC中的mRNA水平很低(162). 抑制亲吻1在ARC？也许哺乳诱导的kisspeptin和Kiss1r的减少代表了一种机制，即发情和月经周期在哺乳期间停止（泌乳性闭经）。
老龄化对生殖系统造成损害——最明显的是女性(164). 这反映在啮齿类动物的周期中断，最终持续发情（或间情），灵长类动物的更年期。这似乎不是由于ARC的缺陷，而是AVPV的严重缺陷，因为初步数据表明，中年雌性大鼠AVPV中kisspeptin的表达下降，减少了kisspept对GnRH神经元的刺激驱动力，延缓了雌二醇介导的GnRH/LH激增(165). 有趣的是，女性更年期与Kiss1神经元肥大和亲吻1MBH（漏斗核）中的mRNA，可能反映了循环中雌二醇水平的降低和负反馈的减少(102,145). 尽管kisspeptin似乎是生殖衰老中的一种相关信号激素，但其确切作用尚待确定。
H.代谢调节
证据表明，Kiss1神经元的活动受体重、营养、新陈代谢和激素信号的影响(166,167,205). 如前所述，ARC中Kiss1神经元的很大一部分表达瘦素受体Ob-Rb(108). 此外，亲吻1肥胖患者的mRNA显著降低对象/对象小鼠与野生型对照组的比较(108). 在其他实验模型中，瘦素受体由于突变而功能失调，例如肥胖、糖尿病的Zucker大鼠(传真/传真)，生殖也受到损害，但外源性kisspeptin治疗可在该模型中诱导LH的急性释放，提示kisspept信号可能是导致其功能障碍的原因(168). 在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中亲吻1mRNA减少，伴随着促性腺激素循环水平降低；然而，与链脲佐菌素诱导的糖尿病相关的低促性腺激素状态可以通过注射kisspeptin来缓解，这意味着kisspept信号的减少可能解释了糖尿病经常伴随的生殖功能衰竭(169,170). 在营养不足（或禁食）状态下，会减少促性腺激素分泌以及亲吻1，外源性kisspeptin可恢复生殖功能(168,171,172). 然而，可以想象，kisspeptin对与营养不良或糖尿病相关的生殖轴的明显修复，仅仅反映了其激活机制下游GnRH神经元的能力，而这些机制在这些改变的代谢状态中受到损害。总之，这些发现表明Kiss1神经元在代谢因子调节生殖过程中可能发挥重要作用。
一、季节性
kisspeptin在生殖的光周期控制中的作用已在最近的几篇综述中进行了研究(173,174,175). 季节性繁殖者，如仓鼠和绵羊，将生育限制在一年中的特定时间，以确保在有利的环境条件下生育后代。光周期是支配松果腺褪黑激素分泌模式的主要环境线索，松果腺分泌模式有助于动物决定季节。例如，叙利亚仓鼠的繁殖活动被漫长的夏季所促进，而被短暂的冬季所抑制。的级别亲吻1叙利亚雄性仓鼠从长日照转为短日照后，ARC中的mRNA减少，导致生殖静止(76). 这种季节性变化似乎是褪黑激素依赖性的，因为松果体消融可以防止这种短时间内诱导的亲吻1表达式(76); 然而，褪黑激素是否直接作用于Kiss1神经元尚不清楚。值得注意的是，尽管存在持续的光抑制条件，但长期输注kisspeptin可以恢复叙利亚仓鼠的睾丸活动(76). 在短日照条件下饲养的雄性和雌性西伯利亚仓鼠对外源性kisspeptin治疗的反应降低，并且在AVPV中kisspept的表达可以忽略不计，在ARC中高表达(77). 然而，在长日照条件下，这种表达被逆转，AVPV中有明显的kisspeptin染色，ARC中只有少量表达(77,78). 值得注意的是，在仓鼠身上进行的一些研究由于免疫细胞化学法检测kisspeptin所用抗体缺乏特异性（和适当验证）而被混淆。此外，解释半定量免疫细胞化学的结果可能具有挑战性。例如，当kisspeptin几乎没有明显表达时，这可能意味着正在生成的kisspept很少（因此没有出现），或者正在生成的任何物质（可能甚至大量）都会迅速释放。因此，应谨慎解释免疫细胞化学染色强度分析。然而，低水平的kisspeptin和对激素敏感性的降低可能有助于短日照诱导的生殖静止。仓鼠的研究变得复杂，因为这两个物种（叙利亚和西伯利亚）的kisspeptin活性似乎对短时间的反应不同，这使得很难进行归纳。
绵羊是另一种季节性繁殖物种，秋季白天变短时繁殖活跃，白天变长时静止。kisspeptin在绵羊中的表达也随季节变化。例如，与繁殖期（短日）相比，非繁殖期（长日）Kiss1的表达较低，与GnRH神经元的kisspeptin末端接触较少(94,107). 此外，在麻醉（非繁殖）季节，输注kisspeptin数天可以诱导排卵(142). 因此，kisspeptin信号在调节各种物种的季节性繁殖方面似乎做出了根本性的贡献。
J.青春期
最近的几篇综述集中于kisspeptin在青春期的作用(176,177,178,179,180,181,182). 缺乏功能性kisspeptin受体的人类和小鼠不能正常发育到青春期(7,8). 许多物种表现出Kiss1和/或Kiss1r表达与青春期开始相关的显著增加，这表明kisspeptin在青春期起着守门人的作用(48,51,70,90,101,168,183).
在小鼠中，Kiss1神经元的分布和亲吻1mRNA在发育过程中发生变化。克拉克森等(183)据报道，AVPV/PeN中Kiss1神经元的数量从出生后第10天到青春期呈指数增长。此外，使用双重免疫荧光，克拉克森和赫比森(73)发现在青春期，kisspeptin纤维和GnRH神经元体细胞之间的同位性增加（图6)这表明在这一发育阶段，kisspeptin对GnRH神经元的输入增加。这种增加的输入似乎与GnRH神经元中kisspeptin受体表达的增加无关，因为等。(70)已报告每个细胞的含量亲吻1rmRNA在幼年动物和成年动物之间没有差异。另一方面，亲吻1成年小鼠AVPV的表达高于幼年小鼠；此外，GnRH神经元对kisspeptin反应的百分比从青少年的约25%增加到青春期前小鼠的约45%，到成年人的90%以上(70)表明GnRH神经元在出生后的整个发育过程中对kisspeptin更加敏感，而不会改变亲吻1r基因表达。此外，次最大剂量的kisspeptin中枢给药刺激成年雄性小鼠LH分泌，但不刺激青春期前雄性小鼠(70). 幼年雌性大鼠中枢和外周注射kisspeptin也刺激LH释放和排卵(184)并改进了阴道开口的时机(168).
克拉克森和赫比森(183)根据雌二醇增加青春期前动物AVPV/PeN中可识别的Kiss1细胞数量的观察结果（通过免疫细胞化学检测），提出了一个模型来解释促性腺激素分泌的青春期激活。根据他们的模型，青春期前的雌二醇刺激AVPV/PeN中激活GnRH神经元的Kiss1神经元。GnRH分泌增加，刺激促性腺激素释放，从而进一步推动卵丘产生雌二醇，产生前馈激活回路。这种推测的机制将导致AVPV/PeN神经元充当GnRH神经元活动的“雌二醇依赖性”放大器。”为了支持这一假设，这些研究人员证明，在雌二醇缺乏的芳香化酶敲除（ARKO）小鼠中，Kiss1神经元几乎不存在，这可能并不奇怪，因为亲吻1在AVPV/PeN中，雌激素/ERα/ERE依赖(104,158).
然而，其他几项研究反对AVPV/PeN中的Kiss1神经元在青春期成熟（无论男女）中起诱导作用的说法。首先，研究表明成年雌性ARKO小鼠卵巢发育完全，含有许多卵泡，这些卵泡从未排卵，这可能反映了雌二醇诱导的正反馈不足(185). 然而，这些ARKO小鼠卵泡发育的存在表明，与青春期发育相关的促性腺激素驱动并不依赖于AVPV/PeN中Kiss1神经元的存在，因为这些神经元在ARKO鼠中不存在。此外，克拉克森和赫比森提出的再生反馈系统是如何实现的还不清楚(183)可以解释雄性的青春期，即使在成年期，它们的AVPV/PeN中也只有少量分散的Kiss1神经元(73,75). 因此亲吻1AVPV/PeN在青春期发育中的神经元尚未解决，目前仍存在激烈的争论。
为了确定kisspeptin是否参与灵长类青春期的调节，Shahab等。(101)使用实时PCR鉴定下丘脑表达的变化亲吻1和亲吻1r青春期前后。在成年雄猴中亲吻1在青春期的假定时间，动物体内的蛋白质含量高于幼年动物，而在亲吻1r表达式(101). 在卵巢接触女性中，亲吻1与幼年或青春期早期动物相比，青春期中期猴子的转录表达增加了3倍，相应地亲吻1r幼年至青春期中期的mRNA(101). 这些观察结果表明，灵长类下丘脑中kisspeptin信号的增加负责启动从幼年发育阶段相关的低促性腺激素状态向青春期时GnRH脉动释放的复苏过渡。Keen最近的证据证实了这一假设等。(89)Terasawa实验室的研究表明，kisspeptin-54的输出增加，特别是kisspeptin-54脉冲频率的增加，发生在青春期开始时（通过体内青春期前和青春期接触卵巢的雌性恒河猴的微透析（图19). 总的来说，这些发现为kisspeptin的重要作用提供了有力支持，kisspept很可能是由Kiss1神经元在ARC-in启动青春期的过程中产生的，即使不是所有的哺乳动物也是如此。下一个挑战是找出是什么触发了kisspeptin信号在青春期的放大。最后，尽管我们渴望确定统一的主题，但我们必须记住，控制青春期开始的分子和细胞机制在各个阶之间存在显著差异(例如。啮齿动物，包括小鼠和大鼠；偶蹄目，包括绵羊；因此，kisspeptin在控制青春期成熟方面的作用可能在这些群体中有所不同。
猴子推拉式灌流液中kisspeptin-54释放的发育变化。随着青春期GnRH释放的增加，Kisspeptin-54水平逐渐升高。在青春期前的猴子中已经观察到kisspeptin-54的夜间释放增加，并持续到青春期。青春期前、青春期早期和青春期中期的动物数量分别为6只、6只和5只。白色条，早晨值；黑色条，晚间值。*，P（P）< 0.05与。青春期前；***，P（P）< 0.001与。青春期前；+，P（P）< 0.05与。青春期早期；++，P（P）< 0.01与。青春期早期；a中，P（P）< 0.05与。早晨；aa、，P（P）< 0.01与。早晨；aaa、，P（P）< 0.001与。早晨。[经Keen许可修改等。, 2008 (89)©内分泌学会]。
K.性别分化
Kiss1回路的性别分化具有物种特异性。例如，成年绵羊（与大鼠不同）的ARC具有性别差异，母羊表达的Kiss1神经元数量高于公羊。考虑到绵羊ARC在介导性二型GnRH/LH激增中的假定作用，这一发现并不令人惊讶(155,186). 在啮齿类动物中，AVPV具有性别分化，雌性AVPV比雄性AVPV更大，包含更多的细胞，反映了许多神经元表型的性别分化，包括酪氨酸羟化酶阳性神经元、神经降压素神经元以及Kiss1神经元(73,75,79,148,149). 因为AVPV被认为在将雌二醇的正反馈效应传递给GnRH神经元方面发挥着关键作用(82,144)雄性啮齿动物不能产生GnRH/LH激增，这一点也不奇怪。成年啮齿动物Kiss1表达的性别差异是在围产期组织的，这一事实证明新生雄性化雌性动物表现出类似雄性的模式亲吻1成年AVPV中表达，缺乏产生GnRH/LH激增的能力(75,187). 同样，新生儿去势男性在AVPV中Kiss1的表达呈现女性化模式，而在新生儿关键期注射雌二醇可降低Kiss1表达，这表明在正常男性中，睾酮通过雌激素受体依赖性途径对Kiss1表现产生影响(206).
Kiss1在成年啮齿动物ARC中的表达没有性别差异，因此不明显依赖围生期性类固醇环境(75). 然而，这一概括并不适用于青春期前的动物，因为在青春期前亲吻1和NKB公司（在Kiss1神经元中表达）是性分化的。青春期前（出生后第15天）啮齿动物的亲吻1/NKB性腺切除术后ARC中的表达（与女性相比），这一现象与男性与女性相比，黄体生成素在植入后的上升更为受限有关（有关初步数据，请参阅参考文献。188). 青春期前动物对阉割的这种性别差异反应在成年动物中没有发生，其中两性在阉割后表现出平行上升亲吻1/NKB表达和LH(188). 因此，性成熟速度的性别差异（雌性早于雄性）可能反映了青春期前动物对类固醇环境的不同敏感性。这还有待测试。
七、。下丘脑-垂体轴外的活动
目前关于kisspeptin信号系统的文献主要集中于kisspept在生殖和肿瘤转移中的作用。然而，最近的一些研究表明，kisspeptin可能在神经系统及其以外发挥额外的生理功能。Kiss1和Kiss1r的表达不仅限于神经内分泌轴，而且可以在多种器官中发现，具有广泛而不同的含义。
A.海马和杏仁核
1971年，Velasco和Taleisnik(189)描述了杏仁核和海马对促性腺激素释放的调节作用。最近，就地杂交显示了亲吻1r在这两个大脑区域(2,三,6)尽管kisspeptin在边缘系统中的明确作用尚不清楚。有趣的是亲吻1雄性大鼠性腺切除后2wk海马mRNA增加约50%(190)提示该区域可能具有神经内分泌功能。亲吻1r在齿状回的颗粒细胞中高度表达(6)kisspeptin治疗可增强这些细胞的兴奋性(191). 因此，kisspeptin可能在各种神经过程中发挥作用，包括认知、神经发生的调节或癫痫的发病机制(192).亲吻1雄性小鼠杏仁核中的mRNA也受睾酮调节(193).
B.肾上腺
妊娠期间高水平的kisspeptin可能影响母体和/或胎儿肾上腺醛固酮的生成。在妊娠晚期，Kiss1r蛋白在胎儿肾上腺新皮质中高度表达，其水平显著高于成人肾上腺(194). 值得注意的是，kisspeptin增加胎儿肾上腺细胞和H295R肾上腺细胞中醛固酮的生成，增加血管紧张素Ⅱ刺激的醛固酮生成，并增加H295R细胞将外源性孕烯醇酮代谢为醛固酮(194). 这些观察结果为人类胎儿肾上腺在妊娠后期肾上腺皮质类固醇生成和功能的可能调节提供了见解。
C.胰岛
最近的证据表明胰腺内分泌细胞和kisspeptin之间存在关系。胰腺β细胞对能量平衡的短期波动和长期变化都有感觉和反应，大多数胰岛内分泌细胞表达高水平的Kiss1和Kiss1r，这两种细胞都与胰岛素和胰高血糖素共存(195). 单个胰岛细胞内kisspeptin肽和受体的表达提示局部自分泌或旁分泌(与。（全身）胰岛kisspeptin的作用模式。Kiss1对小鼠和人胰岛葡萄糖诱导胰岛素分泌的刺激作用(195,196)暗示kisspeptin在胰岛功能正常调节中的调节作用。然而，这个系统的重要性尚未确定，因为人类有突变KISS1R系统和携带缺失亲吻1r和亲吻1（基因敲除小鼠）尚未出现任何明显的代谢异常。
D.卵巢/输卵管
证据表明，kisspeptin在卵巢水平发挥作用。卡斯特拉诺等。(197)的报表表达式亲吻1和亲吻1r在成年大鼠整个发情周期的卵巢中。看起来亲吻1r在整个发情周期中，卵巢中的mRNA保持相对稳定；然而亲吻1mRNA急剧波动，在发情前的下午，即排卵前的下午急剧增加(197). 此外，免疫组织化学分析显示Kiss1-ir在大鼠卵巢中存在，尤其是在生长卵泡、黄体和间质腺的卵泡膜层中(197). 总之，这些观察结果表明，局部产生的卵巢kisspeptin直接影响大鼠的卵泡生成、排卵，可能还影响黄体功能，这也可能适用于其他动物，包括人类和绒猴，其中kisspept已在卵巢中发现(198).
女性生殖中的排卵后事件也可能依赖于局部产生的kisspeptin；盖坦等。(199)提出了输卵管kisspeptin在预防异位（输卵管）着床中的作用。作者描述了一种似乎具有周期依赖性的区域特异性表达模式，在发情前期/发情期表达量最高，在动情间期表达量较低(199). kisspeptin在调节子宫着床中的作用(200)kisspeptin在输卵管中的表达可能在防止大鼠（可能还有其他物种）异位着床方面发挥生理作用。
E.血管系统
米德等(201)探讨了kisspeptin在人类心血管系统中的可能作用。他们报告了KISS1R主动脉、冠状动脉和脐静脉中的mRNA，随后免疫细胞化学将KISS1和KISS1R定位于冠状动脉的动脉粥样硬化斑块。利用放射免疫分析（RIA）和免疫细胞化学，作者在血管内皮细胞中确定了kisspeptin的潜在来源，该来源可以使旁分泌调节血管张力(201). 此外，Kisspeptin-10、-13和-54可以在离体人冠状动脉和脐静脉中作为强有力的血管收缩剂，产生与冠状动脉中血管紧张素II反应一样强烈的反应(201). 总之，这些发现暗示了kisspeptin及其受体在介导血管收缩中的一种新功能，尤其是在易发生动脉粥样硬化的血管中，这在心血管疾病的病理生理学中产生了重要意义，甚至可能与妊娠期先兆子痫有关。
