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神经元。作者手稿；PMC 2010年5月14日提供。
以最终编辑形式发布为：
神经元。2009年5月14日；62(3): 312–326.
数字对象标识：10.1016/j.neuron.2009.03.029
预防性维修识别码：项目经理2757047
NIHMSID公司：NIHMS140733标准
PMID：19447088

核心细胞周期调控因子在神经元迁移、神经元成熟和突触可塑性中的替代作用

克里斯托弗·弗兰克1和蔡立慧1,2,*
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

最近的研究表明，将循环细胞与有丝分裂后神经元分开的边界并不像预期的那样具体。神经元中新的和独特的生理功能被认为是细胞周期进展和控制所必需的蛋白质。这些“核心”细胞周期调节器具有多种有丝分裂后功能，跨越神经元的不同发育阶段，包括神经元迁移、轴突伸长、轴突修剪、树突形态发生以及突触成熟和可塑性。在这篇综述中，我们详细介绍了最近报道的这些细胞周期蛋白在有丝分裂后发挥的非增殖作用、它们在神经元中表达的意义、可用的机制洞察力以及未来展望。

关键词：细胞周期、神经元迁移、降解、树突棘、轴突修剪、突触缩放

大脑发育不是一项简单的任务，细胞周期也不是。这两个过程相互交叉是显而易见的，因为神经祖细胞在大脑发育过程中经历了广泛的增殖，以产生一个“主”祖细胞池，所有神经元都从中产生。然而，在细胞周期中发挥基本作用的蛋白质的生理神经元表达却不太直观。虽然这些蛋白质似乎是一项浪费的投资，但它们显然具有与细胞周期联系无关的基本功能。

一个越来越明显的趋势是，真核细胞已经为许多蛋白质进化出功能不同的角色。考虑到遗传编码能力是有限的，并且许多过程需要在不同细胞类型的限制范围内进行协调，这种策略可能是经济的。新出现的证据表明，少数核心细胞周期调节因子也是如此，它们促进神经元的分化和成熟。然而，这些“新”功能并不总是对其细胞周期作用的“利用”，而是经常涉及不同于其增殖功能所需的域。

细胞周期是一个高度复杂和广泛的过程，需要多个事件和机械的协调。一种简单的观点认为，一旦神经祖细胞分化为神经元，有丝分裂后的细胞就切断了与细胞周期的所有联系。在这种情况下，细胞周期蛋白的表达可能是有害的。事实上，对于濒临死亡的神经元来说，这是真的，神经元试图通过诱导细胞周期蛋白来经历细胞周期活动或细胞周期重新进入。这类法规将不包括在本次审查中，因为它已在其他地方进行了广泛讨论和审查(Greene等人，2004年;Herrup和Yang，2007年;克鲁曼，2004;Neve和McPhie，2006年;Raina等人，2004年).

这篇综述集中于少数几个“核心”细胞周期蛋白，它们不仅调节基本的细胞周期过程，而且在神经元中发挥细胞周期无关的功能，并围绕其作用的神经发育阶段进行组织：神经元迁移、轴突生长、轴突修剪、树突形态发生、，树突棘形成与突触可塑性(图1). 在这些发育背景下，描述了牵连蛋白的基本细胞周期功能，然后讨论了它们的神经功能，并在可能的情况下，进行了机械洞察。

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发育流：从细胞周期到突触可塑性

哺乳动物细胞周期由4个不同的阶段组成：G1、S、G2和有丝分裂。细胞周期的进展是通过振荡CDK和细胞周期蛋白的表达来保证的。在这个框架内，本综述中讨论的核心细胞周期调节因子调节细胞周期进程的多个方面，包括复制前复合物的形成、蛋白质降解、转录、姐妹染色单体粘附和细胞分裂。增殖的神经祖细胞退出细胞周期并分化为神经元后，它们经历了一个成熟过程，包括轴突（Cdh1，cohesin）和树突状分化（Cdc20，cohein），同时迁移（CKI，Rb，E2F3）到最终目的地。一旦建立了适当的突触连接，成熟神经元就会对神经元活动（Cdh1（Cdc20？）、ORC、Aurora A、PLK2/3）表现出突触可塑性。

细胞周期

核心细胞周期调节器在神经元中发挥的与细胞周期无关的替代功能，首先要考虑到它们发挥既定作用的环境——细胞周期(图1). 无论是成纤维细胞还是神经祖细胞，任何增殖细胞的基本要求都是复制其DNA并分裂。真核细胞周期由4个不同的阶段组成，通过检查点和细胞周期蛋白的振荡表达来确保其单向进行。

在细胞周期的第一个间隙期，即G1期，细胞吸收环境信号，使它们能够通过“限制点”，在这个点之后，细胞开始分裂。细胞周期依赖性激酶（CDK）4/细胞周期蛋白D和CDK6/细胞周期素D可促进G1的进展，但也可通过CDK抑制剂（CKI）抑制G1的生长在禁止k个酶4/A类替代的R（右）标题F类rame（INK4a）和Cip/Kip家族，抑制CDK-cyclin复合物。进入S期的主要障碍包括E2F转录因子的去表达。在G1进展过程中，当Rb被CDK4、CDK6和CDK2/cyclin E过度磷酸化时，E2F蛋白被视网膜母细胞瘤（Rb）抑癌蛋白激活(内文斯，2001年). 然后，去抑制E2F蛋白可以诱导后续细胞周期进展所需的下游靶基因，包括细胞周期蛋白（D、E和A）、DNA聚合酶、CDC6、微染色体维持（MCM）蛋白和起源识别复合物（ORC）蛋白。G1的另一个重要特征是通过招募复制前复合物来制备DNA复制源或DNA许可(图1).

一旦细胞通过限制点，它们就会进行DNA复制和细胞分裂。DNA复制和中心体复制发生在S期，由CDK2/cyclin E和CDK2/cyclin A驱动。DNA复制起始于位于整个基因组的多个起源，由G1中形成的复制前复合物结合。DNA聚合酶是一种负责DNA复制的酶，通过蛋白激酶的协同作用，包括Cdc7、CDK2/cyclin E和CDK2/cyclin A，将其招募到起源地(Woo and Poon，2003年). 一旦复制起源被激活，DNA的再复制就通过S期CDK对复制复合物成分的磷酸化而被阻止。鉴于忠实的基因组复制的重要性，细胞已经进化出质量控制机制或检查点，以确保有足够的时间修复复制过程中或复制后产生的任何损伤DNA（即分别为S期内和G2/M检查点）。这些质量控制机制的重要性被各种疾病（包括癌症）所强调，这些疾病是由于缺乏关键的检查点蛋白而导致的。

一旦整个基因组被复制，细胞进入第二个间隙期，即G2，在此期间，细胞在有丝分裂之前验证DNA复制的保真度。如果DNA在复制过程中受到某种损伤，细胞会在G2/M检查点停止并修复损伤。一旦DNA复制保真度在G2中得到确认，细胞就会进行有丝分裂，并将基因组物质平均分配到子细胞中。有丝分裂由4个不同的阶段组成：前期、中期、后期和末期，随后是胞质分裂或细胞分裂。在有丝分裂过程中，细胞在大约一小时的时间内完成了许多壮举，包括核膜破裂、染色体凝集、中期板染色体排列、姐妹染色单体分离、核膜重组和细胞分裂。有丝分裂事件的正确执行由有丝分裂纺锤体检查点进行监测和控制，这是一种确保动粒（纺锤体纤维附着的染色体结构）正确附着在有丝分裂的纺锤体上的机制。

这些基本的细胞周期概念和机制，其中大部分来源于对转化细胞的研究，适用于发育中大脑的神经祖细胞。然而，发育中的大脑为培养皿中未观察到的细胞周期提供了额外的时空控制层。例如，细胞周期的G1期在决定神经祖细胞何时经历细胞周期退出和神经元分化或神经发生中起着关键作用。在小鼠的神经发生期（在E14左右达到峰值），祖细胞G1长度增加，这与细胞周期退出增加有关(Takahashi等人，1995年). 支持这一点的是，人工延长细胞周期的G1期可以诱导神经发生(Calegari和Huttner，2003年). 神经前体细胞中不同的细胞周期周期在空间上进行，在增殖的心室区进行位置辨别，这一过程称为动力间核迁移(图2). 发育中大脑中神经前体细胞周期动力学的这种时空协调确保产生准确数量的神经元和特定的神经元亚型。

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动力学核迁移

发育中大脑皮层的增殖祖细胞在细胞周期进程中经历一种典型的核迁移模式。神经前体细胞核在G1期位于心室表面附近，随着细胞接近S期逐渐迁移至基底部。当细胞通过S期向G2期进展时，细胞核向心室表面顶部迁移，祖细胞最终在心室表面进行有丝分裂。

神经元分化和迁移

经过一段时间的增殖，神经祖细胞分化为有丝分裂后的神经元。神经元通过细胞骨架重排从细胞体延伸突起或轴突，最终导致轴突或树突分化。这个过程被整合到神经元迁移程序中，新生神经元径向迁移到皮质板或从神经节隆起切向迁移(Ayala等人，2007年). 这个综合过程的最终产物是一个多层大脑皮层，在这个皮层中，后天出生的神经元构成更多的表层，而早期出生的神经元以“内向外”的模式构成深层。在神经发生和神经元迁移过程中形成和分化的过程随后会找到目标，并与整个大脑的神经元形成特征性联系。这需要细胞外线索的同化和许多细胞内事件的精确协调，例如细胞骨架重塑（肌动蛋白和微管）、极性的建立、蛋白质泛素化和基因转录。有趣的是，核心细胞周期调节因子p27基普1，第57页基普2Rb和E2F是神经元迁移的重要介质（图​（图11和​和3三).

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细胞周期抑制剂和Rb蛋白在神经元迁移中的作用

CKIs的Cip/Kip家族通过抑制Rho信号通路来调节神经元迁移过程中的肌动蛋白细胞骨架。而p27基普1和第57页基普2对神经元迁移很重要，p21的作用Cip1号机组尚未报告。Cdk5调节p27的稳定性基普1从而促进cofilin磷酸化。是否p57基普2和第21页Cip1号机组通过类似机制促进神经元迁移尚不清楚。在细胞核中，Rb，可能还有E2F3，对于与神经元迁移相关的基因的表达至关重要。

作为启动子的抑制剂：细胞周期抑制剂和神经元迁移

协调细胞周期需要积极和消极的调节因素。在负调控因子中有两个肿瘤抑制剂家族，即Cip/Kip和INK4 CKIs(Besson等人，2008年;Canepa等人，2007年). 当INK4蛋白在G1期特异性靶向CDK4/cyclinD和CDK6/cyclinD时，Cip/Kip蛋白（p21Cip1号机组，第27页基普1和第57页基普2)具有更广泛的用途，并抑制更广泛的CDK-cyclin复合物。p27抑制CDK的机制基普1与CDK-cyclin复合物紧密结合，有效阻止其与ATP结合((Russo等人，1996年)). p27的重要性基普1p27的表型强调了细胞周期中基普1基因敲除小鼠比野生型同窝小鼠大得多，器官大小（包括大脑）增加，各种器官的细胞增殖增加，肿瘤发生增加(Fero等人，1998年;Fero等人，1996年).

除了作为CKI的作用外，Cip/Kip蛋白通过促进许多细胞类型中肌动蛋白细胞骨架的重排来调节细胞运动和迁移(Goukasian等人，2001年;Wang等人，2008;Wu等人，2006年). 重要的是，这种细胞周期无关的作用涉及CKI的非核池，强调了CKI在增殖和细胞运动中的作用之间的空间差异(Denicourt和Dowdy，2004年;McAllister等人，2003年). Cip/Kip蛋白通过抑制Rho信号通路促进细胞运动和迁移。有趣的是，Cip/Kip蛋白之间的Rho通路抑制机制不同：p27基普1与RhoA结合，阻止其结合鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）(Besson等人，2004年); 第57页基普2通过将Rho信号通路的下游效应物LIM域蛋白激酶（LIMK）固定在细胞核中来抑制其(Yokoo等人，2003年); 和第21页Cip1号机组与抑制Rho激酶ROCK1结合(Lee和Helfman，2004年;Tanaka等人，2002年).

在CKI的2个家族中，只有Cip/Kip蛋白在有丝分裂后功能方面得到了积极的检测。而p21Cip1号机组和第57页基普2在皮层板的神经元中表达，p27基普1更广泛地调节大脑发育，并在发育中的大脑皮层的所有层中表达(Nguyen等人，2006年).

第27页基普1作为神经元迁移的重要媒介而受到关注。鉴于G1长度的增加与神经元分化有关，一个简单的假设是p27基普1通过抑制G1 CDK影响神经元分化。改变细胞周期持续时间将影响神经发生率，最终影响细胞定位。虽然很难将细胞周期无关的功能归因于细胞周期蛋白，但绕过了p27的细胞周期功能基普1通过引入一种阻止其与CDK-cyclin复合物相互作用的突变，证明有助于确定其在神经元分化和迁移中的细胞周期无关功能(Nguyen等人，2006年). 第27页基普1功能的丧失损害了神经元的分化和迁移，导致神经发生减少，细胞在发育中的皮层的心室/室下区积聚。重要的是，在第27页中观察到缺陷基普1基因敲除的大脑并不是由于异常的细胞周期，因为重新引入了突变体p27基普1不能结合CDK-cyclin复合物的细胞完全修复了这些缺陷。它在神经元迁移中的作用，至少部分来自前神经转录因子神经原-2（Ngn2）的稳定。支持这一点的是，Ngn2的过度表达拯救了p27引发的神经元迁移缺陷基普1功能丧失(Nguyen等人，2006年).

功能上，第27页基普1与CDK5控制的主要神经元迁移信号通路相交，CDK5是一种非典型的细胞周期依赖性激酶，其活性仅限于神经元(Dhavan和Tsai，2001年). 这一发现与p27的保守作用有关基普1具有神经元特异性激酶活性的细胞迁移。第27页基普1通过CDK5磷酸化对丝氨酸10和苏氨酸187的稳定，导致cofilin磷酸化，并降低神经过程中的F-actin水平(川内等人，2006年). 这种范式的转变表明，Cdk5介导的神经元迁移不仅涉及微管的重排，还涉及肌动蛋白细胞骨架的重排。p27之间的关联基普1CDK5也突出了p27的独特情况基普1无法抑制CDK活性。这是由于p27不能基普1将CDK5激活蛋白p35识别为细胞周期蛋白。事实上，虽然CDK5/cyclinD复合物被p27抑制基普1，CDK5/p35复合物具有耐药性(Lee等人，1996年). 一个有趣的可能性是，神经元进化出一种对CKI抑制具有抵抗力的CDK复合物，以协同p27的保守功能基普1并使其适应神经元迁移。

细胞骨架的调节是p57共同的功能基普2，CKI也在调节RhoA-cofilin通路的迁移神经元中表达(Yokoo等人，2003年). 这提供了神经元迁移过程中CKI之间潜在的功能串扰或重叠。事实上，两个p27基普1和第57页基普2在神经元分化过程中诱导，p57基普2敲除导致神经元迁移缺陷，但不是神经发生缺陷，进一步强调了CKI在神经元分化和迁移中的重叠但不同的作用(Itoh等人，2007年).

Rb和E2F3

尽管引入每一种据报道在增殖和有丝分裂后环境中都起作用的转录调控因子超出了本综述的范围，但Rb和E2F转录因子都值得特别提及，因为它们在神经元迁移中发挥着意想不到的作用。

最初发现Rb在眼睛中发生突变，现在已经确定Rb是细胞周期进展的中心介体(Giacinti和Giordano，2006年;Khidr和Chen，2006年). Rb在细胞周期中的主要功能是隔离和抑制E2F转录因子，以控制DNA复制的时间(内文斯，2001年). 当细胞接近G1/S时，细胞周期蛋白D/E依赖性CDK活性变得更加显著，Rb在多个脯氨酸导向的丝氨酸和苏氨酸上逐渐磷酸化，最终导致Rb的过度磷酸化形式，与E2F结合不相容。E2F转录靶点还受到额外一层抑制，包括Rb介导的组蛋白去乙酰化酶募集和染色质重塑(Brehm等人，1998年;费雷拉等人，1998年;Luo等人，1998年;Magnaghi-Jaulin等人，1998年). 从高磷酸化Rb释放后，E2F蛋白获得DNA复制所需基因的启动子并促进下游细胞周期进展(Sun等人，2007年). Rb的放松调节会对发育中的大脑产生影响——视网膜和中枢神经系统中的异位DNA复制和有丝分裂。这些缺陷也在端脑特异性Rb基因敲除中观察到(Ferguson等人，2002年).

E2F蛋白是Rb研究最多的靶点。E2F基因产物由8个基因（E2F1-E2F8）组成，与二聚化伙伴蛋白（DP1-DP4）异二聚化，以正向或负向调节转录。细胞周期进展所需的许多基因是E2F转录靶点，包括DNA聚合酶、MCM蛋白、ORC蛋白、cdc6和细胞周期蛋白。虽然E2F蛋白可以在一定程度上弥补其他亚型的损失，但对模型生物的研究清楚地定义了它们在细胞增殖中的重要作用。果蝇属编码一个激活物E2F、一个阻遏物E2F和一个DP。激活物E2F突变体不可见，DNA合成和细胞增殖严重降低(Brook等人，1996年;Neufeld等人，1998年). 在哺乳动物中，E2F1、E2F2和E2F3的联合基因消融阻止细胞增殖(Wu等人，2001年). 重要的是，在Rb敲除的视网膜和中枢神经系统中观察到的异位有丝分裂和DNA合成在Rb、E2F1、E2F3和E2F3联合敲除中丢失(Saavedra等人，2002年).

考虑到Rb在细胞周期中的基本功能，Rb参与神经发生就不足为奇了。鉴于细胞周期长度在神经元分化中起着重要作用，细胞周期动力学的改变会影响神经发生。然而，更令人惊讶的是Rb在神经元迁移中的作用。Rb功能丧失分别引起皮层神经元和中间神经元的径向和切向迁移缺陷(Ferguson等人，2005年). 值得注意的是，中间神经元无法进行有效的切向迁移高度依赖于与E2F3的功能相互作用受损(McClellan等人，2007年). 如上所述，Rb条件敲除表现出缺陷的切线中间神经元迁移。该缺陷在Rb-E2F3双敲除中得到修复，但在Rb-E_2F1敲除中没有得到修复，这表明E2F3在执行Rb介导的迁移中具有特殊作用。与E2F1和E2F2类似，E2F3是一种“激活”的E2F，由交替启动子产生的2种亚型组成(Adams等人，2000年;Leone等人，2000年). 在Rb调节的神经节隆起细胞中，与神经元迁移有关的基因包括neogenin、Sema3d、VLDLR、ApoE、CCK、TWIST1和Twist neighbor(McClellan等人，2007年) (图3). 然而，对于这些基因是否是E2F3直接转录靶点，还缺乏严格的证明。

除了在切向迁移中发挥特殊作用外，E2F3/Rb在视网膜胆碱能神经元分化过程中也发挥细胞周期无关的作用。视网膜细胞经历了一系列特征性的分化步骤，起源于视网膜前体细胞，转变为有丝分裂后的视网膜过渡细胞，并最终分化为视网膜神经元的特定亚型。Rb-E2F3（更具体地说，E2F3a亚型）通路对胆碱能性星爆无长突细胞（SAC）的分化至关重要(Chen等人，2007年). 虽然介导这种效应的转录靶点尚未确定，但这一发现为其他E2F家族成员无法补偿的神经元中的Rb-E2F3通路提供了另一个特定背景。

轴生长、枝晶形态发生和轴修剪

分化后不久，神经元开始扩展过程。随着时间的推移，神经元变得极化，延伸单个轴突，而剩余的轴突变成树突。轴突向同源靶点的延伸涉及外部信号的同化，包括排斥和吸引信号，以及与细胞骨架重塑机制的整合。此外，这些过程被过度投射，并与目标神经元竞争连通性。随后的竞争最终以一场双赢战告终，并通过“剪枝”或“突触消除”对轴突进行精细化。这种集体过程被认为是神经系统中神经元连接的特殊性的基础。最近的研究表明，细胞周期中活跃的降解机制影响轴突生长和树突形态发生。为了让事情更有趣，轴突修剪需要一个在增殖细胞中保持姐妹染色单体在一起的复合体（图​（图11和​和44).

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核心细胞周期调节因子与多种神经元过程有关

核心细胞周期调节器在神经元的核、中心体、突触前和突触后隔室中发挥作用，以控制轴突的生长、轴突的伸长和修剪、树突形态发生、树突棘的形成和分支、突触缩放、活动依赖性局部翻译、突触传递、突触可塑性、，和受体内化。详见正文。

Cdh1使轴突处于受控状态；Cdc20促进枝晶形态发生

细胞周期蛋白（包括细胞周期蛋白、CKI和各种激酶）的振荡表达是细胞周期进展的一个基本特征。除CKI外，蛋白酶体机制及其相关的辅助和调节蛋白确保了细胞周期的时间精确性和单向进展。细胞周期中的关键降解事件由2种泛素连接酶复合物进行：泛素连合酶的SCF家族和后期促进复合物/环体（APC/C）(Nakayama和Nakayama，2006年;Vodermaier，2004年). 被这些复合物泛素化的蛋白质被26S蛋白酶体降解。

APC/C由至少11个不同的亚单位组成，在有丝分裂和G1期间降解蛋白质。其活化和底物特异性由活化亚基Cdc20和Cdh1的结合控制(彼得斯，2006年). 这些激活物识别底物上的特定降解基序KEN-（KENxxxN）和D-box（RxLxxxxN），并促进有丝分裂进展、姐妹染色单体分离和有丝分裂退出(Pfleger和Kirschner，2000年;Pfleger等人，2001年). 鉴于底物识别基于未经翻译后修饰的一致序列（与靶向磷酸化底物的SCF E3连接酶相反），APC/C活性受到严格控制，以防止细胞周期进展期间底物过早降解。这部分由磷酸化调节；CDC2/cyclin B和Plk1的磷酸化激活APC/C，而PKA的磷酸化则被抑制(戈兰等人，2002年;Kotani等人，1998年;卡夫等人，2003年). APC/C还受激活（CBP和p300）和抑制（Emi1、Bub3、BubR1和Mad2）其活性的蛋白质的结合控制(Fang等人，1998年;Sudakin等人，2001年;Turnell等人，2005年).

APC/C公司Cdc20公司在有丝分裂早期活跃，靶向2种主要底物，Securin和cyclin B1(松树，2006). 后期开始和姐妹染色单体分离需要APC/C降解SecurinCdc20公司一旦Securin被降解，活化的蛋白酶Separase就会裂解凝聚素，凝聚素是姐妹染色单体粘附所必需的蛋白质。APC/C公司Cdc20公司还通过靶向细胞周期蛋白B1降解促进有丝分裂的退出。最初通过CDC2/cyclin B磷酸化阻止Cdh1与APC/C相互作用，Cdh1在细胞周期蛋白B1降解后与APC/C相互作用并靶向对有丝分裂退出和G1进展重要的底物(Kramer等人，2000年;Visintin等人，1998年;Zachariae等人，1998年).

除了降解Cdc20，APC/C加拿大存托凭证1针对从中期有丝分裂到G1的各种降解底物。有丝分裂退出需要APC/C降解加拿大存托凭证1基板Plk1和Aurora A(林登和松树，2004年;Littlepage和Ruderman，2002年). 在G1中，APC/C加拿大存托凭证1通过降解细胞周期蛋白A和F-box蛋白Skp2保持低CDK活性(Bashir等人，2004年;Geley等人，2001年;Sorensen等人，2001年;Wei等人，2004年). 因此，Skp2降解导致p27增加基普1表达，进而抑制G1 CDK活性。APC/C公司加拿大存托凭证1，可能还有APC/CCdc20公司，还通过在有丝分裂和G1期降解Cdt1抑制剂杰米宁来调节复制前复合物的形成(McGarry和Kirschner，1998年). 复制源在S阶段激发后，Emi1使APC/C失活加拿大存托凭证1，双核蛋白稳定，防止重复。

除了这些公认的细胞周期作用外，最近的发现还暗示了APC/C加拿大存托凭证1和APC/CCdc20公司轴突生长和树突形态发生。一项先驱性研究表明，Cdh1可能在神经元中具有细胞周期无关的功能，该研究报告了Cdh1的表达并将其纳入有丝分裂后APC/C复合体。Cdh1在含有分化细胞的组织中高度表达(Gieffers等人，1999年)最近的研究通过提供对神经元功能的重要见解，进一步推动了这一观察。Konishi等人最初证明，Cdh1存在于神经元核内的活性APC/C复合体中，并且Cdh1在培养的小脑颗粒神经元中的敲除导致轴突生长增加，而不影响树突(Konishi等人，2004年). 该表型在大鼠小脑中被重新描述，提供了相关的体内Cdh1细胞自主控制轴突延伸和模式的环境。这些发现表明，细胞核中蛋白质丰度的调节可能是调节轴突生长的主要途径。

后续研究表明，Cdh1介导至少两种核蛋白的降解，即DNA结合2（Id2）蛋白抑制剂和转录辅阻遏物SnoN。Id2被APC/C降级加拿大存托凭证1通过D盒，它的稳定性增加轴突的生长(Lasorella等人，2006年). APC/C产生了类似的表型加拿大存托凭证1-介导SnoN降解；也就是说，SnoN功能丧失损害，其稳定性增加轴突生长(Stegmuller等人，2006年).体内，SnoN是IGL颗粒神经元平行纤维发育所必需的，强调了该途径在大脑发育过程中的重要性。此外，此APC/C加拿大存托凭证1-SnoN轴受Smad2介导的上游Smad2依赖的TGFβ信号通路控制(Stegmuller等人，2008年). 与Smad2参与轴突生长一致，Smad2的敲除促进轴突生长，进一步确立TGFβ信号通路是轴突生长的细胞内在阻遏物。这些发现可能与神经元损伤后的神经再生有关。无法再生与髓鞘通过Nogo受体的抑制作用有关(Chen等人，2000年;GrandPre等人，2000年). 重要的是，Cdh1敲除或Id2稳定化覆盖了髓磷脂的阻遏，突显出该途径是一个有希望的治疗靶点(Konishi等人，2004年;Lasorella等人，2006年).

Id2和SnoN敲除表型之间惊人的相似性引发了这样一个问题，即这两条途径是交叉的还是调节轴突生长的不同途径。虽然没有直接证据表明这两条通路之间存在联系，但其他生物过程的证据表明TGFβ信号传导影响Id2的表达。TGFβ信号传导对Id2表达的影响因环境而异。在淋巴细胞发育过程中，TGFβ信号转导诱导Id2表达(Sugai等人，2003年)而Id2的表达受到TGFβ信号诱导的细胞抑制反应的抑制(Kang等人，2003年;Siegel等人，2003年). TGFβ信号转导对Id2表达和SnoN介导的轴突生长的影响表明Id2-SnoN通路可能参与其中，这种可能性可以通过上位性实验加以解决。

与APC/C的核功能相反加拿大存托凭证1在轴突生长中，APC/CCdc20公司中心体的功能调节树突形态发生。在最近的一项研究中，发现Cdc20在有丝分裂后神经元中高度表达。有趣的是，Cdc20功能丧失会损害小脑颗粒神经元的树突生长和分支在体外和体内(Kim等人，2009年)，一种独立于Cdh1的效应。相反，Cdc20敲除对轴突生长没有影响。本研究的一个显著发现是，Cdc20需要特异定位于中心体，以影响树枝晶形态发生。从机械上讲，Cdc20在中心体与HDAC6相互作用，并通过Id1降解促进枝晶生长。除了描述APC/C的新功能外Cdc20公司在枝晶形态发生中，这项研究促使寻找其他APC/CCdc20公司可能在其他环境中发挥作用的底物，例如突触可塑性（参见“APC/C在突触处起作用“第节）。

APC/C在有丝分裂后神经元中的功能才刚刚开始解开。作为一种泛素连接酶，APC/C可能以多种神经元特异性底物为靶点。此外，这种瞄准可以发生在核隔室和非核隔室。未来的研究可能会揭示APC/C因子参与神经元功能的许多方面，从神经元分化到突触可塑性。

内聚蛋白：用环修剪

DNA复制后，有丝分裂细胞将其两份染色体分离为两个子细胞。有丝分裂期间的一项主要工作集中在染色体分离上，这需要姐妹染色单体的凝聚力，这个过程是由一个叫做凝聚力的多亚单位复合体进行的(Gruber等人，2003年;McNairn和Gerton，2008年;乌尔曼，2004). 四个核心成员（SCC1/Rad21、SCC3、SMC1和SMC3）相互作用，形成一个35纳米的环，通过拓扑机制将姐妹染色单体固定在一起，该拓扑机制涉及将DNA捕获在环内(Gruber等人，2006年). 凝集素活性还依赖于与调节因子的相互作用，包括PDS5、SCC2、SCC4和ECO1(Nasmysy和Haering，2005年).

凝集素在整个间期沿着染色体结合。在有丝分裂中，后期姊妹染色单体的分离由Separase介导，Separases裂解凝集素复合体的Rad21亚单位，并促进染色单体从环中释放。然而，这一凝集素池只占总凝集素的一小部分，大多数凝集素复合体在前期通过分离不依赖的机制从染色体上分离。这些完整的凝集素复合体可以与G1染色体重新结合（参见(Liu和Krantz，2008年). 前期内聚蛋白与染色体的分离受许多激酶的控制，这些激酶降低了其与染色质的亲和力，包括CDC2/cyclin B(Losada等人，2000年)，Plk1(Hauf等人，2005年)和极光B(Losada等人，2002年). 凝集素在姐妹染色单体凝聚力中的重要作用可以通过凝集素功能丧失时观察到的姐妹染色单体间距离的增加来证明(Losada等人，2005年;丰田章男和柳田，2006年). 虽然酵母对人的有丝分裂进程的关键作用是保守的，但最近的研究报告了凝集素在神经元中意外的细胞周期无关作用。

凝集素复合物在人类发展中的重要性由凝集素相关障碍-德兰热综合征（CdLS）强调。凝集素复合体的多种成分及其调节因子是导致这种疾病的致病基因。有趣的是，支持染色单体凝聚力外凝聚力作用的证据来自CdLS患者(多塞特，2007;Musio等人，2006年). CdLS患者的神经系统相关异常包括小头畸形和精神发育迟滞。这些异常并不是由细胞增殖缺陷引起的，这意味着凝集素可能在大脑中具有细胞周期无关的功能(斯特拉坎，2005年). 在缺乏PDS5B（一种在大脑有丝分裂后神经元中高度表达的凝集素辅助蛋白）的小鼠中，可以重现CdLS患者的许多异常。与PDS5B基因敲除小鼠相关的异常现象普遍存在，包括面部畸形、腭裂、骨骼模式缺陷和心脏缺陷。此外，CdLS患者所经历的上睑下垂和胃肠道疾病可能源于在这些小鼠中观察到的外周和肠道神经系统发育缺陷，包括上颈神经节（SCG）向靶器官的异常投射以及新生儿肠道的异常神经支配和神经节形成(Zhang等人，2007年).

最近的两项研究检查了果蝇属蘑菇体神经元支持粘蛋白在轴突修剪和树突靶向中的作用。通过计时内聚素功能的丧失来赋予细胞周期无关功能的聪明策略揭示了内聚素在神经元中的作用。在一项研究中果蝇属确定了两个对轴突修剪至关重要的凝集素亚基，SMC1和SA(Schuldiner等人，2008年). 轴突修剪缺陷与细胞周期无关，因为将SMC1重新引入受损神经元可以挽救轴突修剪。SMC1突变体也表现出嗅觉投射神经元的异常树突状靶向性，这也通过与SMC1的有丝分裂后互补而得以挽救。一种涉及Rad21的时间限制性切割的不同方法也证明了轴突修剪中对粘着蛋白的要求(Pauli等人，2008年). 这两项研究都确定蜕皮激素受体（EcR-B1）表达的缺失是修剪缺陷的一个促成因素，EcR-B1的过度表达可以逆转这种缺陷。黏着素结合到EcR基因组位点的发现进一步加强了这一发现(Misulovin等人，2008年).

凝集素是如何实现其神经元功能的？一些研究支持调节基因表达的参与，因为凝集素在策略上定位于控制转录；凝集素调节EcR-B1的表达并在G1期与染色质结合(Gullerova和Proudfot，2008年;Pauli等人，2008年;Schuldiner等人，2008年). 据报道，凝集素和CCCTC-结合因子（CTCF）之间的相互作用对转录隔离产生下游影响，进一步支持了这种可能性(Parelho等人，2008年;Rubio等人，2008年;Stedman等人，2008年;Wendt等人，2008年).

一些问题仍未解决。目前尚不清楚哺乳动物神经元中的轴突修剪和树突状靶向是否需要凝集素。如果是，需要确定介导这种效应的转录靶点。另一个有趣的问题是，内聚素介导的轴突修剪是否与先前报道的轴突剪枝途径（如丛素-信号蛋白途径）会合(Bagri等人，2003年;Liu等人，2005年)，TGFβ信号通路(Zheng等人，2003年)泛素蛋白酶体系统(Watts等人，2003年)和细胞骨架重塑(Gallo，2006年)路径。为此，很有意思的是看看内聚素的转录靶点是否能在内聚素介导的轴突修剪与这些途径之间架起桥梁。鉴于突触连接在生物体的整个生命周期中都会发生改变，另一种可能性是内聚素以类似于丛素-语义蛋白途径的方式促进形态变化。例如，除了在轴突引导中发挥作用外，语义还参与果蝇属巨大纤维突触(Godenschwege等人，2002年).

突触后室与突触可塑性

一旦在成熟神经元中建立了基本结构和必要的连接，就会发生进一步的形态变化，加强或削弱突触，以响应神经元的活动。虽然局部翻译后修饰足以引起突触强度的短期变化，但长期变化需要活跃的转录和蛋白质合成。在突触后室中，树突棘容纳了大多数谷氨酸能突触。树突棘的大小和形态随着神经元活动而变化，并涉及肌动蛋白细胞骨架的局部重组。正如动态波动系统所预期的那样，突触缩放等生物过程的存在是为了积极或消极地调节突触，防止失控的可塑性。核心细胞周期调节器也在这些环境中发挥作用，调节树突形态、突触后局部翻译和稳态可塑性（图​（图11和​和44).

突触的APC/C功能

除了受到细胞核和中心体的影响外，APC/C还可以在突触前和突触后的隔室中发挥局部作用，调节成熟神经元的突触强度。在果蝇属神经肌肉接头（NMJ）为研究突触前和突触后小室之间的相互作用提供了一个极好的模型系统。APC／C复合体的核心成分定位于NMJ，并且APC／C突变体由于每个突触的突起加倍而表现出突触大小增加。这与脂蛋白-α水平增加有关，脂蛋白是一种对突触前组织和突触大小很重要的蛋白质，在包括线虫给老鼠吃(van Roessel等人，2004年). 在突触后一侧，APC/C调节果蝇属肌肉终板电位通过控制谷氨酸受体的数量。与细胞核或中心体对APC/C活性的要求不同，这些不同的APC/C功能是通过其在突触前和突触后末端的局部活动来实现的(Stegmuller等人，2006年). 支持APC/C在突触发育中作用的进一步证据来自于秀丽线虫观察到GLR-1受体丰度增加的是温度敏感APC/C突变体，即绕过与APC/C功能受损相关的细胞周期缺陷的限制性温度突变体(Juo和Kaplan，2004年). 由于GLR-1不包含D-或KEN-box，最有可能的情况涉及对受体回收机械的放松管制。APC/C功能丧失导致的行为后果强调了通过APC/C控制GLR-1丰度的重要性；具体来说，是自发的缺陷秀丽线虫突触强度增加导致的运动(Juo和Kaplan，2004年).

在Cdh1杂合敲除小鼠中也观察到突触缺陷和行为后果。尽管与野生型小鼠相比，CA1区的基础突触传递、配对脉冲易化和早期长期增强（LTP）没有变化，但杂合小鼠的长时相LTP有缺陷。杂合小鼠也表现出恐惧条件反射受损，这是一种依赖海马的过程(Li等人，2008年). 尽管证据充其量还只是初步的，但Cdc20也可能调节突触功能。Egr1对其表达的控制可能暗示其参与晚期LTP。Egr1是在海马体中诱导长期增强（LTP）后诱导的，Egr1基因敲除小鼠的海马晚期LTP受损。重要的是，Egr1基因敲除物在大脑中表达更多的Cdc20，并且Cdc20表达在NMDA受体刺激下降低(Conway等人，2007年). 未来的工作应阐明Egr1基因敲除小鼠的缺陷是否归因于Cdc20底物的增强降解，以及在这种情况下，Cdc20是否专门针对中心体的底物。

突触许可：突触后室的ORC

虽然可以想象，核复合体样粘连蛋白通过转录机制控制轴突剪除，但从概念上来说，很难合理解释ORC在神经元中的功能，因为其定位主要是非核的。ORC由多个蛋白质组成（ORCs 1-6），其在细胞周期中限制基因组复制到一轮的功能在真核生物中高度保守。所有ORC亚单位都是DNA复制所必需的，并且在G1期间将其加载到复制源上是复制前复合物成分（包括Cdc6、Cdt1和MCM复合物）顺序补充的平台(Bell和Dutta，2002年). 通过磷酸化或泛素化使ORC失活来防止DNA再复制，所涉及的机制因所检测的特定生物体或细胞类型而异（综述于(德潘菲利斯，2005年). 例如，限制DNA复制到S期需要SCF降解人类ORC1细胞S期激酶相关蛋白2S相(Mendez等人，2002年). 尽管有这种机制，但一些ORC1持续存在于S期之后，并且该池通过磷酸化被CDK1/细胞周期蛋白A抑制。CDK1的磷酸化可防止ORC1在有丝分裂期间与染色质结合，并代表了另一种防止DNA重复的方法(Li等人，2004年).

ORC蛋白也可以在DNA复制之外发挥作用，调节异染色质形成、DNA复制检查点、有丝分裂染色体组装、姐妹染色单体内聚、胞质分裂和核糖体生物发生(Sasaki和Gilbert，2007年). 与参与酵母转录抑制类似，哺乳动物ORC与异染色质形成介质HP1相互作用(Pak等人，1997年). ORC蛋白也参与染色体凝聚。ORC2在有丝分裂期间与动粒相关，并通过向染色质募集CDK1促进染色体凝集(Cuvier等人，2006年). ORC2基因敲除的一个显著后果是染色体异常凝集(Prasanth等人，2004年). 有趣的是，这些不同的细胞周期无关功能是由不同于DNA复制所需的结构域来执行的。

ORC在神经系统中的作用一开始并不令人惊讶，因为在发现时它的功能尚不清楚。在一个果蝇属基于P-element的记忆相关基因筛查，苍蝇学习避免有害气味所需的基因鉴定为常染色体基因拉西奥(Boynton和Tully，1992年). 与希腊语“使人不知道”的翻译一致拉西奥在经典巴甫洛夫学习范式中，突变体不记得受到了与电击相结合的有害刺激。直到近十年过去了，这个令人惊讶的发现才使得拉西奥编码ORC亚单位。两种不同的实验方法对原因提供了不同的解释拉西奥变种苍蝇无法学习。在Pinto等人的研究中。，拉西奥突变体在中枢神经系统中的增殖严重减少，导致大脑结构缺陷。重要的是，他们发现拉西奥作为ORC亚单位(Pinto等人，1999年)，为学习缺陷提供了潜在的神经发育基础。Rohrbough等人详细介绍了拉西奥在神经元中果蝇属神经肌肉连接（NMJ），一些参与学习和记忆的基因在突触可塑性中具有保守作用的区域(Rohrbough等人，1999年). 在NMJ，车床定位于调节突触传递的突触束。基底突触传递振幅增加，各种形式的活动依赖性突触可塑性受损拉西奥突变体(Rohrbough等人，1999年). 虽然在高等哺乳动物中还缺乏对这些发现的直接验证，但小鼠神经元表达定位于突触后室的多个ORC蛋白（ORC2-6）(Huang等人，2005年). 敲除培养海马神经元中的ORC蛋白会显著降低树突棘密度和树突分支。与许多突触后蛋白的功能丧失不同，ORC的破坏导致了一种非常有选择性的缺陷，因为PSD-95的积累和脊椎形态保持正常，提示脊椎形成的起始和成熟之间存在功能分歧。这些发现清楚地表明拉西奥/ORC可以直接（在突触后室）和间接（减少祖细胞增殖）促进学习、记忆和树突复杂性。

哺乳动物ORC蛋白的非核定位果蝇属考虑到ORC的增殖作用是在细胞核中进行的，神经元很有意思。ORC1在神经元中不表达的发现表明ORC在突触后具有细胞周期无关的功能，因为DNA复制需要所有ORC蛋白(Huang等人，2005年). 虽然缺乏确凿的证据使我们过早地将ORC功能的机制归因于神经元，但其在增殖过程中的作用留给了猜测的余地。ORC6在有丝分裂过程中与肌动蛋白细胞骨架相关(Prasanth等人，2002年)这表明ORC蛋白可能调节突触处的细胞骨架变化。有趣的是，与肌动蛋白的联系是由独立于其复制功能的结构域介导的(Chesnokov等人，2003年). 结合ORC亚单位调节树突形态和树突棘的发现，这将在突触中建立更直接的作用，与在果蝇突变体。

极光A：中心体激酶指导突触的翻译

在有丝分裂中起作用的基本激酶包括极光激酶，这是一种进化上保守的丝氨酸-三氢嘌呤激酶，维持基因组稳定性，是有丝分裂进展所必需的。尽管它们共享保守区域，但每个成员（极光A、B和C）都对细胞周期进程有明显贡献。极光A对有丝分裂进入、G2晚期和前期中心体成熟、双极纺锤体组装期间中心体分离和有丝分裂纺锤体组织至关重要(Giet等人，2005年). 其在有丝分裂进入中的作用是磷酸化Plk1并通过中心体Cdc25B的磷酸化激活CDK1/cyclin B(Dutertre等人，2004年). 在有丝分裂过程中，Aurora A功能的丧失阻止了有丝分裂纺锤体形成之前的中心体分离，并导致单极纺锤体(Glover等人，1995年;刘和鲁德曼，2006年).

Aurora B在有丝分裂过程中也发挥着多种作用，包括促进染色体凝集以分离姐妹染色单体，通过Shugoshin磷酸化去除姐妹染色单体内的凝集素，通过MCAK和Stathmin磷酸化促进有丝分裂纺锤体组装，染色体与动粒的连接不稳定，以确保姐妹染色单体的正确分离，以及通过磷酸化胞质分裂所必需的蛋白质来执行后期和胞质分裂（在(维德和朗斯，2008年)). 与极光A和B相反，极光C在细胞周期进展中的作用是有争议的。虽然Aurora C蛋白的转录物在生殖组织外可以检测到，但它在睾丸中特异性表达，是小鼠雄性生育所必需的(Kimmins等人，2007年;Tang等人，2006年).

虽然极光B的功能似乎仅限于增殖细胞，但极光A在海马体中表达并调节突触可塑性。在爪蟾卵母细胞中，Aurora A在卵母细胞成熟过程中磷酸化细胞质多腺苷酸化元件结合因子（CPEB）(Sarkisian等人，2004年). 这种磷酸化事件反过来引发了含有mRNA的细胞质多聚腺苷化元件（CPE）下游多聚腺苷酸化所需的多蛋白多聚腺嘌呤化复合物的募集。有趣的是，海马神经元协同这一机制和下游信号通路，在突触后室进行刺激诱导的多聚腺苷酸化。

基于最初涉及CPEB-1在突触活性诱导的多聚腺苷酸化和CaMKII mRNA翻译中的工作(Wu等人，1998年)，Huang等人成功地从两个看似无关的过程中桥接聚腺苷化机制，爪蟾卵母细胞成熟和突触可塑性(Huang等人，2002年). 与突触可塑性功能一致，极光a在海马神经元的突触后室富集。在含有活性极光a的基于突触体的系统中，NMDA处理对谷氨酸受体的刺激导致极光a特定位点上的CPEB-1磷酸化。这种信号级联负责NMDA依赖性多聚腺苷酸化和随后αCaMKII mRNA的局部翻译。虽然将NMDA受体激活与Aurora A激活耦合的中间步骤尚不明确，尽管如此，这些发现为NMDA受体介导的树突局部蛋白合成提供了重要见解，并对海马LTP具有潜在意义。与这个想法一致，CPEB-1基因敲除小鼠在某些类型的LTP和LTD中表现出缺陷(Alarcon等人，2004年)中的、和海兔属，CPEB的一种神经元亚型以活动依赖的方式促进突触蛋白合成，以维持长期促进作用(Si等人，2003年). 最近，Zearfoss等人暗示了c-jun mRNA的局部翻译和CPEB→突触可塑性回路中生长激素（GH）表达的下游诱导(Zearfoss等人，2008年). 尽管CPEB-1中缺乏Aurora A磷酸化位点，但其他CPEB家族成员对突触可塑性也很重要(Theis等人，2003年).

人们很容易推测，在NMDA受体介导的需要突触后局部翻译的可塑性事件中，受调控的Aurora A表达可能允许负反馈控制。如果存在这样的调节电路，则可能涉及APC/C加拿大存托凭证1支持这种可能性，极光a和APC/C都位于突触后，而极光a是一个成熟的APC/C加拿大存托凭证1基板(Littlepage和Ruderman，2002年;田口等人，2002年).

带有Plk2的尖峰枝晶

Polo样激酶（PLKs）是进化上保守的丝氨酸-苏氨酸激酶，含有保守的Polo盒，在细胞周期进展和遗传毒性应激中发挥重要作用(Barr等人，2004年). 由四个成员组成（Plk1-4），底物特异性通常由PLK定位和通过polo-box域（PBD）识别磷酸化底物决定。该家族中研究最广泛的成员Plk1最初是在酵母筛选中发现的细胞分裂缺陷突变体(Hartwell等人，1973年). 自那项开创性研究以来，Plk1已被证明调节G2和有丝分裂的几乎每一个关键步骤，包括有丝分裂进入、中心体成熟、姐妹染色单体的凝集素释放、染色体分离和胞质分裂(Petronczki等人，2008年). 与其有丝分裂功能一致，Plk1在有丝分裂过程中定位于中心体和动粒，其表达在S期晚期增加，并持续到有丝分裂。Plk1通过多种靶点的磷酸化参与这些不同的过程，包括Wee1和Myt1激酶（有丝分裂进入）、Cdc25（有丝裂进入）、Nlp1（中心体成熟）、γ-微管蛋白（中心体成熟）、凝集素（姐妹染色单体分离）、APC/C亚基（染色体分离）、NudC（胞质分裂）、，和MKlp2（胞质分裂）（综述于(van de Weerdt和Medema，2006年)) .

其余PLK的功能更加难以捉摸。在血清刺激静止的NIH3T3成纤维细胞数小时后，Plk2和Plk3表达达到峰值；实际上，它们起着直接早期基因的作用(温克尔斯和阿尔伯茨，2005年). 与它们对刺激的快速诱导反应一致，它们也作为应激反应基因发挥作用。Plk2广泛分布于各种组织中，在S期中心体复制中发挥作用，并为Plk1介导的G2晚期进一步成熟准备中心体(Warnke等人，2004年). 与Plk1相反，Plk3在细胞生长中起抑制作用(Conn等人，2000年). 事实上，Plk1在癌症中经常过度表达，而Plk3在许多癌症中下调(温克尔斯和阿尔伯茨，2005年). Plk4是最近发现的PLK家族成员，对细胞周期进展至关重要。与Plk1类似，Plk4在有丝分裂期间发挥作用，调节中心粒的生物发生和晚期有丝分裂的进展(Hudson等人，2001年;Ko等人，2005年;罗德里格斯-马丁斯等人，2007年). Plk4基因敲除胚胎表现出后期停滞增加，杂合MEF表现出细胞增殖减少(Ko等人，2005年).

大约15年前首次报道了Plk2和Plk3在神经系统中的表达(Donohue等人，1995年;Simmons等人，1992年). 然而，直到一项研究表明，高频刺激和药物诱发的癫痫引起的神经元活动使它们的信息增加，对其功能的了解才得以实现(Kauselmann等人，1999年). 这两种蛋白质通过其PBD与钙和整合素结合蛋白Cib结合。最近，一些重要的研究证实了Plk2在形成含有兴奋性突触或树突棘的树突突起中的作用。

从其在海马体中的表达可以推测，Plk2对突触可塑性和重塑很重要。Pak等人首次揭示，突触活动引起的形态学变化可能归因于Plk2诱导的泛素介导的脊柱相关Rap鸟苷三磷酸酶激活蛋白（SPAR）的降解(Pak和Sheng，2003年). SPAR和Plk2助理体内这种相互作用促进了SPAR蛋白水解。与此一致，Plk2过度表达导致脊椎形成减少和PSD-95丢失，而激酶头Plk1的表达促进脊椎形成。

Plk2-SPAR降解途径对稳态可塑性至关重要，这是一种神经元在面对慢性兴奋或抑郁时将突触活动正常化至最佳范围的机制(Turrigiano，2008年). Seeburg等人通过在突触强度微调中引入新的Cdk5-Plk2-SPAR轴，为这一过程增添了新的分子视角(Seeburg等人，2008年). 增加或减少Plk2活性分别导致突触强度增加或减弱。此外，抗降解SPAR破坏了突触内稳态。这种“突触缩放”的分子机制与细胞周期中降解PLK底物的成熟机制类似。然而，CDK5的暗示为这种现象提供了一个神经元特异性的背景。SPAR需要通过丝氨酸1328的CDK5磷酸化“启动”，以便与Plk2结合。一旦磷酸化，Plk2-结合的SPAR就会被降解(Seeburg等人，2008年). CDK5在这一过程中的重要性被CDK5抑制导致的受损突触标度所强调。一系列信息丰富的生物化学实验为SPAR降解提供了进一步的机制性见解(Ang等人，2008年). SPAR含有一个典型的β-TrCP磷酸化子，当磷酸化时，它会招募SCFβ-TrCP并促进SPAR退化。这些集体的机制发现与循环细胞中的数据相类似，即Plk1介导的β-TrCP脱基磷酸化促进SCFβ-TrCP招募到包括Wee1在内的多个底物(Watanabe等人，2005年;Watanabe等人，2004年)，艾米1(Margottin-Goguet等人，2003年;Moshe等人，2004年)、克拉斯普林(Mamely等人，2006年;Peschiaroli等人，2006年)和波拉(Seki等人，2008年). 这些发现证实了CDK/PLK→底物→降解途径在有丝分裂后神经元中是保守的。

结束语和未来展望

近年来，关于神经元核心细胞周期调节器的新功能的报道显著增加。考虑到这些蛋白在神经元中表达的数量众多，但没有特定的神经元功能，这个列表可能会扩大。例如，虽然已经对Cip/Kip蛋白在神经元迁移中的作用进行了深入研究，但INK4蛋白没有。有趣的是，p19墨水4d在有丝分裂后神经元中表达，并受兴奋毒性刺激调节(Zindy等人，1997年). 重新审视这些蛋白质的功能将使我们更好地了解它们发挥与细胞周期无关的生理神经元功能的程度。

定义核心细胞周期调节器的神经元特异性功能的一个关键困难是潜在的细胞周期缺陷可能间接导致产生的神经元表型。在发育研究中尤其如此，改变细胞周期动力学可以间接导致不同神经元亚型的产生和大脑结构的改变。许多研究通过RNAi介导的原代神经元培养物中蛋白质的敲除或x体内基因枪转染脑片。解决与细胞周期无关的角色和相关性体内，许多研究已经利用可诱导的条件Cre-lox遗传系统时空控制基因的缺失。利用时空水平的表达在何时（解决细胞周期作用和神经元作用）以及在何处（特定神经元亚型）相关蛋白被破坏方面提供了广泛的灵活性。

在可能具有进一步神经功能的细胞周期蛋白中，有泛素连接酶，其中APC/C是最早的连接酶。首先，本综述中描述的许多蛋白质是APC/C在细胞周期进程中的直接靶点，这表明这些蛋白质调节的神经元过程可能反过来受到APC/C的影响。这也引出了其他APC/C细胞周期底物是否在神经元中表达的问题，以及它们的降解是否受到APC/C的类似调节。除了APC/C之外，许多细胞周期泛素连接酶，特别是SCF家族的泛素连合酶，可能在神经元中发挥重要作用。例如，F-box蛋白β-TrCP降解SPAR，如前所述，树突棘的下游形态发生变化。SKR-1是SKP-1的直系同源基因，与秀丽线虫的突触消除有关(丁等人，2007). 最终，生物信息学方法可能会被证明在基于已知目标一致序列（如磷降解子和D-盒）的进一步底物识别中有用。

允许基因时空失能的新策略的出现为重新审视神经元中核心细胞周期调节器的功能提供了一个独特的机会，特别是对于那些慢性失能致命的蛋白质。虽然这一过程的第一步是归因于与损害基因功能相关的表型，但目前的研究在很大程度上并不是在机制水平上将特定功能归因于这些蛋白质。鉴于到目前为止，只有少数核心细胞周期调控因子在神经元中发挥了与细胞周期无关的生理作用，对这些蛋白质的进一步鉴定可能会揭示出潜在的概念和/或模式，从而在它们看似不同的细胞周期和神经元功能之间提供明确的联系。另一个需要考虑的问题是，这些蛋白质是否在不同的神经元环境中发挥其他功能。例如，APC/C不仅在早期神经元成熟事件中需要，而且在成熟神经元中也需要突触前和突触后事件。沿着这些思路，现有研究表明，神经元中的核心细胞周期调节器之间可能存在一个功能相互作用网络，就像细胞周期中存在的那样。支持这种可能性的是，本综述中描述的一些蛋白质是细胞周期中APC/C的直接底物，最近的一项研究描述了循环细胞中ORC和凝集素之间的功能相互作用(Shimada和Gasser，2007年). 未来的工作应该提供有趣的见解，了解核心细胞周期调节器是如何进化来满足不同细胞环境的需求，并促进对其有丝分裂后功能相关机制的严格研究。

致谢

我们要感谢Ben Samuels、Josh Buchman和Dohoon Kim对手稿的批判性审查。L.-H.T.是霍华德·休斯医学研究所的研究员，也是斯坦利精神病研究中心神经生物学项目的主任。C.F.由NIH PO1拨款AG27916和RO1拨款NS51876支持。

脚注

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