美国生理学杂志心脏循环生理学。2009年9月；297（3）：H1096–H1102。
TRPV4依赖性外周阻力动脉扩张对动脉压的影响
,1,2 ,1 ,1 ,1 ,三和1
斯科特·厄利
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
蒂埃里·波约
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
丽贝卡·德拉普
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
马修·塔瓦雷斯
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
沃尔夫冈·利德克
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
约瑟夫·布莱登
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
1佛蒙特州伯灵顿佛蒙特大学医学院药理学系；2科罗拉多州立大学生物医学系血管生理学研究小组，科罗拉多州柯林斯堡；和三北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学中心转化神经科学中心
转载请求和其他通信地址：J.E.Brayden，佛蒙特大学医学院药理学系，89 Beaumont Ave.，Burlington，VT 05405（电子邮件：ude.mvu@nedyarb.eoj) 收到日期：2009年3月10日；2009年7月16日验收。
摘要
瞬时受体电位香草醛4（TRPV4）通道被认为是内皮细胞和血管平滑肌细胞内钙内流的介质，是血管张力的潜在重要调节剂。然而，关于TRPV4在阻力血管系统中的功能作用或这些通道如何影响血流动力学特性，我们知之甚少。在本研究中，我们使用TRPV4基因敲除（KO）小鼠在体外检测了动脉血管舒缩活性，并在体内记录了血压动力学。与野生型（WT）小鼠相比，TRPV4 KO小鼠肠系膜阻力动脉中乙酰胆碱诱导的超极化和血管扩张减少了约75%。此外，11，12-环氧乙酸（EET），一种推测的内皮衍生超极化因子，激活了TRPV4样阳离子电流并使血管平滑肌细胞膜超极化，导致WT小鼠肠系膜动脉扩张。相反，11,12-EET对TRPV4KO小鼠肠系膜动脉的膜电位、直径或离子电流没有影响。内皮细胞破裂可将11,12-EET诱导的超极化和血管扩张降低约50%。阻断内皮细胞（小电导和中等电导）或平滑肌细胞（大电导）K后，观察到这些反应受到类似的抑制+通道，表明11,12-EET活性、TRPV4和K之间的联系+内皮细胞和平滑肌细胞中的通道。最后，我们发现，与WT小鼠相比，TRPV4 KO中由一氧化氮合酶抑制诱导的高血压更大。这些结果支持内皮和平滑肌TRPV4通道在肠系膜动脉对内皮衍生因子的舒张反应中起关键作用的结论，并表明在体内这种机制与高血压刺激的作用相反。
关键词：钙激活的钾通道、内皮、血管平滑肌、血压、环氧乙酸、瞬时受体电位香草醛4
血管内皮产生多种对血流和血压调节至关重要的强效血管活性因子。环氧二十碳三烯酸（EET）由细胞色素产生P（P）-450种来自花生四烯酸的环氧酶，在一些血管床中充当内皮衍生超极化因子（EDHF）(三,24). EET引起的血管舒张和平滑肌细胞超极化与大电导钙活性增加有关2+-激活的K+（黑色钙)频道。香草类瞬时受体电位通道TRPV4可以被EET激活，这表明该通道也可以作为这些化合物的细胞表面受体。我们最近证明，在脑血管平滑肌中，TRPV4形成一种新的EETs诱导的Ca2+与ryanodine受体和BK的信号复合物钙通过钙引起平滑肌超极化和动脉扩张的通道2+-诱导钙2+释放(6). 其他实验室的研究表明，EET通过自分泌机制激活内皮细胞中的TRPV4通道(30,31). 内皮细胞与平滑肌TRPV4通道在内皮依赖性血管舒张反应中的相对重要性尚未研究。
小动脉和小动脉是外周血管阻力的主要部位，是动脉血压的主要决定因素。与一氧化氮（NO）和前列环素等其他内皮衍生因子相比，EDHF型血管舒张对阻力动脉的影响更大。EDHF的分子性质仍然难以捉摸，有证据支持K的作用+离子(8)，通过肌内皮缝隙连接进行通讯(4)和EET(三)作为这一反应的调解人，已有报道。进一步深入了解EDHF依赖性调节外周阻力血管的信号机制将加强我们对血流和血压调节的理解。一些研究已经证明TRPV4在内皮细胞中的存在及其可能的功能(31,34)和血管平滑肌细胞(6). 然而，尽管已知TRPV4通道在EET反应中影响血管张力，但该机制是否与EDHF型血管舒张有关尚未见报道。为了验证外周阻力动脉的TRPV4依赖性血管舒张有助于血压调节的假设，EDHF型和11,12-EET诱导的肠系膜阻力动脉的血管舒张反应以及NO合酶（NOS）期间血流动力学反应的变化-比较野生型（WT）和TRPV4基因缺失敲除（KO）小鼠体内诱导的高血压。我们的研究结果表明，TRPV4依赖性的阻力动脉张力调节有助于高血压期间的动脉压力调节。
材料和方法
实验动物。
利特克和弗里德曼培育的TRPV4基因缺失杂合小鼠(19)，以提供本研究中使用的WT和TRPV4 KO小鼠。所有动物使用程序均符合机构指南，并经佛蒙特大学动物护理和使用委员会批准。在一些实验中，通过添加NOS抑制剂使小鼠高血压N个ω-硝基-我-精氨酸(我-NNA）添加到饮用水中（0.5g/l）。收缩压和舒张压通过尾波容积描记法（NIPB-2血压监测仪，哥伦布仪器公司）记录，平均动脉压（MAP）根据这些数据计算，正如我们之前报道的那样(27). 治疗后每天进行三到四次测量的平均值我-NNA被视为每只动物的代表压力。
体外研究。
通过腹腔注射戊巴比妥钠（100 mg/kg）将小鼠安乐死，然后进行开胸手术。如前所述，分离肠系膜第二支阻力动脉（内径150-200μm）并将其安装在动脉造影仪上，以测量直径和膜电位(6,7). 简而言之，将隔离的动脉段放置在血管室中。用玻璃微吸管对血管的一端进行插管并固定，轻轻冲洗管腔，然后对血管的下游端进行插管和固定。在一些实验中，通过气泡穿过管腔来去除内皮。用生理盐水溶液将血管加压至60mmHg，并用加热的（37°C）碳酸氢盐缓冲生理盐水溶液超充，该溶液含有（mM）118NaCl、4.7KCl、24NaHCO三，1.2千赫2人事军官4，0.026 EDTA，1.2 MgSO4，1.5氯化钙2，5葡萄糖，0.3我-NNA和0.01吲哚美辛（pH 7.4，用21%O的混合气体曝气2-5%一氧化碳2-余额N2). 平衡60分钟后，通过超滤液给药苯肾上腺素（PE，1μM）可诱导血管收缩。使用视频显微镜和边缘检测软件（Living Systems Instrumentation）监测内径。为了测量平滑肌细胞膜电位，分离动脉并加压，用玻璃细胞内微电极（尖端电阻，100–200 MΩ）将平滑肌细胞刺穿细胞壁。使用WPI Intra 767放大器记录膜电位。使用Axotape软件记录放大器的模拟输出（采样频率，20 Hz）。膜电位记录的验收标准为1)当微电极进入细胞时，电位突然发生负偏转，2)稳定膜电位至少1分钟，以及三)电极从电池中缩回后，电位突然变化至～0 mV。一旦达到对各种试剂的稳态直径响应，就可以测量膜电位。在同一动脉中分别测量膜电位和血管舒张反应的变化。
斑贴灯电生理学。
采用全细胞斑贴实验确定新分离的肠系膜动脉心肌细胞中是否存在生物物理性质类似于TRPV4的离子通道。为了分离血管平滑肌细胞，将二级肠系膜阻力动脉切割成2 mm的段，并像前面描述的那样对脑动脉肌细胞进行酶消化(6). 如前所述，使用配备CV203BU前置级（Axon Instruments）的Axopatch 200B放大器进行斑贴试验(6). 记录电极（电阻，～5 MΩ）从硼硅酸盐玻璃（外径为1.5 mm；内径为1.17 mm；Sutter Instrument，Novato，CA）中取出，并涂上蜡以减少电容。电流在1 kHz下过滤，在5 kHz下数字化。数据采集和分析使用了9.0版pCLAMP和9.0版Clampfit（Axon Instruments）。镀液中含有（mM）142 NaCl、10葡萄糖、10 HEPES、2 CaCl26氯化钾和1氯化镁2（pH 7.4）。吸管溶液中含有（mM）100 Na+谷氨酸，20 NaCl，1 MgCl2、1个EGTA、10个HEPES和4个Na2ATP（pH 7.2）。在电压从−108到+92 mV的斜坡期间记录电流。在给药前，每20 s重复一次斜坡，持续至少1 min，给药后，每20秒重复一次，直到最大电流激活。在电压斜坡之间，电池保持在0 mV。对于所有实验，将电流归一化为膜电容，并在分析过程中减去12 mV液结电位偏移。
计算和统计。
所有数据均为平均值±SEn个指动物的数量。未配对学生的t吨-测试。通过单向或双向方差分析对多组患者进行比较。使用双向重复测量方差分析比较血压数据。在某些情况下，使用Student-Newman-Keuls事后检验进行方差分析后进行个体比较。A级P（P）≤0.05被认为在所有实验中具有统计学意义。
结果
TRPV4 KO小鼠分离的动脉内皮依赖性血管舒张功能受损。
EDHF反应的特点是在NOS和环氧合酶抑制期间对受体激活的内皮依赖性舒张反应。为了确定TRPV4通道是否参与EDHF型血管舒张反应，我们检测了毒蕈碱受体激动剂乙酰胆碱（ACh）对WT和TRPV4 KO小鼠肠系膜阻力动脉平滑肌膜电位和血管张力的影响。实验是在NOS抑制剂存在的情况下进行的我-NNA（100μM）和环氧合酶抑制剂吲哚美辛（10μM）。动脉加压至60 mmHg，并用α1-肾上腺素受体激动剂PE。WT组和TRPV4 KO组的基线和最大管腔直径以及对PE诱导的收缩的敏感性没有差异，表明激动剂诱导的血管收缩反应独立于TRPV4的表达。我们发现，与WT小鼠相比，ACh（3μM）诱导的TRPV4 KO小鼠肠系膜动脉平滑肌细胞超极化和血管扩张减少了约75%(). 这些发现表明，ACh诱导的平滑肌超极化和血管舒张的NO和前列环素依赖性成分大多依赖于TRPV4的表达，表明TRPV4在这些动脉的EDHF依赖性反应中发挥作用。
瞬时受体电位香草醛4基因敲除（TRPV4 KO）小鼠与野生型（WT）小鼠相比，ACh诱导的肠系膜动脉超极化和扩张受到抑制。动脉用N个ω-硝基-我-精氨酸(我-NNA（100μM）和吲哚美辛（10μM），使用苯肾上腺素（PE）收缩至最大值的50%，然后暴露于单剂量ACh（3μM）。WT动脉的初始直径和膜电位分别为157±3μm和−32±2 mV，KO动脉的起始直径和膜电压分别为178±15μm和–32±1 mV*P（P）与WT相比<0.05；n个=7只WT和6只TRPV4 KO小鼠。
11,12-EET诱导的平滑肌超极化和血管扩张在TRPV4 KO小鼠的动脉中不存在。
我们的初步发现()证明TRPV4通道是在NOS和环氧合酶抑制过程中ACh诱导的大部分血管舒张所必需的。TRPV4通道被EET激活，EET也是一些血管床中的内皮衍生血管舒张因子。在接下来的一系列实验中，对阻力动脉进行了分离研究，以检查TRPV4基因缺失对血管舒张和平滑肌细胞超极化的影响，以应对11,12-EET。对来自WT和TRPV4 KO小鼠的肠系膜阻力动脉进行插管，加压至60 mmHg，并使用PE（1-3μM）将其收缩至初始直径的～50%。我们发现，随后给予11,12-EET（3μM）可导致WT小鼠平滑肌细胞超极化和动脉扩张(). 当11,12-EET增加到5μM时，未观察到其他影响，表明3μM的浓度对这些研究最有效。11,12-EET诱导的超极化和血管舒张在TRPV4 KO小鼠的动脉中不存在()，证明TRPV4介导肠系膜动脉平滑肌细胞超极化和血管舒张反应11,12-EET。为了进一步支持TRPV4通道在11,12-EET反应中的作用，我们发现钌红（1μM）完全逆转了11,12-EE诱导的WT小鼠动脉平滑肌超极化[膜电位(五米)对照，−33±1 mV；五米具有11,12-EET，−43±1；和五米含11,12-EET+钌红，−33±1，n个= 4]. 为了确定平滑肌与内皮细胞TRPV4通道在11,12-EET诱导的反应中的相对重要性，在内皮细胞机械破坏后进行实验。11,12-EET诱导WT小鼠内皮剥脱动脉平滑肌细胞超极化和血管舒张，但程度低于内皮完整血管(). 这些发现表明，在11,12-EET诱导的肠系膜阻力动脉超极化和血管扩张中，约50%是内皮依赖性的。
11，12-环氧二十碳三烯酸（11，12-EET）诱导的血管舒张和平滑肌超极化在TRPV4 KO小鼠肠系膜动脉中不存在。顶部：对11,12-EET（3μM）的反应，血管舒张（PE诱导收缩的逆转%）。底部：对11,12-EET（3μM）的反应，平滑肌膜电位（mV）发生变化+E和−E，分别来自有内皮和无内皮动脉的数据。显著性水平如图所示。NS，无显著差异。WT+E动脉的初始直径和膜电位分别为143±16μm和−32±2 mV，WT−E动脉为137±10μm和-34±1 mV，KO+E动脉为181±17μm和-131±1 mV，KO−E动脉为135±10μm和-30±1 mV；n个=每组5人。
11,12-EET激活WT小鼠肠系膜动脉肌细胞中的TRPV4样全细胞电流，但不激活TRPV4 KO小鼠。
EET激活HEK细胞中表达的克隆TRPV4通道(31)以及天然脑动脉肌细胞中的TRPV4通道(6)表明TRPV4通道作为“EET”受体发挥作用。与这种可能性一致，我们发现11,12-EET（3μM）激活了WT小鼠肠系膜动脉肌细胞的内向整流全细胞电流，但这些电流在TRPV4 KO小鼠分离的细胞中不存在(). 这些发现表明，11,12-EET激活肠系膜动脉平滑肌中依赖TRPV4的全细胞电流。
11,12-EET激活的全细胞电流在TRPV4 KO小鼠的血管平滑肌细胞中缺失。A类：从WT和TRPV4 KO小鼠分离的肠系膜动脉平滑肌细胞中被11,12-EET（3μM）激活的全细胞电流示例。我，电流；五，电压。B类：WT中11,12-EET激活电流（差异电流）的汇总数据(n个=5）和TRPV4 KO(n个＝3）小鼠肠系膜动脉肌细胞*P（P）<0.05与WT。
钙抑制11，12-EET诱导的平滑肌超极化和血管舒张2+-激活的K+通道阻滞剂。
有力的证据支持小电导和中间电导Ca激活的假设2+-激活的K+通道（K钙2.3和K钙3.1）内皮细胞介导EDHF型反应(16,26,27). 这些通道的激活可以使内皮细胞膜超极化，从而通过肌内皮缝隙连接通讯使底层平滑肌超极化。此外，11,12-EET刺激BK钙依赖TRPV4通道和Ca的机制的活性2+-诱导钙2+脑动脉肌细胞释放。为了探讨这些通路在肠系膜阻力动脉中的潜在作用，选择性钙阻滞剂的作用2+-激活的K+测定EET诱导的平滑肌超极化和血管舒张通道。阿帕明（0.3μM）是一种选择性小电导K抑制剂的联合用药钙通道和K钙3.1阻滞剂1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H-吡唑（TRAM-34，1μM）将11,12-EET诱导的超极化和扩张降低约50%(). 选择性BK的管理钙单用通道阻滞剂iberiotoxin（100 nmol/l）也能将11,12-EET诱导的反应降低约50%(). 三个K的共同管理钙通道阻滞剂完全抑制11,12-EET诱导的超极化，几乎消除血管舒张反应(). 综上所述，这些结果表明K的激活钙2.3/公里钙3.1和BK钙这些通道都有助于11,12-EET诱导的肠系膜动脉超极化。K的表达式钙2.3和K钙3.1通道仅限于内皮，而BK钙通道主要在平滑肌细胞中表达(5,17). 我们的发现与11,12-EET诱导的平滑肌细胞超极化中约50%是由于内皮细胞K钙2.3/K钙3.1活性，约50%归因于动脉肌细胞BK钙激活。
11，12-EET诱导的超极化被联合阿帕明和1-[（2-氯苯基）二苯甲基]-1H-吡唑（TRAM-34）或IBTX单独抑制，并在所有3K存在时被消除+通道阻滞剂。将通道阻滞剂添加到动脉腔和浴液中。对照动脉的初始直径和膜电位分别为127±11μm和−30±1 mV，用阿帕明（0.3μm）和TRAM-34（1μm）治疗的动脉的初始内径和膜电位为152±9μm和-30±1 mV，用伊比利奥毒素（IBTX，100 nM）治疗过的动脉的起始直径和膜电压为127？7μm和-31±1 mV，用apamin、TRAM-34和IBTX治疗的动脉为122±7μm和−31±1 mV*P（P）与对照组相比<0.05；†P（P）与对照组、apamin+TRAM-34和IBTX相比<0.05；n个=每种情况4只小鼠。
TRPV4基因缺失加剧了NOS抑制诱导的高血压。
TRPV4 KO小鼠的动脉对内皮依赖性血管扩张剂的反应性降低()这与对11,12-EET影响的敏感性降低有关(). 在体内，内皮依赖性血管舒张功能下降会导致外周血管阻力增加和动脉压升高。为了验证阻力动脉依赖于TRPV4的血管扩张有助于血流动力学反应的假设，我们比较了WT和TRPV4 KO小鼠的MAP。与之前的报告一致(32)我们发现，在基线条件下，TRPV4 KO和WT小鼠之间的MAP没有差异（87.6±2.5 vs.88.6±4.0 mmHg，n个=每组8）。为了揭示TRPV4活性在血压调节中的潜在作用，NOS抑制剂我-NNA被添加到动物的饮用水中。NOS抑制使他们的心率降低，但TRPV4 KO和WT小鼠之间没有差异（数据未显示）。2天后，WT和TRPV4 KO动物均出现高血压我-NNA处理(). 有趣的是，与WT对照组相比，TRPV4 KO小鼠产生的高血压更大(). 在NOS抑制方案启动3天后观察到MAP的峰值增加（TRPV4 KO为105±3.8，WT为99.3±3.8 mmHg，n个=每组8），并在第5天虽然我-正如在其他使用小鼠的研究中所观察到的那样，两组的MAP上的NNA都是短暂的(20)本研究结果清楚地表明，TRPV4通道在NOS抑制诱导的高血压中对MAP具有调节作用。
TRPV4 KO小鼠与WT小鼠相比，一氧化氮合酶抑制诱导的高血压更严重。TRPV4 KO的平均动脉压(n个=5–8）和重量(n个=7至8）小鼠服用一氧化氮合酶抑制剂前后我-饮用水中添加了NNA*P（P）≤0.05 vs.重量。
讨论
本研究的主要发现如下：1)ACh或EDHF 11,12-EET诱导的肠系膜阻力动脉平滑肌细胞超极化和血管扩张在TRPV4 KO小鼠动脉中显著减弱；2)～11,12-EET诱导的血管舒张中50%是内皮依赖性的，约50%是由于对血管平滑肌细胞的直接影响；三)11,12-EET激活WT小鼠肠系膜动脉平滑肌细胞中的TRPV4样电流，但不激活TRPV4 KO小鼠；4)11,12-EET诱导的完整动脉平滑肌超极化由小、中、大电导钙介导2+-激活的K+渠道；和5)与WT对照相比，TRPV4 KO小鼠中由NOS活性抑制诱导的高血压增强。这些结果表明，内皮细胞和平滑肌细胞中的TRPV4通道是肠系膜阻力动脉内皮依赖性超极化和血管扩张的重要因素。此外，这些研究表明，血管TRPV4通道活性可能是体内正常对抗高血压刺激的重要机制。
在没有NO和前列环素产生的情况下，激动剂诱导的内皮依赖性血管舒张反应定义了EDHF反应。本研究表明，在NOS和环氧合酶抑制期间，ACh诱导的肠系膜阻力动脉扩张>75%依赖于TRPV4通道的表达。这一发现与之前关于毒蕈碱受体介导的肠系膜上动脉血管扩张的报道一致(25)及其分支(34)但与ACh介导的颈动脉血管舒张中TRPV4通道明显缺乏参与相比(15)导管。这可以通过以下普遍观察来解释，即EDHF对血管张力调节的贡献与动脉直径成反比，其中阻力动脉的作用最大(14). 无论如何，我们的发现表明TRPV4通道在EDHF介导的阻力血管系统中的超极化和血管舒张中起着关键作用。
在许多血管床中(三)包括肠系膜循环(7)，细胞色素P（P）-450种代谢物，特别是EET的某些亚型，已被确定为可能的EDHFs。目前的结果表明，血管平滑肌细胞中存在的TRPV4通道参与了与外周阻力动脉EET活性相关的血管舒张机制。据报道，TRPV4通道存在于大脑、主动脉、肺和粘膜下肠系膜血管平滑肌细胞中(1,6,21,23,33). 这些通道被不同类型细胞中的EET激活(6,31)和显著的Ca2+通过激活的TRPV4通道进入(29). 我们发现Ca2+11,12-EET激活的大鼠脑动脉肌细胞通过TRPV4通道进入，增加局部钙2+释放事件（“Ca2+火花”），然后增加BK的活性钙通道(6). 相关的膜超极化降低电压依赖性钙的活性2+导致血管舒张的通道。在这里，我们发现TRPV4通道存在于肠系膜动脉平滑肌中，并被EET激活，并且这些通道在平滑肌细胞中的激活通过涉及BK的机制导致超极化和扩张钙频道。因此，可能的EDHF的这种作用机制不仅对脑血流的调节有潜在的重要性，而且对可能在血管阻力和血压调节中发挥重要作用的外周循环也有潜在的重要意义。
大量研究表明，EDHF型血管舒张反应涉及小和中等电导率钙2+-激活的K+通道(2,5,9). 我们在此报告，约50%的11,12-EET诱导的超极化和肠系膜阻力动脉扩张是内皮依赖性的，似乎涉及TRPV4和K钙2.3和K钙3.1内皮细胞中存在通道。先前的研究表明，TRPV4通道存在于动脉内皮细胞中(21)EET刺激这些细胞促进钙2+进入与内皮细胞超极化(11). 我们的研究首次证明了EET对内皮TRPV4通道的激活诱导了阻力动脉平滑肌的超极化和松弛，这种反应涉及K钙通道，可能位于内皮。中小电导K钙通道介导的内皮超极化可能通过缝隙连接通讯传递到血管平滑肌细胞(10,16).
先前的研究表明，TRPV4 KO小鼠对压力感觉的反应性降低(19,22)，渗透调节紊乱(19)，改变了热敏性(18)和膀胱排尿功能异常(13,28). 我们发现，与WT小鼠相比，TRPV4 KO小鼠在高血压挑战下的血压升高，尽管是轻微和短暂的，但明显更大。这一观察结果表明，TRPV4通道参与了一种负反馈机制，该机制限制了对高血压刺激的反应。TRPV4通道的激活可能对血压调节产生重大影响的说法得到了最近的研究的支持，这些研究表明，与WT小鼠相比，ACh诱导的TRPV4 KO小鼠的血压降低要小得多(34)TRPV4通道的激活显著降低了血压正常和盐负荷高血压大鼠的血压，这种作用通过抑制体内TRPV4渠道的表达而减弱(12). 血压控制极其复杂，涉及许多因素，如中枢神经系统介导的自主神经递质释放、激素依赖性的血容量调节以及阻力动脉张力的局部控制。TRPV4表达的降压作用可能包括任何或所有这些系统。然而，我们的观察结果表明，TRPV4通道在阻力血管系统中具有关键的血管舒张作用，这表明至少有一部分效应通过调节膜电位和动脉张力发生在血管平滑肌和内皮细胞膜水平。
我们的研究结果表明，TRPV4通道在NOS和环氧合酶抑制期间对阻力动脉的激动剂依赖性血管舒张至关重要。这项工作还清楚地表明，在EDHF介导的血管舒张机制中，TRPV4通道和小、中、大电导通道之间存在联系。此外，我们发现TRPV4 KO小鼠对NOS抑制诱导的高血压更敏感。总之，本研究表明，阻力动脉张力的局部控制涉及TRPV4和K钙通道活性可能参与高血压时血管张力的调节。显然，TRPV4通道细胞类型特异性缺失的动物模型需要验证这一建议。然而，血管系统中的TRPV4通道为抗高血压药物治疗提供了一个有希望的新靶点。
赠款
这项工作得到了美国心脏协会拨款AHA0535226N的支持；国家心脏、肺和血液研究所拨款R01-HL-091905（给S.Earley）和RO1-HL-58231（给J.E.Brayden）；托特曼医学研究信托基金会。
参考文献
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