Nat Rev免疫学。 作者手稿; PMC 2009年9月15日发布。
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抗炎:双重抗炎和促分解脂质介质 , * , * 和 #
查尔斯·塞尔汗 * 美国马萨诸塞州波士顿Brigham and Women's Hospital和哈佛医学院麻醉、围手术期和疼痛医学系实验治疗和再灌注损伤中心,邮编02115
南江 * 美国马萨诸塞州波士顿Brigham and Women's Hospital和哈佛医学院麻醉、围手术期和疼痛医学系实验治疗和再灌注损伤中心,邮编02115
托马斯·范·戴克 # 美国马萨诸塞州波士顿市东牛顿街100号波士顿大学牙科学院牙周病学和口腔生物学系,邮编:02118
* 美国马萨诸塞州波士顿Brigham and Women's Hospital和哈佛医学院麻醉、围手术期和疼痛医学系实验治疗和再灌注损伤中心,邮编02115
# 美国马萨诸塞州波士顿市东牛顿街100号波士顿大学牙科学院牙周病学和口腔生物学系,邮编:02118
前言 急性炎症的主动消退是先天性免疫和适应性免疫之间以前未被认识的界面。 炎症的消退曾经被认为是一个被动的过程,现在的研究表明,炎症的消解需要积极的生物化学程序,这些程序能够使炎症组织恢复体内平衡。 这篇综述介绍了新发现的炎症消退的细胞和分子机制,揭示了二十烷酸类(如脂蛋白)和新的内源性化学介质家族(称为溶解蛋白和保护蛋白)的关键作用。 这些介质与白细胞具有抗炎和促溶解特性,保护器官并刺激粘膜抗菌防御和清除。 它们共同在多个层面上控制局部炎症反应,以促进缓解。
介绍 在微生物、组织损伤或手术创伤对宿主组织的挑战中,有两种主要途径导致外源性和内源性化学介质的释放,而这反过来又导致了第一世纪Celsus所描述的炎症的最初主要症状 1 、红肿(发红)、发热(发热)、肿瘤(肿胀)和疼痛(疼痛)( ). 外源性介质包括微生物衍生肽,这些肽是化学引诱剂,并将中性粒细胞招募到该位置,在那里它们可以吞噬微生物入侵者和细胞碎片。在中性粒细胞内,新形成的吞噬体与溶酶体颗粒融合,成为吞噬体。 这些颗粒含有降解酶,并产生活性氧物种(ROS),以杀死滞留的微生物或降解细胞碎片。因此,最初的炎症反应具有宿主保护作用,其及时消退理想情况下是自我限制的。
急性炎症的决定途径:慢性炎症的消退和内源性化学介质的作用 (左) 宿主的微生物入侵、外界损伤或屏障功能丧失会引发外源性化学引诱剂的释放,如微生物肽或内毒素,这些物质可以激活白细胞表面受体,包括Toll样受体和七跨膜G蛋白偶联受体。 通过这些受体发出的信号启动抗微生物活性和进一步的白细胞募集以及内源性化学介质的形成和释放。 吞噬作用所吸收的微生物在完全吞噬体和吞噬溶酶体空泡形成后激活中性粒细胞中的细菌杀伤机制,称为完全吞噬作用。
(左下) 手术创伤和缺血再灌注损伤也会激活内源性化学介质的释放,如白三烯B 4 ,前列腺素E 2 和C5a。 外源性和内源性化学吸引剂梯度均通过毛细血管后小静脉渗出刺激中性粒细胞的募集,这一事件因局部白三烯B的产生而加剧 4 在炎症事件的组织进展过程中,血管内血小板与白细胞的相互作用引起脂蛋白A的形成 4 和脂毒素B 4 从而阻止中性粒细胞的进一步募集,并刺激非炎症性单核细胞浸润。
(右) 急性炎症的结果——消退、慢性和纤维化——可能受到许多因素的影响,例如损伤的性质和强度、损伤的位置和宿主的过度反应性,这些因素广泛地受遗传和营养因素的控制。 从炎症恢复到正常的体内平衡(完全消退)是组织水平上的一个积极调节的程序,称为缓解 6 特异性前列腺素(PGE 2 和PGD 2 )和白三烯B 4 参与急性炎症的发生和扩大。 两个PGE 2 和PGD 2 刺激花生四烯酸衍生脂质从LTB的转换 4 生产脂蛋白A 4 例如,产生,然后转换脂质介质家族以产生抗炎和前溶解脂质介质,如E系列和D系列溶解蛋白和保护蛋白。 或者,慢性炎症可能由过度和/或未解决的炎症反应引起,并可能导致慢性疾病。 花生四烯酸衍生的脂质介质,如促炎性前列腺素和白三烯可以放大这一过程。 当炎症损伤导致实质性组织破坏、结缔组织置换并导致组织功能丧失时,可能会发生纤维化。
有时,中性粒细胞颗粒的内容物会在完全吞噬微生物或碎片之前无意中溢出到细胞外环境中 2 这会导致局部组织损伤,并在受辱后几分钟到几小时内加剧急性炎症症状( ). 当吞噬细胞遇到它们试图摄取但无法摄取的异物表面时,如晶体、细菌生物膜或其他粘稠表面,也会发生颗粒内容物的无意溢出,尤其是吞噬溶酶体液泡中水解酶的释放 1 .
有意生成内源性化学介质,包括二十烷酸类(即前列腺素e 2 ,白三烯B 4 )和补体成分(C5a),以及它们从浸润细胞中的局部释放,这是宿主防御期间的生理事件,也可能无意中导致组织损伤。 无菌损伤和缺血再灌注损伤时释放内源性化学介质 三 中性粒细胞向损伤部位的公开激活和过度募集可放大这种化学介质释放途径,进而加剧有害颗粒物的进一步溢出,并在损伤部位产生新的介质,维持炎症的主要症状( ).
急性炎症有几种程序性命运,包括发展为慢性组织纤维化或完全消退的理想结果 1 挑战是通过渗入固有系统的吞噬细胞,主要是中性粒细胞,通过渗出感测毛细血管后微静脉中化学引诱剂的梯度( ). 这些化学引诱剂包括内源性脂质介质(如白三烯)和蛋白质介质(包括趋化因子和细胞因子) 4 以及从微生物中释放出来的外源化学引诱剂。 细胞浸润的时间依赖性进展由特定的白细胞亚型主导,即专业吞噬细胞,首先进入的是中性粒细胞,其次是单核细胞 5 .
一旦通过吞噬作用清除了起始的有害物质,就必须解决炎症反应,以防止炎症扩散、成为慢性炎症或引起疾病。 炎症消退或缓解 6 是减少或清除炎症部位的白细胞和碎片,从而恢复体内平衡。 炎症性白细胞浸润的消退以前被认为是被动的 7 例如,局部趋化刺激和梯度被认为会随着时间消散或简单地“烧毁”,使组织排水、修复并恢复正常功能 1 根据最近的研究结果,现在很明显,消退不仅仅是被动终止炎症,而是一个积极的生化和代谢过程 6 , 7 在受到细胞途径的急性挑战后,分解过程迅速启动,这些细胞途径积极生物合成局部特殊的双重作用抗炎和前分解脂质介质,如脂蛋白、分解蛋白和保护蛋白 8 , 9 ( ).
在这篇综述中,我们对新发现的在解决和疾病模型中发挥关键作用的介质进行了更新和概述。 出乎意料的是,这些新家族中有两个,resolvins和proteins( 方框1 ),由前体必需ω-3多不饱和脂肪酸(PUFAs)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)生物合成 9 - 11 .
方框1 脂蛋白及其主要的溶解蛋白和保护蛋白的完整立体化学已经建立。 具体如下:;
解析D1:7 S公司 ,8 R(右) ,17 S公司 -三羟基-4 Z轴 ,9 E类 ,11 E类 ,13 Z轴 ,15 E类 ,19 Z轴 -二十二碳六烯酸
解析E1:5 S公司 ,12 R(右) ,18 R(右) -三羟基-6 Z轴 ,8 E类 ,10 E类 ,14 Z轴 ,16 E类 -二十碳五烯酸
神经保护素D1/保护素D1:10 R(右) ,17 S公司 -二羟基-docosa-4 Z轴 ,7 Z轴 ,11 E类 ,13 E类 ,15 Z轴 第19页 Z轴 -六烯酸
脂毒素A 4 : 5 S公司 ,6 R(右) ,15 S公司 -三羟基-7 E类 ,9 E类 第11页 Z轴 第13页 E类 -二十碳四烯酸
阿司匹林触发的脂蛋白A 4 : 5 S公司 ,6 R(右) ,15 R(右) -三羟基-7,9,13- 反式 -11- 顺式 -二十碳四烯酸
脂毒素B 4 : 5 S公司 ,14 R(右) ,15 S公司 -三羟基-6 E类 ,8 Z轴 ,10 E类 ,12 E类 -二十碳四烯酸。
阿司匹林触发的Resolvin D1:7 S公司 ,8 R(右) ,17 R(右) -三羟基-4 Z轴 ,9 E类 ,11 E类 ,13 Z轴 ,15 E类 ,19 Z轴 -二十二碳六烯酸
炎症消退:新概念、介质和作用 分辨率是最近才用现代分子术语定义的 6 , 8 , 12 , 13 重要的是,消炎过程与消炎过程截然不同 5 这是因为,除了作为激动剂阻止和降低中性粒细胞向炎症组织的浸润外,促分解分子还促进炎症部位巨噬细胞对凋亡细胞和微生物的摄取和清除 14 , 15 ( )刺激粘膜上皮细胞的抗菌活性 16 , 17 炎症消退伴随着以渗出物为主的介质中的活性转换。 最初产生的介质,如经典的前列腺素和白三烯,激活并放大炎症的主要症状。 接下来是前列腺素E 2 和前列腺素D 2 通过关键酶逐渐诱导产生具有抗炎和促溶解活性的介质,如脂蛋白 8 , 14 ,解决方案和保护方案 9 - 11 ( ). 这些内源性促分解分子家族不是免疫抑制性的,而是通过激活特定机制来促进体内平衡,从而在分解中发挥作用。 一般来说,前溶解分子通过组织水平的多因素机制刺激和加速溶解( ). 特异性脂蛋白和分解素和保护素家族成员是强有力的刺激物,可选择性阻止中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润; 刺激单核细胞的非炎症性募集(即,不产生促炎介质); 激活微生物和凋亡细胞的巨噬细胞吞噬作用; 增加吞噬细胞的淋巴清除; 并刺激抗菌防御机制的表达 5 , 10 , 16 , 17 .
特异性脂蛋白、溶解蛋白和保护蛋白的双重抗炎和促溶解作用 消退的关键组织学特征是局部炎症部位中性粒细胞的丢失。 这是一个在多个层面上积极调节的程序化过程:通过减少中性粒细胞渗入渗出液,增加单核细胞募集,刺激巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的摄取,以及通过淋巴管促进吞噬细胞的清除。
脂质介质因其促炎活性,如前列腺素而广受赞赏 18 和白三烯 19 白细胞通过使用环氧合酶或脂氧合酶从膜衍生花生四烯酸急性激发后数秒至数分钟内迅速生物合成。 然而,最近的结果表明,随着炎症的发展,局限性渗出液中的中性粒细胞停止产生化学吸引剂,如白三烯B 4 ,并开始(在数小时内)将花生四烯酸转化为具有保护作用的脂蛋白,作为激动剂积极终止炎症并促进消退 7 - 9 .内含的渗出物,前列腺素E 2 和前列腺素D 2 都是促炎的 18 在某些组织和疾病中 1 , 20 , 21 并且每一种都可以通过所含分泌物中的中性粒细胞将其表型改变为预分解,促进局部生物合成酶表达的转换 8 值得注意的是,PGE 2 在某些情况下,经药理学证明具有抗炎作用 22 增加cAMP,但本质上不是一种预溶调节剂 23 ,而PGE 2 与LTB一起 4 或C5a增强炎症 24 并且不是直接作用的促再溶激动剂。 PGD公司 2 增加特定细胞类型的细胞内cAMP,并显示抗炎作用 25 ,而其非酶降解产物,即15-脱氧δ-PGJ 2 以及相关的环戊烯酮,可以通过靶向凋亡机制来提高分辨率 26 以及通过抑制NF-κB活化而清除巨噬细胞 27 .
具有双重抗炎和促溶解活性的脂质介质 脂毒素是第一批被公认具有双重抗炎和促溶解活性的介质 14 , 28 .脂蛋白(如脂蛋白A 4 和脂蛋白B 4 )是花生四烯酸的独特结构,具有强大的作用 体内 和 在体外 有关脂毒素、阿司匹林触发的脂毒素及其稳定类似物的生物合成、总有机合成和作用的深入综述,请参见 参考14 脂毒素是通过脂氧合酶和其他酶的顺序作用生物合成的,以产生具有生物活性的三羟基四烯,这种结构存在于所有这类二十烷酸中。 在人体组织中,花生四烯酸最初通过15-脂氧合酶I氧化,然后通过5-脂氧合酶原氧化,是脂蛋白生物合成的一种途径,已在粘膜组织中观察到,如呼吸道、胃肠道和口腔,通过上皮细胞与白细胞的相互作用 14 这种活性在炎症期间增强,但也可能提供一种稳态机制,因为粘膜表面持续暴露于微生物 体内 29 - 31 在粘膜中,脂蛋白由中性粒细胞从粘膜上皮细胞提供的15-羟基二十碳四烯酸(15-HETE)前体产生 29 人体脂蛋白生物合成的另一个主要来源是血管内,白细胞中的5-脂氧合酶启动花生四烯酸氧化,并释放中间白三烯A 4 ,由12-脂氧合酶的血小板脂蛋白合成酶活性转化。 这一途径的例证是血管内或分泌物中形成跨细胞生物合成巢的血小板-白细胞相互作用。
在炎症部位,中性粒细胞可以与邻近的其他细胞相互作用,例如其他白细胞、血小板、内皮细胞、粘膜上皮细胞和成纤维细胞,并获得产生脂蛋白的能力。 50%以上的白细胞衍生环氧中间产物白三烯A 4 由细胞释放,由血小板12-脂氧合酶或粘膜15-脂氧合酶处理,产生脂毒素 32 - 34 细胞-细胞相互作用和跨细胞生物合成产生的脂毒素阻止中性粒细胞渗出和补充到组织中( ) 29 - 31 .
现在很清楚,中性粒细胞改变其表型,根据其所在环境中的细胞和底物产生不同的脂质介质 8 , 9 例如,中性粒细胞在分解炎症渗出物时,从白三烯转变为脂蛋白和溶解素,而外周血中的中性粒细胞生成并释放白三烯B 4 活化是其主要生物活性产物之一 8 在这种情况下,局部前列腺素E 2 和前列腺素D 2 刺激白细胞中15-脂氧合酶mRNA的加工,产生产生脂蛋白的功能酶 8 其他类型的细胞在暴露于特定的细胞因子或生长因子时可以获得生成脂蛋白的能力 32 或者当巨噬细胞吞噬凋亡的白细胞时 35 这些发现对预溶机制很有意义,因为脂蛋白A 4 巨噬细胞产生可能有助于刺激其吞噬活性 15 , 17 没有详细说明促炎介质,即非炎症过程。
除了提供来自宿主细胞的脂肪酶生物合成成分外,病原体也可能起作用。 铜绿假单胞菌 编码第一个确定的分泌型脂氧合酶,该酶将宿主花生四烯酸转化为15-HETE,用于局部产生脂蛋白 36 。受感染的宿主细胞产生的脂蛋白水平较高,高于生理水平 弓形虫 它们自身携带15-脂氧合酶 37 , 38 因此,病原体表达的15-脂氧合酶可能与宿主的内源性生物合成回路相互作用,在一定程度上产生局部“停止信号”,从而转移宿主的免疫防御。
预解决措施 脂蛋白A 4 和脂蛋白B 4 每一种方法都能阻止中性粒细胞进一步进入炎症部位,并对抗炎症的主要症状。 它们作用于多种细胞类型,包括血细胞、神经细胞和基质细胞 39 - 42 ( ). 脂毒素A 4 调节白细胞反应 在体外 和贩卖人口 体内 通过激活其特异性受体脂蛋白A 4 受体(表示为ALX)( ). ALX是一种G蛋白偶联受体(GPCR),由具有细胞类型特异性信号通路的白细胞表达 40 例如,在中性粒细胞上,脂蛋白A 4 –ALX相互作用阻止迁移,不通过细胞内Ca发出信号 2+ 动员,而单核细胞脂蛋白A 4 –ALX相互作用刺激趋化性和非炎症反应 41 因此,与动员细胞内钙的经典化学吸引受体不同 2+ 为了激发趋化性,脂蛋白反而会引起细胞骨架蛋白磷酸化的变化,从而导致细胞停滞 42 , 43 除了这些消炎作用外,脂蛋白A 4 减少器官纤维化,直接作用于血管和平滑肌(有关综述,请参阅 参考文献14 , 40 )对减轻疼痛有直接作用 44 .
脂蛋白A的作用机制 4 和resolvin E1:通过GPCR进行多层次监管 (A) 脂毒素A 4 :两种主要的“经典”脂氧合酶介导的脂蛋白生成途径似乎用于人体细胞和组织(在血管系统和粘膜表面)。 脂蛋白A的整体作用 4 体内 可能归因于其与G蛋白偶联受体(GPCR)和生长因子受体的相互作用。 直接激活脂蛋白A 4 脂蛋白A受体(表示为ALX) 4 具有阻止中性粒细胞迁移并刺激单核细胞和巨噬细胞的细胞类型特异性信号事件。 通过受体串扰间接抑制其他GPCR(如白三烯B 4 受体,表示为BLT1)和生长因子受体(如内皮细胞上的VEGF和系膜细胞上的PDGF和CTGF) 4 减少血管生成、系膜细胞增殖和纤维化。
(B) Resolvin E1:阿司匹林乙酰化环氧化酶-2(COX2)在血管内皮细胞中生成18 R(右) -氢过氧化二十碳五烯酸(18 R(右) -HPEPE),它通过白细胞中的5-脂氧合酶和其他酶反应进一步转化,形成分解素E1。 微生物细胞色素P450酶也可以通过将二十碳五烯酸(EPA)转化为18-HEPE来促进甲阶酚醛树脂E的生物合成。 Resolvin E1以细胞类型特异的方式与至少两个G蛋白偶联受体(GPCR)系统直接相互作用。 Resolvin E1直接激活单核细胞和树突状细胞上的ChemR23,并直接抑制白三烯B 4 人类中性粒细胞上的受体,表示为BLT1。
表1 脂蛋白、溶解蛋白和保护蛋白在先天免疫系统中的关键细胞作用
调解员 单元格类型 行动 脂蛋白A 4 (或阿司匹林引发的硫辛酸A 4 ) 全血白细胞 下调CD11b/CD18的表达,防止L-选择素的脱落,并减少中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞产生过氧亚硝酸盐 93 , 94 中性粒细胞 阻止趋化、粘附和迁移 87 阻止中性粒细胞与上皮细胞和中性粒细胞-上皮细胞的相互作用 95 阻止超氧阴离子生成 96 减少CD11b/CD18表达和IP 三 形成 97 抑制过亚硝酸根生成 93 减弱AP-1、NF-κB积累,抑制IL-8基因表达 93 嗜酸性粒细胞 阻止迁移和趋化 体内 ,并抑制eotaxin和IL-5的生成 98 , 99 单核细胞 刺激层粘连蛋白的趋化性和粘附性,而不增加细胞毒性 41 抑制过亚硝酸根生成 93 减少哮喘患者细胞释放IL-8 100 巨噬细胞 刺激凋亡中性粒细胞的非炎症吞噬作用 15 , 28 , 72 T细胞 通过阻断ERK激活抑制TNF分泌 53 上调CCR5表达 73 树突状细胞 阻止IL-12的产生 37 上皮 抑制TNF诱导的肠细胞IL-8表达和释放 101 抑制 鼠伤寒沙门菌 -肠细胞中诱导的IL-8 102 内皮 刺激蛋白激酶C依赖的前列环素的形成 103 阻止活性氧生成 104 抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移 105 成纤维细胞 抑制IL-1β诱导的IL-6、IL-8和MMP3的产生 106 抑制CTGF诱导的增殖 107 肝细胞 降低PPARα和CINC1表达水平 108 系膜细胞 抑制白三烯-D 4 -诱导增殖 109 抑制CTGF诱导的趋化因子的产生 110 神经干细胞 抑制细胞生长 111 星形胶质细胞 抑制ERK和JNK激活 44 解析E1 中性粒细胞 阻止跨上皮和跨内皮细胞迁移 9 巨噬细胞 刺激凋亡中性粒细胞的非炎症吞噬作用 15 树突状细胞 阻止IL-12的产生 58 T细胞 上调CCR5表达 73 解析D1 小胶质细胞 抑制IL-1β表达 10 阿司匹林触发的分解蛋白D1 中性粒细胞 阻止轮回 10 , 67 保护素D1 中性粒细胞 上调CCR5表达 73 巨噬细胞 刺激凋亡中性粒细胞的非炎症吞噬作用 15 T细胞 抑制TNF和IFNγ分泌,促进细胞凋亡 71 上调CCR5表达 73 小胶质细胞 抑制IL-1β表达 11 上皮 保护视网膜色素上皮免受氧化应激诱导的凋亡 70
阿司匹林在细胞-细胞相互作用过程中影响内源性脂毒素生成系统。 阿司匹林抑制前列腺素生物合成是其抗血栓形成和抗炎作用的一个很好的机制 45 有趣的是,阿司匹林触发了碳-15表聚脂蛋白的内源性形成,即阿司匹灵触发脂蛋白(ATL) 46 表达环氧合酶-2(COX2)的细胞,包括血管内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞和中性粒细胞,参与ATL的产生。 阿司匹林对COX2的乙酰化阻止其生物合成前列腺素的能力,但不会损害其产生ATL前体的能力。 因此,阿司匹林治疗的动物,尤其是服用低剂量阿司匹灵的健康人,ATL的生成增加 47 .
ATL诱导内皮细胞表达血氧合酶1 48 ,是内源性抗炎和组织保护的关键系统。 缺乏15脂氧合酶I型的小鼠具有受损的HO1反应。 局部脂蛋白A 4 在这些小鼠中恢复HO1表达并保护其免受炎症攻击 49 当阿司匹林触发时,脂蛋白和15-表-脂蛋白通过内皮细胞刺激一氧化氮 50 ,阻断白细胞与血管内皮细胞的粘附。 脂蛋白和15-表脂蛋白的这些机制可能与炎症的局部消退特别相关。 在实验动物系统中的令人信服的发现表明了脂蛋白和ATL的抗炎和促溶解作用 体内 ( )确定使用预溶介质进行预防性治疗可以减少炎症和疾病状态 15 , 51 因此,内源性ATL(15-epi-lipoxins)为阿司匹林的临床益处提供了新的潜在重要机制 47 - 50 .15-epi-lipoxin的产生可能是其他广泛使用的药物(如他汀类药物)的基本机制,他汀类药刺激内源性15-epi-liopxin A 4 52 .
表2 脂蛋白、溶解蛋白和保护蛋白在复杂疾病模型中的双重抗炎和促溶解作用
调解员 物种/疾病模型 行动 参考 脂毒素A 4 /ATL公司 兔子/牙周炎 减少中性粒细胞浸润; 防止结缔组织和骨质流失 74 小鼠/腹膜炎 阻止吞噬细胞的中性粒细胞募集和淋巴清除 6 , 15 鼠标/背气囊 阻止中性粒细胞募集 112 小鼠/皮肤炎症 阻止中性粒细胞募集和血管渗漏 39 , 113 小鼠/结肠炎 减少促炎基因表达,降低结肠炎的严重程度。 抑制体重减轻、炎症和免疫功能障碍 101 , 77 , 30 老鼠/哮喘 抑制气道高反应性和肺部炎症 82 小鼠/囊性纤维化 减少中性粒细胞炎症、肺部细菌负荷和疾病严重程度 91 小鼠/缺血再灌注 减轻后遗症I/R诱导的肺损伤 114 肠系膜I/R中粘附白细胞的分离 115 老鼠/角膜 加速角膜上皮再形成,限制热损伤后遗症(即新生血管形成、混浊),促进宿主防御 78 小鼠/血管生成 减少血管生成表型:内皮细胞增殖和迁移 116 小鼠/骨髓移植(BMT) 预防BMT诱导的移植物抗宿主病 117 小鼠/肾小球肾炎 减少白细胞滚动和粘附减少中性粒细胞募集 118 大鼠/痛觉过度 延长爪子收回潜伏期,降低痛觉过敏指数,减少爪子水肿 44 大鼠/胸膜炎 缩短胸膜渗出的持续时间 98 解析E1 兔子/牙周炎 减少中性粒细胞浸润; 防止结缔组织和骨质流失; 促进病变组织的愈合; 丢失软组织和骨的再生 23 , 61 小鼠/腹膜炎 阻止中性粒细胞募集; 调节趋化因子/细胞因子的产生 6 , 58 促进吞噬细胞的淋巴清除 15 鼠标/背气囊 阻止中性粒细胞募集 9 小鼠/视网膜病 防止新生血管 119 小鼠/结肠炎 减少中性粒细胞募集和促炎基因表达; 提高生存率; 减少体重减轻 62 解析D1 小鼠/腹膜炎 停止中性粒细胞募集 11 , 67 小鼠/背侧皮肤气囊 阻止中性粒细胞募集 10 , 11 小鼠/肾脏缺血再灌注 保护缺血再灌注诱导的肾脏损伤和功能丧失; 调节巨噬细胞 80 小鼠/视网膜病 防止新生血管形成 119 保护蛋白D1 小鼠/腹膜炎 抑制中性粒细胞募集; 调节趋化因子/细胞因子 6 , 58 生产 15 促进吞噬细胞的淋巴清除 71 调节T细胞迁移 老鼠/哮喘 防止肺部损伤、气道炎症和气道高反应性 84 人类/哮喘 Protectin D1在人类中生成,在哮喘患者中似乎减少 84 小鼠/肾脏缺血再灌注 防止缺血再灌注诱导的肾脏损伤和功能丧失; 调节巨噬细胞 80 小鼠/视网膜病 防止新生血管 119 大鼠/缺血性中风 阻止白细胞浸润,抑制NF-κB和环氧合酶-2的诱导 66 人类/阿尔茨海默病 人类阿尔茨海默病中保护素D1的生成减少 69
有趣的是,脂蛋白和ATL都直接作用于人类T细胞 53 阻断肿瘤坏死因子(TNF)分泌。 人类外周T细胞表达ALX,这些受体的激活阻断CD3-特异性抗体诱导的细胞外信号调节激酶(ERK)的激活,而ERK是TNF分泌所必需的。 脂毒素B 4 阻断T细胞中ERK的磷酸化,其类似物5也是如此-( R(右) / S公司 )-甲基脂蛋白B 4 也通过激活脂蛋白B抑制TNF分泌 4 受体。 脂毒素在参与炎症消解的先天细胞和适应性免疫系统细胞之间提供联系 54 .
解决与保护:解决中的新调解人家族 文献报道,高剂量(每日毫克至克)的必需ω-3 PUFA对许多炎症疾病、癌症和人类健康都有有益作用 20 , 55 , 56 ω-3脂肪酸作用的分子基础直到最近才建立起来。 为了确定积极参与炎症消退的潜在机制,我们设计了一种新的脂质介质脂质组学 9 , 10 和信息学 57 该方法通过液相色谱-紫外-质谱联用分析,绘制和分析炎症渗出物溶解过程中介质的外观和/或损失。 当遇到新的生物活性化合物时,对其结构进行了阐明,并确认了其生物活性和作用 体内 9 - 11 , 51 , 58 这些研究发现了两个新的生物活性介质家族,称为分解蛋白和保护蛋白,它们是由ω-3必需PUFA生物合成的。
解决方案 在渗出液中发现了第一个甲阶酚醛树脂 9 在自发消退阶段从发炎的小鼠背侧气囊中收集 59 之所以命名,是因为它被证明是一个强有力的决议调节器。 Resolvins源自EPA和DHA,具有两种独特的化学结构形式,分别为E系列和D系列。 E系列成员分解蛋白E1减少炎症 体内 阻止人类中性粒细胞跨内皮细胞迁移 9 .可生产Resolvin E1 在体外 ,重述事件 体内 通过在缺氧环境中用阿司匹林处理人类血管内皮细胞。这些细胞将EPA转化为18 R(右) -氢过氧化二十碳五烯酸(18 R(右) -HPEPE)和版本18 R(右) -羟基二十碳五烯酸(18 R(右) -HEPE),通过激活的人类中性粒细胞5-脂氧合酶快速转化 9 , 60 。Resolvin E1在健康个体中产生,在服用阿司匹林和/或EPA的个体血浆中增加 58 .
Resolvin E2是E系列的第二个成员,可减少酵母菌素引起的中性粒细胞浸润,从而显示出强大的抗炎作用 60 这些EPA衍生的E系列分解蛋白可能有助于早期ω-3 PUFA在人类疾病中的有益作用,例如皮肤炎症、腹膜炎 9 、牙周病 23 , 61 和结肠炎 62 ( ). 这些结果表明,人类白细胞中的5-脂氧合酶是这些有益作用的关键,并在一定程度上受时间和空间事件的控制 体内 发出产生白三烯或抗炎介质的信号,如脂蛋白和溶解蛋白。 有趣的是,微生物和哺乳动物细胞色素P450酶将EPA转化为18-HEPE 9 可被人类中性粒细胞转化为分解蛋白E1和分解蛋白E2。 因此,炎症部位或胃肠道中的微生物可能有助于人类产生E系列分解蛋白。
定义了至少两个与resolvin E1作用有关的受体( ). GPCR趋化因子样受体1(CMKLR1,也称为ChemR23)减弱TNF刺激的核因子-κB激活,以响应resolvin E1结合,表明该配体-受体对的反调节作用 58 TNF信号的反调节用于确定这种GPCR,因为TNF是急性炎症早期阶段的关键介质 9 , 58 最近,发现了第二种与消旋蛋白E1相互作用的GPCR,即白三烯B 4 受体,表示为BLT1 63 Resolvin E1作为受体拮抗剂与人中性粒细胞上的BLT1以立体特异性方式相互作用 9 ,减弱白三烯-B 4 -通过BLT1的依赖性促炎信号 63 在BLT1缺乏小鼠中,resolvin E1的抗炎作用显著降低。 因此,为了对抗炎症并促进溶解,resolvin E1选择性地与不同细胞类型上存在的至少两种GPCR相互作用,即单核细胞和树突状细胞上的CMKLR1和中性粒细胞上的BLT1。
DHA是由不同生物合成途径产生的两组分解蛋白的底物,表示为17 S公司 和17 R(右) D系列解决方案( )在炎症渗出物消退期间 10 , 11 .D-系列甲苯酚显示出强大的抗炎作用 10 并且特别有趣,因为大脑、突触和视网膜富含DHA 64 - 66 .内源性DHA被转化 体内 通过脂氧合酶激活机制 S公司 -四种预溶蛋白的含羟基系列,表示为D1–D4 10 , 11 首先从服用阿司匹林和DHA的小鼠的渗出液中分离出这些具有强大生物活性的分解蛋白,从而鉴定出几个新的17 R(右) -从分泌物中分离出的含羟基产物 10 他们阻止中性粒细胞浸润的能力被用于评估生物功能,以进行结构阐明研究 10 并对其生物合成进行重建,以确定其潜在来源。 这些研究的结果表明,人类重组COX2可将DHA转化为含有13-羟基(过氧)的产品。 在有阿司匹林的情况下,碳-13的氧合会转换到碳-17的位置 R(右) 有效生物活性阿司匹林触发的前体结构17 R(右) D系列分解蛋白,表示阿司匹林触发(AT)-RvD1-D4。 这些物质在渗出液和大脑中产生,以应对阿司匹林治疗 10 , 11 Resolvin D1和阿司匹林触发的Resolvin D2均被证明是人类和小鼠中性粒细胞的有效调节器 10 , 67 ( ). 在小胶质细胞中,两者均为17 S公司 和17 R(右) D系列resolvins阻断TNF诱导的促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)转录物,IL-1β在神经元损伤时快速表达 11 , 68 Resolvins通过减少腹膜炎和皮肤炎症,在多个层面上控制炎症 10 , 11 保护器官免受再灌注损伤和新生血管( ). 因此,D系列溶解蛋白在控制宿主防御和神经组织中的炎症消退方面具有重要意义。
保护素类 DHA在分解渗出液时被转化为另一种新的介质家族,称为保护素。 该家族的介体以共轭三烯双键系统的存在及其强大的生物活性而区分 10 , 11 它们通过脂氧合酶机制生物合成,该机制将DHA转化为17 S公司 -含过氧化氢中间体 11 ,它被人类白细胞迅速转化为16(17)-环氧化合物,在这些细胞中酶促打开,形成10,17-二羟抗炎分子 10 , 11 这种生物活性化合物最初被命名为10,17-diHDHA或10,17 S公司 -二十二碳三烯 11 ,因其在炎症中具有强大的保护活性而被称为保护素D1 51 和N.Bazan及其同事的研究中记录的神经系统 66 , 69 , 70 。它被称为神经保护素D1 70 当由神经组织产生时; 前缀 神经的 添加以表示其生物合成起源 51 .
生产了几种含10,17-二羟基的产品 体内 通过不同的生物合成途径,最有效的是保护素D1。 其他天然保护蛋白D1异构体具有不同的双键构型,在抑制中性粒细胞募集和炎症方面效果较差 51 Protectin D1具有立体声选择性,对数数量级的效力更强 体内 而不是其前体DHA。 保护素D1也由T辅助-2型条件下的人类外周血单个核细胞通过16(17)-环氧中间体以脂氧合酶依赖的方式产生。 Protectin D1阻止T细胞迁移 体内 ,减少TNF和干扰素-γ分泌,促进T细胞凋亡 71 .
决议的煽动者 特异性溶解蛋白、保护蛋白和脂蛋白立体选择性地刺激消退并降低炎症反应的程度 体内 ( 和 ). 专业吞噬细胞(如巨噬细胞)清除凋亡中性粒细胞是组织溶解的细胞标志 72 ,这可用于使用特定指标量化分辨率 6 ( ). Resolvin E1启动溶解,比自发溶解更早地减少渗出液中的中性粒细胞。 Protectin D1将溶解开始时间提前,此外,根据溶解间隔的计算结果,将最大中性粒细胞数量减少一半所需的时间缩短( ). 作为其促再溶作用的机制,resolvin E1和protectin D1通过减少中性粒细胞内流、刺激巨噬细胞摄取凋亡中性粒细胞以及增加淋巴结和脾脏中吞噬细胞的数量来调节这种活性 15 COX2或脂氧合酶抑制剂破坏这些前溶解介质的生物合成,导致“溶解缺陷”表型,其特征是吞噬细胞清除受损、溶解延迟和炎症延长。 这些发现强调了脂氧合酶和COX2途径在及时解决急性炎症中的关键稳态功能。 更重要的是,与COX2和脂氧合酶抑制剂相比,低剂量的促再溶介质可以缓解这些干预措施导致的溶解缺陷 15 .
分辨率指数明确了抗炎前溶性脂质介质的组织级作用机制 (上半部分)急性炎症缓解中的主要事件可以通过引入缓解指数来量化:(i)量级(Ψ 最大值 ,T型 最大值 )——时间点(T 最大值 )当中性粒细胞数量达到最大值(Ψ 最大值 ); (ii)持续时间(R 50 ,T型 50 )——时间点(T 50 )当中性粒细胞数量减少到Ψ的50%时 最大值 (右 50 ); (iii)分辨率间隔(R 我 )——从最大中性粒细胞点(Ψ)开始的时间间隔 最大值 )至50%折减点(R 50 ) [ 即 T型 50 -T型 最大值 ]. 有关计算特定分辨率指数,请参见 参考文献。 8 和 18 了解详细信息。 ATLa降低了中性粒细胞的最大数量(↓Ψ 最大值 ); 此外,RvE1和PD1在更早的时间启动分辨率(↓T 最大值 和T 50 ); PD1进一步缩短了分辨率间隔(↓R 我 ).
(下半部分)分解激动剂脂蛋白、分解素和保护素通过刺激渗出细胞和周围组织来促进体内平衡,以限制进一步的中性粒细胞浸润; 增加凋亡中性粒细胞和淋巴细胞上CC-趋化因子受体5(CCR5)的表达,从而增强对粘附在濒死白细胞上的趋化因子和细胞因子的清除,并将其从组织中运输出来并被巨噬细胞吞噬(有关详细机制,请参阅 参考73 ); 促进巨噬细胞对渗出液中中性粒细胞的摄取,并清除携带此类碎片的巨噬细胞; 增强酵母多糖吞噬的淋巴结和脾脏白细胞的清除率; 刺激粘膜上皮细胞表面的抗菌作用和清除机制 16 , 17 .
Resolvin E1和protectin D1上调死亡中性粒细胞CCR5的表达 73 晚期凋亡中性粒细胞上CCR5的表达是趋化因子信号的“终止子”,清除促炎配体CCL3和CCL5,这些配体结合CCR5并将其从炎症部位转运。 为了与刺激清除和恢复体内平衡的作用保持一致,resolvin E1选择性地诱导CD55的表达,CD55是一种在粘膜上皮细胞顶部表达的抗粘附分子,从而促进CD55依赖的中性粒细胞在粘膜表面的清除 17 因此,这些EPA和DHA衍生的介质是有效的溶解激动剂,可激活中性粒细胞、巨噬细胞和上皮细胞中的细胞类型特异性程序( )在多个级别加速解决。
疾病模型中炎症的消解 非控制性炎症在许多以前不被认为是经典炎症性疾病的疾病的发病机制中得到了重视。 这些疾病包括动脉粥样硬化、癌症、哮喘和一些神经系统疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病。 测试了涉及脂蛋白、分解素和保护素的天然促溶机制,以了解其促进溶解和控制炎症的能力( ). 现在很清楚,与具有双重抗炎和促溶解作用的介质相比,内源性抗炎单独不是一种相同的作用机制 5 在这方面,脂蛋白、溶解素和保护素在疾病模型中具有强大的多层次作用机制,并可促进口腔、肺、眼、肾、皮肤和胃肠道炎症动物模型以及缺血再灌注损伤和血管生成的消退( ).
炎症性疾病 牙龈炎和牙周炎等牙周疾病是由白细胞驱动的炎症性疾病,其特征是软组织和破骨细胞介导的骨丢失 21 作为炎症性疾病的模型,牙周炎有几个优点,因为牙周炎中涉及其他器官系统炎症过程的许多组织(如果不是全部的话)都会受到影响,包括上皮、结缔组织和骨。 牙周炎和关节炎的发病机制有许多值得注意的相似之处。 兔牙周炎的结果表明,牙周炎在疾病预防中具有重要作用。 转基因兔子中15-脂氧合酶1型的过度表达增加了内源性脂蛋白A的水平 4 预防牙周炎,减少动脉粥样硬化 74 , 75 在使用该模型的预防研究中,局部使用resolvin E1治疗可防止>95%的牙槽骨破坏。 对经消旋蛋白E1治疗的兔子进行组织学分析,发现中性粒细胞很少,组织损伤也很小。 此外,分解素E1处理的兔子中负责骨吸收的破骨细胞减少 61 在既定疾病中,resolvin E1可防止牙周炎组织破坏; 疾病期间丢失的软组织和骨骼都得到了再生 23 .
使用来自局部侵袭性牙周炎(LAP)患者和健康人的中性粒细胞,研究了人类中resolvin E1的差异作用。 Resolvin E1减少中性粒细胞对TNF或细菌替代肽的超氧化物生成 N个 -甲酰-甲亚砜基-亮氨酸-苯丙氨酸。 健康受试者和LAP患者的中性粒细胞使用resolvin E1处理后产生的超氧化物减少了约80%。 相比之下,脂蛋白A治疗后,LAP患者的中性粒细胞不会抑制超氧化物的生成 4 这表明这些患者过度炎症的分子基础。
在小鼠气囊中,纳克量的甲阶酚醛树脂E1(~100 nM)可减少50-70%的白细胞浸润,与使用微克量的地塞米松(~30μM)或毫克阿司匹林(~6 mM)达到的水平相当 9 , 58 类似地,在自发解决由酵母细胞壁成分酵母多糖引起的腹膜炎时,resolvin E1和protectin D1均激活并加速溶解 15 消溶素和保护素减少中性粒细胞浸润,增加单核细胞的非炎症募集。 值得注意的是,resolvin E1、protectin D1和ATL类似物都显示出不同的动力学和分子作用模式( 和 ).
器官特异性疾病 人体肠道粘膜中产生脂毒素 76 ,限制持续性炎症。 与在口腔中一样,考虑到该器官持续暴露于共生细菌,这一点很重要。溃疡性结肠炎患者表现出低水平或不存在脂毒素A 4 粘膜15-脂氧合酶较低 76 有趣的是,在三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的克罗恩病小鼠模型中,口服脂蛋白a 4 类似物在促进结肠炎消退方面具有强大的功效 77 Resolvin E1可降低结肠炎相关死亡率,保护动物免受体重减轻和结肠粘膜缩短的影响 62 对治疗动物的组织学分析显示,结肠溃疡较少,中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的透壁浸润减少。 这种治疗还降低了TNBS特异性IgG的血清水平,表明抗原提呈和抗体产生减少。 Resolvin-E1治疗的结肠炎小鼠减少了促炎细胞因子TNF和IL-12 p40的产生,并增加了诱导型一氧化氮合酶和COX2的水平,而干扰素-γ、IL-4和IL-10的水平基本保持不变 62 因此,消炎激动剂可防止免疫介导的组织损伤并恢复组织内环境稳定。
在阿尔茨海默病中,可溶性淀粉样前体蛋白-α 在体外 神经胚胎干细胞增殖,激活神经保护素D1的生物合成。 海马角氨区1(而不是丘脑或枕叶)降低了DHA和神经保护素D1的水平 69 阿尔茨海默病患者的海马显示磷脂酶A表达降低 2 15-脂氧合酶是该组织中神经保护素D1生物合成的关键酶,因此与健康组织相比,它们产生的内源性保护介质较少 66 , 69 神经保护素D1降低促炎基因的表达并上调抗凋亡基因的表达 69 , 70 这些表明,神经保护素D1通过诱导抗凋亡和神经保护基因促进脑细胞存活 69 .
眼睛的视网膜色素上皮(RPE)从内源性DHA生成神经保护素D1,通过限制促炎基因的表达,保护眼睛免受氧化压力诱导的凋亡 70 感光细胞完整性取决于RPE,完整性丧失是视网膜色素变性和年龄相关性黄斑变性的特征。 经历氧化应激的RPE细胞产生神经保护素D1并上调抗凋亡蛋白BCL-2(B细胞淋巴瘤2)和BCL-X的表达 L(左) 降低促凋亡蛋白BAX(BCL-2-associated X protein)和BAD(BCL-2-细胞死亡拮抗剂)的水平。 此外,神经保护素D1减少脑缺血再灌注损伤中白细胞浸润和促炎基因表达 66 , 69 , 70 .
脂蛋白A与中性粒细胞直接作用无关 4 保护素D1也影响伤口愈合。 小鼠角膜生成脂蛋白A 4 和保护素D1 78 在角膜热损伤中,局部应用脂蛋白A 4 或保护素D1使再上皮化率增加~75%。 去除角膜上皮细胞会引起中性粒细胞浸润,并增加角膜基质产生的促炎性趋化因子CXCL1(人类IL-8的小鼠等效物)的水平。 脂蛋白A的局部治疗 4 或保护素D1使CXCL1水平降低约60% 78 .
急性肾损伤是一种炎症过程,急性炎症事件后的修复和再生可导致间质纤维化、瘢痕形成和慢性肾衰竭,并伴有持续的白细胞浸润 79 缺血后再灌注导致内源性动员和血液中DHA水平的增加,以及D系列分解蛋白和保护蛋白的产生 80 当在双侧肾缺血前用resolvins治疗时,小鼠肾脏免受损伤; 治疗组小鼠的血清肌酐水平低于对照组小鼠。 Protectin D1也具有保护作用,保护蛋白D1和resolvins都可以减少组织中性粒细胞,限制间质胶原的沉积,从而防止组织纤维化。 缺血性肾损伤后给予Resolvin D1可保护小鼠免受急性肾衰竭的影响; 然而,保护素D1的情况并非如此。 这些结果表明,D系列resolvins和protein D1在急性肾损伤中激活了分辨回路 80 .
通过增加DHA衍生介质的局部产生,膳食中添加DHA可保护小鼠免受肝脏坏死性炎症损伤 81 用DHA或17-HDHA孵育的肝细胞显示出更少的过氧化氢诱导的DNA损伤和更少的细胞氧化应激。 喂食富含DHA的饮食的小鼠可免受四氯化碳诱导的坏死性炎症性肝损伤 81 .
在肺部,哮喘小鼠模型中产生的脂蛋白是气道炎症和高反应性的有力调节器 82 脂毒素及其稳定类似物通过减少中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的募集和激活来减轻肺部炎症。 它们还阻止水肿形成,降低促炎介质IL-5、IL-13、嗜酸性粒细胞趋化因子、前列腺素和半胱氨酸白三烯的水平 82 与这一关键的反调节作用相一致,严重的人类哮喘患者在脂蛋白生物合成方面存在明显缺陷 83 保护素D1在哮喘患者中也降低,并可能降低气道炎症和高反应性 84 因此,前溶性脂质介质似乎在特定组织的生理和病理生理过程中都起作用。
结束语和未来方向 随着同时具有抗炎和前溶解活性的脂质介质(双作用介质)的发现,这些新的溶解蛋白和保护蛋白家族以及类二十烷酸,例如脂蛋白,构成了一个新的前溶解介质属。 总之,它们有助于开辟新的治疗途径,并有助于开发基于分辨率的药理学和基于脂质体的疗法的潜力。 由于许多当前和广泛使用的药物都是在不了解其在分辨回路中的影响的情况下开发的,一些药物,如选择性COX2抑制剂和某些脂氧合酶抑制剂,已被证明对组织分辨程序有毒,延迟了体内平衡的恢复 5 , 15 , 85 而其他如糖皮质激素 86 、阿司匹林 87 ,细胞周期素依赖性激酶抑制剂 88 和他汀类药物 52 ,似乎与内源性预解决过程一致。 因此,在不久的将来,以分辨率为导向的治疗方法可能会涉及小分子模拟物在设计分辨率抗炎药中的应用 13 COX抑制剂通过抑制前列腺素生物合成降低炎症的幅度和主要症状。 因此,将前溶解分子与LOX或COX途径拮抗剂结合起来可能是挽救消退和控制过度炎症的有用策略。 此外,在持续炎症和分辨率受损是疾病病理生理学组成部分的情况下,前分辨率介质可能具有治疗潜力( ).
营养、膳食补充剂中的必需脂肪酸与分解蛋白和保护蛋白的生物合成之间的关系是一个值得关注的领域。 沿着这些思路,我们与Kang及其同事在 脂肪-1 转基因小鼠,过度表达脂肪酸去饱和酶 秀丽线虫 ,有助于解决饮食研究中因个体遗传和喂养差异而产生的差异。 这个 脂肪-1 -转基因小鼠在其组织中产生并储存了较高水平的EPA和DHA,因此产生了更多的分解蛋白和保护蛋白。 关于挑衅, 脂肪-1 -转基因小鼠显示胃肠道炎症减轻 89 肿瘤转移少 90 这些令人兴奋的发现是否适用于人类,有待进一步研究。
脂毒素和溶解素通过不同的受体在多种组织和细胞水平发挥作用。 因此,对慢性炎症性疾病的敏感性可能是由于受体和/或其信号缺陷或 从头开始 前溶解分子的生物合成 84 , 91 在牙周病的情况下,它具有许多致病特征,包括感染,在身体其他部位的慢性炎症性疾病中观察到,现在已经确定了在人类中证明原理的阶段,因为脂蛋白A 4 和甲阶酚醛树脂E1都能减少兔和小鼠牙周病的炎症,并加速恢复体内平衡 21 , 23 .
值得指出的是,分解蛋白和保护蛋白是进化中保守的结构,因为它们存在于鱼类大脑和造血组织中 92 了解消解药理学是否能为人类疾病带来新的治疗方法,这一点非常重要。 例如,是否有可能使用不同的前溶解介质和/或其模拟物,以组织特异性精确度治疗器官特异性炎症疾病? 膳食中添加中间产物和/或前体物是否有利于本地生产预溶介质? 对这些新途径的了解是否会使人们更加认识到过量摄入DHA和EPA的潜在有害影响,这些影响可能导致这些脂肪酸的自氧化增加,从而损害细胞和组织,引发炎症? EPA和DHA的血清水平可能受到严格控制,超过其生理界限可能对人体系统产生负面影响。 此外,由于脂蛋白、溶解素E1和保护素作用于T细胞、树突状细胞和吞噬细胞,先天免疫系统和细胞免疫系统之间的沟通似乎与营养有着分子联系。 需要进一步的证据来证实这些观点。 关于必需脂肪酸,应利用这些时空信号途径及其作用的知识来改善人类健康和减少疾病。
致谢 我们感谢Mary H.Small在手稿准备方面提供的专家协助。 本研究部分由美国国立卫生研究院拨款GM38765(C.N.S.)、DK074448(C.N.S)和P50-DE016191(C.N.S/、T.E.V.D.、N.C.)支持。 如果由于篇幅限制,参考文献中遗漏了他们的原始贡献,请向我们的同事致歉。
词汇表 吞噬体 吞噬体与溶酶体融合后形成的细胞内小泡,吞噬体包围着被摄入的细胞外物质和溶酶体,溶酶体中含有溶解酶。 尿毒症 渗出是白细胞通过内皮细胞的迁移,通过挤压相邻内皮细胞之间的连接而发生。 这是白细胞-内皮细胞粘附级联反应的最后一步,包括栓系、触发、紧密粘附和迁移。 脂氧素类 由脂肪氧化酶介导的花生四烯酸代谢产生的一类二十烷酸。 它们是含有三羟基四烯的结构,在解决炎症方面具有强大的生物活性。 解决方案 急性炎症后溶解阶段诱导的脂质介质。 它们由必需的ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)合成。 前列腺素类 含环戊烷的脂质,通过环氧化酶和下游合成酶的作用,从花生四烯酸的代谢中获得。 它们具有多种生物活性,在炎症和疼痛中具有公认的作用。 白三烯类 花生四烯酸类的一个家族,通过白细胞5-脂氧合酶和其他酶的作用产生花生四烯酸类的代谢。 它们具有共轭三烯双键结构和多种促炎活性,包括白细胞活化(通过白三烯B 4 )和支气管收缩(白三烯C 4 和白三烯D 4 ). 保护素类 二十二碳六烯酸(DHA)衍生介质的一个家族,其特征是存在共轭三烯双键结构和22个具有六个双键的碳。 二十烷类 含有20个碳(希腊语为eicos)的生物活性产品家族。 它们由花生四烯酸通过环氧合酶(COX1或COX2亚型)或脂氧合酶的初始活性和下游酶反应合成。 二十烷酸类主要有前列腺素、前列环素、血栓素、白三烯和脂蛋白。 跨细胞生物合成 生物活性介质的生物合成,涉及两种或多种细胞类型,例如,当必要的酶在两种或多种细胞类型中差异表达时。 在本例中,供体细胞将前体化合物(如花生四烯酸、EPA和DHA)转化为中间产物。 然后受体细胞将中间产物转化为最终活性产物。 因此,跨细胞生物合成提供了一种方法来产生两种细胞类型都无法单独产生的介质。 G蛋白偶联受体 (GPCR)。 结合多种分子的一大类受体之一,包括趋化因子、补体成分、生物活性胺和神经递质。 GPCR是七跨膜受体,与由αβ和βγ亚单位组成的异源三聚体、GTP调节的信号蛋白偶联。 他汀类药物 抑制胆固醇生物合成途径中的速率限制酶(3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶)的一类药物。 这些分子主要用作降胆固醇药物,但也具有免疫调节和抗炎特性。 小鼠背部气囊模型 用于研究炎症反应的特征明确的模型。 空气囊是通过在小鼠背部皮下注射空气形成的,可以在其中添加潜在的炎症刺激物,例如肿瘤坏死因子。 重要的是,当刺激被滴定时,炎症反应会自然消退。 这些结构上包含的隔间被比作炎症滑膜。 细胞色素P450酶 一个庞大而多样的血蛋白超家族。 细胞色素P450酶使用过多的外源和内源化合物作为底物。 细胞色素P450催化的最常见反应是单加氧酶反应,即将一个氧原子插入有机底物,而另一个氧离子还原为水。 兔牙周炎模型 应用阿霉素诱导兔牙周炎模型的建立 牙龈卟啉单胞菌 系在第二前磨牙上的韧带。 溃疡性结肠炎 一种以结肠慢性炎症为特征的炎症性肠病。 阿尔茨海默病 一种神经退行性疾病,其特征是大脑逐渐退化,痴呆,出现老年斑、神经纤维缠结和神经丝。 疾病的发病年龄不限,女性似乎比男性更容易受到影响。 年龄相关性黄斑变性 一种主要见于老年人的疾病,其眼内衬的中心,即视网膜的黄斑区,变薄、萎缩,有时还会出血,并可能导致中心视力丧失。 缺血再灌注损伤 由于血流严重减少或完全停止,组织首先出现缺氧的损伤。 正常血流的恢复会引发炎症,从而加剧组织损伤。 肌酐 肌酐是尿液的一种成分,是肌酸代谢的最终产物。 血清浓度升高被用作肾功能不全的标志。 渗出物 从循环系统过滤到病变或炎症区域的生物液体。 渗出液的形成是由炎症引起的,其特征是血浆蛋白、细胞和细胞碎片含量高。脓肿是感染伤口中的渗出液,其中含有细菌和高浓度白细胞。 传记 •
Charles N.Serhan教授 Serhan博士的研究重点是急性炎症中通路和生物活性化合物的结构阐明及其解决方法。 他是Brigham and Women’s Hospital实验治疗和再灌注损伤中心主任,也是哈佛医学院Simon Gelman麻醉(生物化学和分子药理学)教授。 他获得了纽约大学生物化学、实验病理学和医学学位,并与本特·萨缪尔森教授(1982年诺贝尔奖获得者)一起在卡罗林斯卡研究所接受了生理化学博士后培训。
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南江 获得肯塔基大学药物化学和药物学博士学位。 她在Charles Serhan教授的实验室接受了关节炎基金会的博士后培训,目前是Brigham&Women’s Hospital和哈佛医学院实验治疗和再灌注损伤中心的助理教授。
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托马斯·范·戴克 ,D.D.S.,博士,是波士顿大学戈德曼牙科医学院牙周病学和口腔生物学系教授,临床研究中心主任,英国大学医学院普通临床研究中心副主任。
脚注
在线摘要
完全消除急性炎症反应并恢复体内平衡对健康组织至关重要。 急性炎症的消退是一个积极的过程,而不仅仅是被动终止炎症。
在消退期炎症渗出物中产生新的脂质介质家族,它们可以促进和/或加速消退。 其中包括脂蛋白和ω-3必需脂肪酸EPA和DHA衍生的分解蛋白和(神经)保护蛋白。
前溶解脂质介质(PRM)是溶解激动剂,在组织水平具有新的作用机制; 它们“阻止”PMN和嗜酸性粒细胞浸润,刺激 非消炎的 招募单核细胞,增强巨噬细胞对凋亡PMN的吞噬作用,增加吞噬细胞的淋巴清除,刺激粘膜抗菌防御。
预溶物和抗炎剂并不等同; 预解决方案 刺激 激活内源性途径终止炎症。
PRM在广泛的细胞类型和复杂的疾病系统中具有多层次的保护作用。
PRM促进口腔、肺部、眼部、肾脏、神经和胃肠道炎症以及缺血再灌注和血管生成的消退。
工具书类 1 Joris I,Majno G。 细胞、组织和疾病:普通病理学原理。 牛津大学出版社; 纽约:2004年。 [ 谷歌学者 ] 2 Weissmann G,Smolen JE,Korchak HM.刺激中性粒细胞释放炎症介质。 英国医学杂志。 1980; 303 :27–34. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 三。 Collard CD,Gelman S.病理生理学,临床表现和缺血再灌注损伤的预防。 麻醉学。 2001; 94 :1133–1138. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 4 Luster AD、Alon R、von Andrian UH。 炎症中的免疫细胞迁移:当前和未来的治疗靶点。 自然免疫学。 2005; 6 :1182–90。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 5 Serhan CN等。炎症的消退:最新技术、定义和术语。 美国财务会计准则委员会J。 2007; 21 :325–332. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 主要当局就决议中的定义和机制提交的第一份共识报告。 6 Bannenberg GL等。拆分的分子电路:预溶蛋白和保护蛋白的形成和作用。 免疫学杂志。 2005; 174 :4345–4355. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 利用介体脂质组学和蛋白质组学系统方法,首次在体内进行分子定位,重点研究保护蛋白和溶解蛋白的形成和作用,首次采用系统方法进行拆分。 7 Serhan CN.对抗炎内源性机制的探索揭示了新的化学介质:与解决方案缺乏联系。 组织化学细胞生物学。 2004; 122 :305–321。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 8 Levy BD、Clish CB、Schmidt B、Gronert K、Serhan CN。急性炎症期间脂质介质类别转换:消退信号。 自然免疫学。 2001; 2 :612–619. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 9 Serhan CN等。通过环氧合酶2非甾体抗炎药和跨细胞加工从ω-3脂肪酸生成的具有抗炎作用的脂质衍生介质的新功能组。 《实验医学杂志》。 2000; 192 :1197–1204. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 首次鉴定了分解过程中自发脂质介质生物合成中的特殊脂质介质,现称为分解素E1。 10 Serhan CN等。Resolvins:由阿司匹林治疗引发的ω-3脂肪酸转化电路的生物活性产物家族,可对抗促炎信号。 《实验医学杂志》。 2002; 196 :1025–1037. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 首次记录体内分泌物分解中确定的分解蛋白; 完整的D系列和E系列溶解蛋白的结构说明,以及DHA的第一保护蛋白/神经保护蛋白及其生物作用。 11 Hong S、Gronert K、Devchand P、Moussignac RL、Serhan CN。从小鼠大脑、人类血液和胶质细胞中的二十二碳六烯酸生成的新型二十二碳三烯和17S-可溶性蛋白:抗炎作用中的自拟物。 生物化学杂志。 2003; 278 :14677–14687. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] DHA衍生抗炎消解蛋白和保护蛋白的鉴定。 12 Maddox JF,Serhan CN.脂毒素A 4 和B 4 是对人类单核细胞迁移和粘附的有力刺激:脱氢和还原导致选择性失活。 《实验医学杂志》。 1996; 183 :137–146. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 13 Gilroy DW、Lawrence T、Perretti M、Rossi AG。炎症消退:药物发现的新机会。 Nat Rev药物发现。 2004; 三 :401–416. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 回顾强调药物研发的解决方案已经成熟。 14 Serhan CN,编辑。 脂毒素和阿司匹林触发脂毒素专刊。 前列腺素-白细胞精华脂肪酸。 2005; 73 (34):139–321. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 本期有19篇专家评论,涉及脂蛋白的抗炎作用、阿司匹林触发的脂蛋白以及稳定代谢类似物的治疗潜力。 这是关于脂蛋白及其作用机制的原始研究和评论结果的详细资源。 15 Schwab JM、Chiang N、Arita M、Serhan CN。Resolvin E1和protectin D1激活炎症解决方案。 自然。 2007; 447 :869–874. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 16 Canny G等。脂质介质诱导人类粘膜上皮中杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)的表达。 美国国家科学院程序。 2002; 99 :3902–3907. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 17 Campbell EL等人。Resolvin E1促进中性粒细胞的粘膜表面清除:炎症消退的新范式。 FASEB J。 2007; 21 :3162–3170. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 19 Samuelsson B.白三烯:即刻超敏反应和炎症的介质。 科学。 1983; 220 :568–575. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 1982年诺贝尔奖获得者本特·萨缪尔森综述了白三烯的生物合成和生物作用。 20 Lands WEM,编辑。 AOCS关于多不饱和脂肪酸和二十烷醇类的短期课程论文集。 美国石油化学家协会; 伊利诺伊州香槟市:1987年。 [ 谷歌学者 ] 21 Van Dyke TE,Serhan CN。炎症消退:牙周病发病机制的新范式。 牙科研究杂志。 2003; 82 :82–90. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 22 Kunkel SL、Ogawa H、Conran PB、Ward PA、Zurier RB。 口服前列腺素抑制急慢性炎症。 大黄性关节炎。 1981; 24 :1151–1158. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 23 Hasturk H等人。Resolvin E1在细胞和组织水平调节炎症,并在体内恢复组织内稳态。 免疫学杂志。 2007; 179 :7021–7029. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] resolvin E1刺激骨再生能力的证明。 24 Williams TJ、Jose PJ、Wedmore CV、Peck MJ、Forrest MJ。 炎症性水肿的机制:前列腺素、白三烯和补体衍生肽之间协同作用的重要性。 前列腺素Thormboxan-Leukot研究进展。 1983; 11 :33–37. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 25 Pons F,Williams TJ,Kirk SA,McDonald F,Rossi AG.稳定前列腺素D的促炎和抗炎作用 2 类似物,ZK 118.182。 欧洲药理学杂志。 1994; 261 :237–247. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 26 Rajakariar R等。造血前列腺素D2合成酶通过PGD2和15-deoxyDelta12 14 PGJ2控制急性炎症的发生和消退。 美国国家科学院程序。 2007; 104 :20979–20984. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 27 Haworth O,Buckley CD。解决从急性炎症转变为慢性炎症的持续性问题。 美国国家科学院程序。 2007; 104 :20647–20648. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 28 Godson C等。前沿:脂毒素可快速刺激单核细胞衍生巨噬细胞对凋亡中性粒细胞的非炎症吞噬作用。 免疫学杂志。 2000; 164 :1663–1667. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 首次证明脂蛋白刺激凋亡中性粒细胞的摄取。 29 Gronert K,Gewirtz A,Madara JL,Serhan CN.人肠细胞脂蛋白A的鉴定 4 由IL-13和IFN-γ调节并抑制TNF-α诱导的IL-8释放的受体。 《实验医学杂志》。 1998; 187 :1285–1294. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 30 Wallace JL,Fiorucci S.粘膜保护的神奇子弹和阿司匹林是触发因素! 药物科学趋势。 2003; 24 :323–326. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 关于触发内源性阿司匹林触发的脂毒素的重要性的权威综述。 31 Colgan SP、Serhan CN、Parkos CA、Delp-Archer C、Madara JL。 脂毒素A 4 调节人类中性粒细胞在肠上皮单层的迁移。 临床投资杂志。 1993; 92 :75–82. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 32 Fiore S,Serhan CN.人血小板与重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子提呈的中性粒细胞在受体介导的相互作用中脂蛋白和白三烯的形成。 《实验医学杂志》。 1990; 172 :1451–7. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 33 Romano M,Serhan CN。透化人血小板产生脂蛋白。 生物化学。 1992; 31 :8269–8277。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 34 Edenius C、Haeggstrom J、Lindgren JA。 人血小板颗粒混合悬浮液中内源性花生四烯酸跨细胞转化为脂蛋白。 生物化学生物物理研究公社。 1988; 157 :801–807. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 35 Freire-de-Lima CG等。凋亡细胞通过转化生长因子-beta,协同诱导小鼠巨噬细胞的抗炎症,并抑制促炎二十烷酸和NO合成。 生物化学杂志。 2006; 281 :38376–38384. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 36 Vance RE、Hong S、Gronert K、Serhan CN、Mekalanos JJ。 机会性病原体 铜绿假单胞菌 携带一种新型可分泌的花生四烯酸15-脂氧合酶。 美国国家科学院程序。 2004; 101 :2135–2139. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 37 Aliberti J,Hieny S,Reis e Sousa C,Serhan CN,Sher A.脂蛋白介导的DCs对IL-12生成的抑制:微生物免疫调节机制。 自然免疫学。 2002; 三 :76–82. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 38 Bannenberg GL,Aliberti J,Hong S,Sher A,Serhan CN.外源性病原体和植物15-脂氧合酶启动内源性脂蛋白A 4 生物合成。 《实验医学杂志》。 2004; 199 :515–523。 [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 39 Takano T、Clish CB、Gronert K、Petasis N、Serhan CN。局部应用阿司匹林触发的15-表脂蛋白A可抑制中性粒细胞介导的血管通透性变化 4 和新型脂蛋白B 4 稳定的类似物。 临床投资杂志。 1998; 101 :819–826. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 40 Chiang N等。脂蛋白受体ALX:体内有效的配体特异性和立体选择性作用。 药理学修订版。 2006; 58 :463–487. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 41 Maddox JF等,脂毒素A 4 稳定的类似物是通过G蛋白连接的脂蛋白a刺激人类单核细胞和THP-1细胞的有效模拟物 4 受体。 生物化学杂志。 1997; 272 :6972–6978. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 42 Gronert K,Colgan SP,Serhan CN.用微物理测量法表征人类中性粒细胞和内皮细胞配体操作的细胞外酸化率:复氧的影响。 药理学实验与治疗杂志。 1998; 285 :252–261. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 43 Patcha V等。白三烯B对β2-整合素的差异内-外激活 4 人中性粒细胞中的fMLP。 实验细胞研究。 2004; 300 :308–319. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 44 Svensson CI、Zattoni M、Serhan CN。脂蛋白和阿司匹林触发的脂蛋白可阻止炎症疼痛过程。 《实验医学杂志》。 2007; 204 :245–252. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 45 叶片JR。 诺贝尔奖:诺贝尔奖,演讲,传记和讲座。 Almqvist&Wiksell; 斯德哥尔摩:1982年。 第181-206页。 [ 谷歌学者 ] 46 Clária J,Serhan CN.阿司匹林通过人内皮细胞与白细胞的相互作用触发先前未描述的生物活性二十烷酸。 美国国家科学院程序。 1995; 92 :9475–9479. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 47 Chiang N,Bermudez EA,Ridker PM,Hurwitz S,Serhan CN。阿司匹林触发抗炎15表脂蛋白A 4 并在一项随机人体试验中抑制血栓素。 美国国家科学院程序。 2004; 101 :15178–15183. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 在一项双盲随机试验中首次在人体内证明阿司匹林引发的脂质介质的形成。 48 Nascimento-Silva V、Arruda MA、Barja-Fidalgo C、Villela CG、Fierro IM。 新型脂质介质阿司匹林触发的脂蛋白A4在内皮细胞中诱导血红素氧化酶-1。 美国生理学杂志《细胞生理学》。 2005; 289 :C557–C563。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 首次证明脂蛋白A 4 刺激HO-1系统的诱导。 49 Biteman B等。角膜伤口愈合过程中脂蛋白A4和血红素加氧酶在反调节炎症中的相互依赖性。 美国财务会计准则委员会J。 2007; 21 :2257–2266. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 50 Paul-Clark MJ、van Cao T、Moradi-Bidhendi N、Cooper D、Gilroy DW。 15-表磷脂A 4 -一氧化氮的介导诱导解释了阿司匹林如何抑制急性炎症。 《实验医学杂志》。 2004; 200 :69–78. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 51 Serhan CN等。神经保护素D1/保护素D1及其天然立体异构体的抗炎作用:含二羟二十二碳三烯的分配。 免疫学杂志。 2006; 176 :1848–1859. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 52 Birnbaum Y等。吡格列酮和阿托伐他汀对大鼠心肌15-epi-lipoxin-A4生成的增强作用。 循环。 2006; 114 :929–935. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 他汀类药物刺激内源性15-epi-lipoxin A的发现 4 formation是他汀类药物作用的潜在内源性抗炎信使。 53 Ariel A、Chiang N、Arita M、Petasis NA、Serhan CN。阿司匹林引发的脂蛋白A 4 和B 4 类似物阻断人T细胞分泌细胞外信号调节激酶依赖的TNF-α。 免疫学杂志。 2003; 170 :6266–6272. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 54 Kowal-Bielecka O,Kowal K,Distler O,Gay S.疾病机制:硬皮病中的白三烯和脂蛋白——见解和潜在治疗意义。 Nat Clin Pract风湿病。 2007; 三 :43–51. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 55 Simopoulos亚太地区。 ω-3脂肪酸与炎症和自身免疫性疾病。 美国大学营养学杂志。 2002; 21 :495–505. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 56 GISSI-预激肽研究人员。 心肌梗死后补充n-3多不饱和脂肪酸和维生素E:GISSI-Previenzione试验结果。 Gruppo Italiano per-lo工作室della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico。 柳叶刀。 1999; 354 :447–455. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 57 Lu Y,Hong S,Tjonahen E,Serhan CN.介体-脂组学:PUFA衍生介体的数据库和搜索算法。 脂质研究杂志。 2005; 46 :790–802. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 58 Arita M等。ω-3脂质介质分解蛋白E1的立体化学分配、抗炎特性和受体。 《实验医学杂志》。 2005; 201 :713–722。 [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 天然RvE1的完全立体化学分配及其总有机合成和与GPCR受体的相互作用。 59 Winyard PG,威洛比DA,编辑。 炎症协议。 人类; 新泽西州托托瓦:2003年。 [ 谷歌学者 ] 60 Tjonahen E等。Resolvin E2:鉴定和抗炎作用:人类5-脂氧合酶在Resolvin E系列生物合成中的关键作用。 化学生物。 2006; 13 :1193–1202. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 61 Hasturk H等。RvE1可保护牙周炎患者免受局部炎症和破骨细胞介导的骨破坏。 美国财务会计准则委员会J。 2006; 20 :401–403. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 62 Arita M等。Resolvin E1是一种来源于ω-3二十碳五烯酸的内源性脂质介质,可预防2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的结肠炎。 美国国家科学院程序。 2005; 102 :7671–7676. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 63 Arita M等。Resolvin E1与白三烯B选择性相互作用 4 受体BLT1和ChemR23调节炎症。 免疫学杂志。 2007; 178 :3912–3917. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 64 Bazan NG、Birkle DL、Reddy TS.二十二碳六烯酸(22:6,n-3)在视网膜中代谢为脂氧合酶反应产物。 生物化学生物物理研究公社。 1984年; 125 :741–747. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 65 Salem N,Jr,Litman B,Kim HY,Gawrisch K。二十二碳六烯酸在神经系统中的作用机制。 脂质。 2001; 36 :945–959. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 关于必需脂肪酸DHA在神经系统中的重要作用的权威综述。 66 Marcheselli VL等。新型多糖类化合物抑制脑缺血再灌注介导的白细胞浸润和促炎基因表达。 生物化学杂志。 2003; 278 :43807–43817. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 脑缺血体内NPD1/PD1的鉴定及其在神经损伤中的保护作用。 67 Sun YP等。Resolvin D1及其阿司匹林触发17 R(右) 差向异构体:立体化学分配、抗炎特性和酶失活。 生物化学杂志。 2007; 282 :9323–34. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 68 Wood PL,编辑。 神经炎症:机制和管理。 Humana出版社; 新泽西州托托瓦:1998年。 [ 谷歌学者 ] 69 Lukiw WJ等。二十二碳六烯酸衍生的神经保护素D1在神经细胞存活和阿尔茨海默病中的作用。 临床投资杂志。 2005; 115 :2774–2783. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 神经保护素D1/保护素D1在细胞存活中的证明及其在阿尔茨海默病中的潜在缺陷。 70 Mukherjee PK,Marcheselli VL,Serhan CN,Bazan NG。神经保护素D1:一种二十二碳六烯酸衍生的二十二碳三烯保护人类视网膜色素上皮细胞免受氧化应激。 美国国家科学院程序。 2004; 101 :8491–8496. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 71 Ariel A等。二十二碳三烯保护素D1由T H(H) 2通过脂筏聚集扭曲并促进人类T细胞凋亡。 生物化学杂志。 2005; 280 :43079–43086。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 72 Mitchell S等人,脂毒素,阿司匹林触发的表脂毒素,脂毒素稳定的类似物,以及炎症的解决:刺激体内凋亡中性粒细胞的巨噬细胞吞噬作用。 《美国肾脏病杂志》。 2002; 13 :2497–2507. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 脂蛋白吸收凋亡中性粒细胞的体内实验。 73 Ariel A等。凋亡中性粒细胞和T细胞通过调节CCR5表达,在免疫反应解决过程中隔离趋化因子。 自然免疫学。 2006; 7 :1209–1216. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 74 Serhan CN等。减少过度表达15-脂氧合酶和内源性抗炎脂质介质的转基因兔子的炎症和组织损伤。 免疫学杂志。 2003; 171 :6856–6865. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 75 沈杰,等。巨噬细胞介导的15-脂氧合酶表达对动脉粥样硬化发展的保护作用。 临床投资杂志。 1996; 98 :2201–2208. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 76 Mangino MJ、Brounts L、Harms B、Heise C.炎症性肠病中的脂毒素生物合成。 前列腺素Oth脂质介质。 2006; 79 :84–92. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 77 Fiorucci S等,抗β-氧化脂蛋白A 4 类似物通过减轻炎症和免疫功能障碍来治疗半抗原诱导的结肠炎。 美国国家科学院程序。 2004; 101 :15736–15741. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 首次证明第二代脂蛋白稳定类似物在胃肠道炎症疾病模型中具有保护作用。 78 Gronert K等人。小鼠12/15-脂氧合酶途径在促进上皮伤口愈合和宿主防御中的作用。 生物化学杂志。 2005; 280 :15267–15278. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 79 Basile DP、Donohoe D、Roethe K、Osborn JL。 肾缺血损伤导致肾小管周围毛细血管永久性损伤,并影响长期功能。 美国生理学杂志肾脏生理学。 2001; 281 :F887–F899。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 80 Duffield JS等。Resolvin D系列和protectin D1减轻急性肾损伤。 免疫学杂志。 2006; 177 :5902–5911. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 81 González-Périz A等人。二十二碳六烯酸(DHA)通过转化为保护性脂质介质:保护素D1和17来减轻肝脏损伤 S公司 -羟基-DHA。 美国财务会计准则委员会J。 2006; 20 :2537–2539. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 82 Levy BD等。脂蛋白A对气道高反应性和炎症的多重抑制 4 . 自然医学。 2002; 8 :1018–1023. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 83 Levy BD等。严重哮喘中脂蛋白生物合成减少。 Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。 2005; 172 :824–830. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 84 Levy BD等。Protectin D1在哮喘中生成,可抑制气道炎症和高反应性。 免疫学杂志。 2007; 178 :496–502. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 85 Gilroy DW等。诱导性环氧化酶可能具有抗炎特性。 自然医学。 1999; 5 :698–701。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 86 Rossi AG,Sawatzky DA,编辑。 炎症的消退。 Birkhäuser:巴塞尔Verlag AG; 2007 [ 谷歌学者 ] 87 Serhan CN等.脂蛋白A的设计 4 阻止人类中性粒细胞迁移和粘附的稳定类似物。 生物化学。 1995; 34 :14609–14615. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 88 Rossi AG等。细胞周期素依赖性激酶抑制剂通过促进炎症细胞凋亡来增强炎症的消解。 自然医学。 2006; 12 :1056–64. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 89 Hudert CA等。富含内源性n-3脂肪酸的转基因小鼠可预防结肠炎。 美国国家科学院程序。 2006; 103 :11276–11281. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 90 Xia S,等。脂肪-1转基因小鼠黑色素瘤生长减少:ω-6/ω-3必需脂肪酸的影响。 美国国家科学院程序。 2006; 103 :12499–12504. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 91 Karp CL等。囊性纤维化气道中脂蛋白介导的抗炎活性缺陷。 自然免疫学。 2004; 5 :388–392. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 证明脂蛋白在囊性纤维化模型中具有抗炎和保护作用。 92 Hong S等人。彩虹鳟鱼( Oncorhynchus mykiss公司 )脑细胞生物合成新的二十二碳六烯酸衍生的溶解素和保护素——介体脂质分析。 前列腺素类其他脂质介质。 2005; 78 :107–116. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 93 Jozsef L、Zouki C、Petasis NA、Serhan CN、Filep JG。 脂蛋白A4和阿司匹林触发的15-epi-Lipoxin A4抑制过亚硝酸盐的形成、NF-kappa B和AP-1的激活以及人类白细胞中IL-8基因的表达。 美国国家科学院程序。 2002; 99 :13266–13271. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 94 Filep JG,Zouki C,Petasis NA,Hachicha M,Serhan CN.脂蛋白A的抗炎作用 4 稳定的类似物在人类全血中可以被证明:调节白细胞粘附分子和抑制中性粒细胞与内皮细胞的相互作用。 鲜血。 1999; 94 :4132–4142. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 95 Papayianni A、Serhan CN、Brady HR、Lipoxin A 4 和B 4 抑制白三烯刺激的人类中性粒细胞和内皮细胞的相互作用。 免疫学杂志。 1996; 156 :2264–2272。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 96 Levy BD等。聚异戊二烯磷酸(PIPP)信号调节磷脂酶D活性:阿司匹林触发的脂蛋白a的“停止”信号开关 4 . 美国财务会计准则委员会J。 1999; 13 :903–911. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 97 Fiore S,Serhan CN.脂毒素A 4 受体激活与髓系细胞中甲酰肽受体的激活不同:脂蛋白A抑制CD11/18表达 4 -脂蛋白A 4 受体相互作用。 生物化学。 1995; 34 :16678–16686。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 98 Bandeira-Melo C等。前沿:脂毒素(LX)A 4 和阿司匹林触发的15-epi-LXA 4 阻止过敏原诱导的嗜酸性粒细胞贩运。 免疫学杂志。 2000; 164 :2267–2271. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 99 Lee TH等,脂毒素A 4 和脂蛋白B 4 抑制白三烯B刺激的人中性粒细胞趋化反应 4 和 N个 -甲酰基-L-甲亚砜基-L-亮氨酸-L-苯丙氨酸。 临床科学。 1989; 77 :195–203. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 100 Bonnans C等。脂毒素是哮喘中潜在的内源性抗炎介质。 Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。 2002; 165 :1531–1535. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 101 Gewirtz AT等人。脂毒素A 4 类似物可减弱肠上皮促炎基因表达的诱导,降低右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎的严重程度。 免疫学杂志。 2002; 168 :5260–5267. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 102 Gewirtz AT等。脂蛋白A抑制模型肠上皮中由病原诱导的趋化因子分泌 4 类似物。 临床投资杂志。 1998; 101 :1860–1869. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 103 Brezinski ME、Gimbrone MA,Jr、Nicolaou KC、Serhan CN。脂类刺激人内皮细胞产生前列环素。 FEBS信函。 1989; 245 :167–172. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 104 Nascimento-Silva V,Arruda MA,Barja-Fidalgo C,Fierro IM。 阿司匹林触发的脂蛋白A4阻断内皮细胞中活性氧的生成:一种新的抗氧化机制。 血栓止血。 2007; 97 :88–98. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 105 Cezar-de-Mello PF、Nascimento-Silva V、Villela CG、Fierro IM。 阿司匹林触发的脂蛋白A4抑制VEGF诱导的内皮细胞迁移涉及肌动蛋白聚合和局部黏附组装。 致癌物。 2006; 25 :122–129. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 106 Sodin-Semrl S、Taddeo B、Tseng D、Varga J、Fiore S.脂毒素A 4 抑制IL-1β诱导的人滑膜成纤维细胞产生IL-6、IL-8和基质金属蛋白酶-3,并增强金属蛋白酶组织抑制剂的合成。 免疫学杂志。 2000; 164 :2660–2666。 [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 107 吴珊,吴晓霞,鲁C,董莉,陈志强。 脂毒素A4抑制结缔组织生长因子诱导的人肺成纤维细胞增殖。 美国呼吸细胞分子生物学杂志。 2006; 34 :65–72. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 108 PlanagumáA等。阿司匹林(ASA)调节大鼠肝细胞中5-脂氧合酶活性和过氧化物酶体增殖物激活受体A介导的CINC-1释放:脂蛋白A的新作用 4 (LXA 4 )ASA触发15 epi LXA 4 . FASEB J。 2002; 16 :1937–1939. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 109 McMahon B等人,脂毒素A 4 拮抗白三烯D的促有丝分裂作用 4 人类肾系膜细胞:MAP激酶通过不同受体的差异激活。 生物化学杂志。 2000; 275 :27566–27575. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 110 Wu SH,等。脂毒素A4抑制结缔组织生长因子诱导的大鼠系膜细胞趋化因子的产生。 肾脏Int。 2006; 69 :248–256. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 111 Wada K等人,白三烯B 4 和脂蛋白A 4 是神经干细胞增殖和分化的调节信号。 美国财务会计准则委员会J。 2006; 20 :1785–1792. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 112 Clish CB等。局部和全身输送稳定的阿司匹林触发的脂蛋白可防止中性粒细胞募集 体内 . 美国国家科学院程序。 1999; 96 :8247–8252. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 113 Takano T等,阿司匹林触发的15-表脂蛋白A 4 和LXA 4 稳定的类似物是有效的急性炎症抑制剂:抗炎受体的证据。 《实验医学杂志》。 1997; 185 :1693–1704. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 114 Chiang N等,白三烯B 4 受体转基因小鼠揭示了脂蛋白和阿司匹林触发的脂蛋白在再灌注中的新的保护作用。 临床投资杂志。 1999; 104 :309–316. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 115 Scalia R、Gefen J、Petasis NA、Serhan CN、Lefer AM、Lipoxin A 4 稳定类似物抑制大鼠肠系膜微血管中白细胞滚动和粘附:P-选择素的作用。 美国国家科学院程序。 1997; 94 :9967–9972. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 116 Fierro IM,Kutok JL,Serhan CN.内皮细胞增殖和迁移的新型脂质介质调节器:阿司匹林触发-15 R(右) -脂蛋白A 4 和脂蛋白A 4 . 药理学实验与治疗杂志。 2002; 300 :385–392. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 117 Devchand PR等。一种合成类二十烷酸LX-类似物揭示了异基因BMT诱导GvHD中的宿主-受体相互作用,以揭示宿主中性粒细胞的早期保护作用。 FASEB J。 2005; 19 :203–210. [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 118 Munger KA等。用人15-脂氧合酶转染大鼠肾脏可抑制实验性肾小球肾炎中的炎症并保护其功能。 美国国家科学院程序。 1999; 96 :13375–13380. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ] 119 Connor KM等。增加ω-3-多不饱和脂肪酸的饮食摄入可减少病理性视网膜血管生成。 自然医学。 2007; 13 :868–873. [ PMC免费文章 ] [ 公共医学 ] [ 谷歌学者 ]