免疫过敏临床北美。作者手稿；PMC 2010年5月1日提供。
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尼姆斯：美国国家卫生研究院19940
细胞因子、疾病行为与抑郁症
、DVM、博士一
罗伯特·丹泽尔
一伊利诺伊大学厄本纳-香槟分校综合免疫学和行为学项目，美国伊利诺伊州厄本纳市61801
一伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校综合免疫学和行为学项目，伊利诺伊州厄巴纳，邮编61801
总结
现在有足够的证据可以接受大脑将细胞因子识别为疾病的分子信号这一概念。在阐明大脑处理先天免疫系统生成的信息的方式的同时，还逐步阐明了介导细胞因子诱导疾病行为的复杂系统的细胞和分子组成。然而，我们还远远没有理解整体。在数百种促炎细胞因子可以在其细胞靶点中诱导的基因中，只有少数基因被检测出功能。此外，对细胞因子产生和作用的大脑部位发生的细胞相互作用的动态观点，以及有利于向病理学转变的机制的澄清，都缺失了。
任何经历过病毒或细菌感染的人都清楚疾病的主观感受，表现为不适、疲倦、疲劳、麻木、寒冷、肌肉和关节疼痛以及食欲减退。由于这些症状很常见，医生通常会忽略这些症状。它们被认为是影响患者的致病性衰弱过程中不舒服但平庸的组成部分。
这种简单化的观点被证明是不正确的。疾病的心理和行为组成部分，连同发烧反应和相关的神经内分泌变化，是机体对抗感染的高度组织化策略[1]. 这种策略被称为“疾病行为”，是由先天免疫系统激活细胞与特定病原体相关分子模式（PAMP）接触后产生的促炎细胞因子触发的。这些细胞因子主要包括白细胞介素（IL）1（IL-1α和IL-1β）、IL-6和肿瘤坏死因子α（TNF-α）。
在过去十五年中，调节外周释放细胞因子的行为效应的机制已经被阐明。IL-1和其他细胞因子通过两条主要的通讯途径作用于大脑：（1）一条由初级传入神经元代表的神经通路，为感染过程发生的身体部位提供神经支配；（2）一种体液途径，涉及心室周围器官（CVO）和脉络丛中的吞噬细胞对循环中的PAMP或细胞因子产生促炎细胞因子，然后将这些免疫信号传播到脑实质() [2]. 这篇综述的目的是介绍目前关于这种通讯系统的组织和调节方式的知识，以及这些进展对理解大脑生理学和病理学的影响。
细胞因子的脑作用机制。炎性细胞因子是由周围活化的固有免疫细胞释放出来的，以应对PAMP。PAMP和循环细胞因子作用于CVO和脉络丛中巨噬细胞样细胞的TLR，导致脑细胞因子的产生，这些细胞因子通过体积传播扩散到脑实质中。外周促炎细胞因子的作用也可以通过传入神经传递到大脑，导致小胶质细胞产生脑促炎细胞素。在这两种情况下，脑促炎细胞因子的作用可以通过向脑靶点扩散的前列腺素或通过激活脑内的神经通路来介导，从而使免疫信息远离其来源地传递。前列腺素只能由脑小静脉内皮细胞在循环细胞因子的作用下合成。点箭头表示免疫信息从外围向大脑或大脑内部的神经传递实例。
外周炎性细胞因子诱导脑内细胞因子的表达
外周细胞因子的来源
侵入人体的感染性微生物遇到了以单核细胞、组织巨噬细胞和肝脏库普弗细胞为代表的第一道防线。这些吞噬细胞表达Toll样受体（TLR），这些TLR与生俱来识别特定的PAMP。TLR的定义是存在一个保守的细胞质信号结构域，即Toll/IL-1受体同源结构域，它通过核转录因子（NF）-κB发出信号[三]. 天然免疫细胞表达TLR4，其识别脂多糖（LPS），脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的一种成分。来自革兰氏阳性菌的T细胞抗原肽聚糖被TLR2R识别，TLR2R存在于同一吞噬细胞上。LPS与TLR4结合导致产生促炎细胞因子、IL-1α和IL-1β。然后，IL-1能够诱导自身合成和其他细胞因子的合成，从而增强其作用（TNF-α和IL-6）或拮抗其作用（所谓的“抗炎细胞因子”，如IL-10和IL-1受体的特异性拮抗剂IL-1Ra）。促炎性细胞因子不起激素的作用，因为除了IL-6外，它们不会在循环中运输到远处的细胞靶点。它们以自分泌的方式作用于制造它们的同一细胞，或以旁分泌的方式，作用于同一组织内的相邻细胞。细胞因子通常只在需要时产生。一旦释放，细胞因子在纳米到皮摩尔浓度下具有生物活性，它们作用于每个细胞有限数量的受体，通过激活大量基因来放大其作用。
外周产生的促炎细胞因子诱发疾病
外周给药细胞因子诱导剂，如LPS，或重组细胞因子，如IL-1β或TNF-α，模拟所有非特异性疾病症状，包括发烧、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活、食物摄入减少和其他行为活动，以及从物质和社会环境中退出[1]. 相反，使用细胞因子拮抗剂会消除细胞因子诱导剂LPS的生理和行为效应。在所有这些实验中，疾病行为通常通过减少食物摄入量和减少对被引入试验动物家中笼子的一个同系物的青少年的社会调查来评估。这些实验的结果表明，促炎细胞因子介导宿主对感染反应的临床症状。疾病特有的生理和行为变化是通过中枢神经系统（CNS）介导的。例如，发烧是指体温调节设定值升高时，热量产生增加（生热）和热损失减少（热分解）导致的体温调节性升高。考虑到体温设定值由视前下丘脑中的温度敏感神经元控制，发热性细胞因子，如IL-1β和IL-6，需要在中枢神经系统中发挥作用以诱导发烧[4]. 以同样的方式，IL-1β作用于下丘脑室旁核，其中含有促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的神经元位于该核[5], [6]. CRH在门静脉血中释放，导致垂体释放促肾上腺皮质激素，进而增加肾上腺皮质激素的释放和分泌。
IL-1β在中枢神经系统中的拟议作用提出了一个问题，即外围产生的细胞因子如何向大脑发出信号。与其他促炎细胞因子一样，IL-1β是一种大的亲水肽，不能被动穿过血脑屏障。此外，如前所述，IL-1β和其他细胞因子被认为是短程通讯分子，主要以自分泌或旁分泌方式而非激素方式发挥作用。因此，从缺乏功能性血脑屏障的脑区中前列腺素的诱导到特异性饱和转运体的存在，提出了几种免疫-脑通讯途径来促进这些细胞因子对神经系统的作用[2]. 早期对细胞因子致热效应的研究是通过静脉注射白细胞热原进行的。IL-1β的致热效应在相同的给药方式下得到了证实，因此，合理的假设是循环细胞因子作用于缺乏功能性血脑屏障的脑区。直到20世纪90年代中期，才提出了干预不同机制的可能性，当时在切断腹腔传入神经的动物中研究了细胞因子的脑效应。
细胞因子信息的神经传递
细胞因子通过激活传入神经间接作用于中枢神经系统的假设是基于以下认识：炎症的两个主要症状，卡洛（热量）和悲伤（疼痛），需要感觉处理，这意味着在损伤或感染部位释放的炎症介质能够向大脑发出信号。当腹腔注射LPS或细胞因子时，它们会引起腹膜炎症。内脏感觉的主要途径之一是迷走神经的传入分支。这些分支在其神经鞘周巨噬细胞和树突状细胞中包含，这些细胞表达膜TLR，并在腹腔注射LPS后产生IL-1β[7]. 迷走神经的感觉神经元表达IL-1受体，循环IL-1β刺激迷走神经感觉活动[8].
迷走神经切断实验证实了迷走神经在从外周向大脑传递信息中的作用，在该实验中，迷走神经被切断在膈下，以避免损害心肺功能。通过这种方法，迷走神经传入可以调节脑干、下丘脑和边缘结构对外周注射LPS的反应，如早期激活基因表达的减弱所示c-fos公司在迷走神经的初级和次级投射区[9]. 注射LPS或IL-1β的迷走神经切断动物的疾病行为也被消除[10], [11], [12]. 迷走神经切断动物对促炎性细胞因子的反应降低并不是因为不能对LPS产生外周细胞因子反应，因为迷走神经切开不会改变血浆细胞因子水平或腹腔巨噬细胞产生细胞因子的能力[10]. 此外，迷走神经切断的动物仍然能够对通过非腹腔途径（包括皮下、静脉和脑室内途径）注射的IL-1β产生全面的反应[11], [12]. 迷走神经传入在诱导疾病行为中的作用的进一步证据是，迷走神经背侧复合体（迷走神经的主要投射区）被局部麻醉剂可逆失活。这种干预消除了LPS诱导的疾病行为和下游脑区c-Fos的表达[13].
当炎症反应发生在身体不同部位时，其他传入神经也会受到刺激。例如，口腔炎症会通过舌咽神经引起发烧，因为神经干的活动会消除向软腭注射IL-1β或LPS引起的发烧反应，以及大脑细胞因子对这种外周免疫刺激的增强反应[14], [15].
神经通路在免疫信息从外周传递到大脑中的重要性并不适用于疾病行为的所有组成部分。特别是，迷走神经传入对细胞因子诱导的发热和HPA轴的激活不如对细胞因子诱发的疾病行为重要，因为迷走神经切断的大鼠在仍能发烧时，不会发生疾病特征的行为改变[16]. 这些发现表明，其他沟通途径的功能与神经途径平行。
细胞因子信息的体液传递
除了相对较快的免疫-脑通讯神经通路外，还有一条较慢的通路，涉及PAMP或循环细胞因子对室周器官中巨噬细胞样细胞和脑血管内皮细胞的作用。这导致局部产生细胞因子和分子中间体，如E2系列前列腺素（PGE）2)和一氧化氮。前列腺素E2代表细胞因子诱导发热和HPA轴激活的主要介质，因为用前列腺素合成酶的特异性抑制剂环氧合酶2（COX-2）预处理会减弱这些反应[17], [18]. 前列腺素E的合成2依赖于COX-2和前列腺素E合成酶的诱导，这两种酶在静脉注射IL-1β后在脑血管内皮细胞和血管周围巨噬细胞中表达。前列腺素E2扩散到脑实质并作用于脑干和下丘脑神经结构中的神经元EP3或EP4受体，这些神经结构参与HPA轴活动的控制和体温的调节。这些脑区包括儿茶酚胺能脑干核、下丘脑室旁核和腹内侧视前区。
外周LPS和IL-1引起的社交行为减少和厌食症由大脑IL-1介导，因为脑室内注射IL-1受体拮抗剂可以减弱这些反应[19], [20]. 作为对外周LPS的反应，IL-1β由血脑屏障缺乏的室周器官和脉络丛中的巨噬细胞样细胞合成[21], [22]. 这当然是循环LPS对同一细胞上TLR4受体作用的结果。另一种可能性是，IL-1是在对循环细胞因子和PAMP的反应中产生的。IL-1可以作用于神经细胞的IL-1受体最后区域脑干的室周器官[23]. 这导致一条投射到臂旁核的神经通路激活，并从臂旁核投射到中央杏仁核和终纹床核。有证据表明，IL-1也可以通过体积传递从脉络丛传播到周围的脑实质，到达远处的结构，如基底外侧杏仁核，其中含有表达IL-1受体的神经元[24]. 这两种途径的重要性尚待阐明，可能是IL-1的行为抑制作用的原因。同样，IL-1从正中隆起向弓状核扩散也可以介导IL-1诱导的厌食症。然而，细胞因子抑制食物摄入的确切机制尚不清楚，因为弓状核的损伤不会破坏IL-1对食物摄入的影响[25].
快速神经通路和慢速体液通路以一种未知的方式汇合，以促进脑内IL-1的表达，因为电刺激迷走神经会诱导脑内IL-1的表达，而迷走神经切断术则取消了对腹腔内LPS和IL-1的诱导作用[26], [27], [28]. 一种可能的情况是，神经免疫-大脑沟通途径招募了不同的大脑区域，并使其对缓慢传播的细胞因子信息的作用敏感[29].
负责IL-1行为效应的神经递质的确切性质尚不清楚。促炎性细胞因子对脑神经递质的影响与其他应激源的影响非常相似，但这种相似性在区域层面上被打破[30]. 需要进行更详细的神经解剖学研究，以确定细胞因子直接或间接激活的神经元结构的神经递质含量，从而可以通过微药理学干预技术评估假定神经递质介质的作用。
疾病行为的分子基础
白细胞介素1的作用
物种特异性重组细胞因子的可用性允许评估在感染事件中产生的促炎细胞因子的生理和行为影响范围。这是通过药理学方法实现的，包括单独或结合其他细胞因子给健康动物注射研究中的细胞因子。如前所述，IL-1β是诱导疾病行为的重要细胞因子。在脑外周或侧脑室单独注射IL-1β可诱发急性期反应的所有中枢成分，包括发热、HPA轴激活和行为抑制[31]. 相反，IL-6只具有致热和促肾上腺皮质激素活性，但没有行为活性[32]. 这些发现并不表明IL-1β是介导疾病行为的唯一细胞因子。根据细胞因子网络的概念，给定的细胞因子从不单独作用，而是在增强或反对其活动的其他细胞因子的背景下作用。例如，IL-6增强了IL-1β的行为抑制作用[32]. 当细胞因子网络中缺少一种细胞因子时，可以更容易地解决促炎细胞因子之间的这种互补性相互作用，因为该细胞因子或其受体的基因已被同源重组技术删除。例如，IL-6基因敲除（KO）小鼠对LPS或IL-1β的行为效应不太敏感[33]. 同样，I型IL-1受体（IL-1RI）KO小鼠对LPS的行为抑制效应有反应，而对外周或中枢IL-1不再有反应[34]. 在IL-1RI基因编码缺失的小鼠中，通过注射其可溶性受体片段阻断另一种促炎细胞因子TNF-α，可消除LPS的行为抑制作用，而在野生型小鼠中则无此作用[34]. 这些结果表明，一种细胞因子的缺陷可以由网络中的另一种细胞素来补偿。
如前所述，IL-1似乎是大脑中疾病行为的主要介质，因为通过中央给药IL-1受体拮抗剂阻断其作用可以减弱细胞因子诱导的疾病行为（通过社交探索抑郁或社交探索抑郁来衡量）[35]或减少食物摄入[19], [35]. 在一项使用IL-1β转化酶缺陷小鼠的实验中，证实了大脑IL-1参与LPS对食物摄入的抑制作用。这种酶也称为caspase 1，将不活跃的前IL-1β转化为成熟的IL-1β。IL-1β转化酶KO小鼠在侧脑室注射LPS时，对LPS对食物摄入的抑制作用不太敏感，但与对照组相比，它们对腹腔注射LPS的反应没有差异[36].
白细胞介素1在脑内作用的受体机制
白细胞介素1受体
IL-1对其细胞靶点的影响由几种受体亚型介导，其特征是具有三个免疫球蛋白样结构域的细胞外结构域、单个跨膜结构域和涉及衔接蛋白和激酶级联的细胞内结构域。介导IL-1所有已知生物效应的IL-1RI使用衔接分子MyD88介导复杂的通路，包括由多个衔接分子组织的激酶级联成信号复合物，从而激活转录因子NF-κB[37]. II型IL-1受体（IL-1RII）是IL-1系统的负调节因子，起诱饵受体的作用。其胞内结构域短，无信号功能。额外的IL-1受体辅助蛋白（IL-1RacP）是IL-1信号转导所必需的，因为IL-1与IL-1RI的结合导致与该辅助蛋白形成异二聚体复合物，而IL-1Ra与IL-1RR的结合阻止了该复合物的形成[38]. 这有助于理解为什么IL-1RacP KO小鼠的行为与IL-1RI KO小鼠相似。
脑白细胞介素1受体
迄今为止，用于表征神经元、神经胶质细胞和脑小静脉内皮细胞上的IL-1受体的所有生物化学技术显示，脑IL-1受体与外周免疫细胞和非免疫细胞上发现的IL-1受体之间存在惊人的相似性。IL-1Rs家族的大多数成员是从转化的血细胞系中克隆出来的。脑中IL-1受体的类型和定位描述工作基于放射性碘配体的放射自显影检测，如IL-1α、IL-1β或IL-1Ra；聚合酶链反应检测编码IL-1受体的互补DNA（cDNA）的小片段；用外周血细胞IL-1受体表位抗体进行免疫组化检测。由于这些技术无法确定大脑IL-1R和外周IL-1R是否相同，因此可以假设克隆新的大脑特异性IL-1R的难度有利于外周和大脑受体之间的一致性。与此假设一致，使用就地用全长cDNA或长核糖探针进行杂交或核糖核酸酶保护试验[23]表明外周和中枢神经组织中存在相同的IL-1RI信使RNA（mRNA）。此外，对KO小鼠进行的IL-1RI放射自显影研究证实，该受体负责小鼠大脑中的所有IL-1结合位点[34]. 然而，鉴于IL-1RI和IL-1RII在小鼠大脑中的存在，最后一个结果是出乎意料的。IL-1RI KO小鼠脑内缺乏IL-1RII结合的最可能解释是IL-1RIL的低丰度和在体外绑定技术。与这一解释相一致，免疫组织化学研究揭示了小鼠下丘脑中IL-1RII而非IL-RI的表达，尽管使用结合技术无法检测到这种表达[39]. 这些结果强调了研究大脑细胞因子受体的多种方法的必要性，以便能够确认该器官中是否存在细胞因子受体。
脑白细胞介素1受体的定位
在大鼠中，首次利用定量放射自显影术定位IL-1结合位点的研究表明，IL-1受体广泛分布于大脑，在齿状回颗粒层、小脑颗粒细胞层、下丘脑、，海马锥体细胞层[40]. 这些发现被解释为表明神经元定位。七年后，爱立信及其同事[23]已使用就地用1.35千碱基cDNA探针杂交，测定IL-1RI在大鼠脑内的分布。IL-1RI mRNA的表达定位于脑实质与其流体环境（如脉络丛和脑血管内皮细胞）交界处结构中的非神经元细胞。神经元表达主要见于海马体，杏仁核基底外侧核和下丘脑基底内侧核的少数细胞群也有表达。在弓状核和最后区域.
与IL-1RI相比，对IL-1RII mRNA在大鼠脑内的表达知之甚少。IL-1RII mRNA在正常成人大脑中似乎检测不到，但在齿状回、海马和基底外侧杏仁核中受到海人酸全身注射的诱导[41]. 24小时后，在视前内侧区和正中区、下丘脑背内侧核和室旁核以及各种丘脑核团的神经元中也可以观察到IL-1RII mRNA。当局部注射IL-1β在大鼠脑内诱导明显炎症损伤时，发现IL-1RII的表达仅限于脑内皮细胞和浸润的中性粒细胞[42].
与IL-1RI和IL-1RII mRNA的局部表达相反，RNase保护试验检测到的大鼠IL-1RacP mRNA普遍存在，并在许多脑区（下丘脑、皮层、海马和小脑）高水平表达[43]. 在缺乏IL-1RI的大脑区域中，IL-1RacP的存在质疑了这种辅助蛋白在大鼠大脑中的确切作用。
在小鼠中，通过演示IL-1RI和IL-1RII mRNA的表达以及放射性IL-1α结合亲和力，首次证明了脑中存在IL-1受体[44], [45], [46]. 随后，免疫组织化学证实了两种IL-1受体亚型的蛋白表达和神经元定位[39]. IL-1RI和IL-1RII在齿状回颗粒细胞层和海马阿蒙角CA1-CA4锥体细胞区的神经元胞体上表达。同样，IL-1R亚型也在室管膜上皮细胞、脉络丛上皮细胞和小脑浦肯野细胞上表达。在下丘脑室旁灰质的神经元胞体和近端细胞突起上检测到IL-RII，而不是IL-RI。血管内皮细胞和脑膜上没有明确的免疫标记证据。然而，脉络丛上皮细胞和室管膜上皮细胞表达易于检测的IL-1RI和IL-1RII，这与它们在IL-1进入大脑中的作用一致。在正常成年小鼠脑星形胶质细胞上仅检测到IL-1RI和IL-1RII的有限免疫反应，尽管在先前感染moloney小鼠白血病的小鼠中，在反应性星形胶质细胞中观察到IL-1RRI的大量表达。在完整的大鼠大脑中，IL-1RI的表达更局限于非神经元细胞，尤其是脑微静脉内皮细胞，这是通过免疫组织化学方法检测的，该方法使用的抗体针对IL-1 RI的胞外区或NF-κB的p65亚基[47], [48].
IL-1RacP在小鼠和大鼠大脑中的定位相似[49], [50]. 令人惊讶的是，125IL-1RacP KO小鼠的I-IL-1结合研究并未显示结合位点的亲和力较低，表明IL-1RI和IL-1Rac P不一定在该器官中形成高亲和力结合所需的异二聚体复合物。这些发现再次证明了IL-1RacP在啮齿动物大脑中的作用尚未明确。
脑白细胞介素1受体的功能
将IL-1β或IL-1α注入大脑侧脑室或直接注入脑实质会诱发典型的疾病行为迹象。这些效应是由大脑IL-1受体介导的，因为局部注射IL-1Ra可以消除这些效应[1].
为了确定哪种亚型的IL-1受体介导IL-1的行为效应，使用了被动免疫实验、反义技术和小鼠KO策略。用特异性中和抗体阻断IL-1RI可完全消除小鼠中枢和外周注射IL-1β的行为效应[51]. 阻断IL-1RII增强IL-1β对食物摄入的抑制作用[51]. 反义寡核苷酸阻断脑IL-1RI可消除厌食症，但不能消除侧脑室内IL-1β的放射效应[52]. IL-1RI缺陷小鼠不再对周围注射或直接注射到大脑中的IL-1β的行为抑制效应产生反应。这并不是因为他们对脂多糖有反应，所以不能产生疾病反应[34]. 同样，IL-1RacP KO小鼠对注射到侧脑室的IL-1β不再有反应[53].
最近研究了介导IL-1行为效应的信号通路。因为IκBα在外周免疫刺激过程中在心室周围器官和脉络丛中强烈表达[54]而这种反应与NF-κB易位有关，IL-1在这一水平上的作用可能依赖于转录因子NFκB。根据这一假设，NF-κB抑制剂肽的中枢给药可以阻断兔外周血IL-1β的生体作用和致热作用[55]. 以同样的方式，脑室内注射细胞渗透肽阻断NF-κB必需调节剂（NEMO）与IκB激酶复合物的相互作用，从而阻断NF-kb B活化，从而消除腹腔内IL-1β诱导的疾病行为[56]. 与NF-κB在血脑界面IL-1信号传导中的主要作用相反，丝裂原活化蛋白激酶途径的激活似乎与IL-1的神经效应有关，包括IL-1β诱导的通路-颗粒细胞突触长时程增强抑制和IL-1β导致的大鼠皮层突触体细胞内游离钙水平升高[57].
内源性抗炎分子
由于细胞因子在外周和大脑中的表达和作用受到严格调控，细胞因子诱导的疾病行为通常是一种完全可逆的现象。参与这种调节的分子因子主要包括特异性靶向IL-1的抗炎细胞因子，如IL-1Ra和可溶性IL-1RII，或对多种促炎细胞因子具有更广泛的拮抗作用，如IL-10和转化生长因子-β。不属于细胞因子网络的分子包括糖皮质激素、神经肽（如血管加压素和α-促肾上腺皮质激素）和生长因子（如胰岛素样生长因子I）[1]. 促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间平衡的任何改变，从促炎细胞素相对于抗炎细胞因子的优势意义上讲，都会导致对激活外周免疫系统或直接激活脑细胞因子系统的过度疾病反应。这是老年小鼠的情况[58]和肥胖小鼠[59]. 这两种情况与低度炎症状态有关，由于免疫-脑通讯，导致脑小胶质细胞启动或致敏[60]. 在这种低度炎症状态的基础上，外周感染事件会导致大脑中炎症细胞因子和其他介质的过度合成，进而影响行为和情绪，或加剧慢性神经退行性疾病的进展。
病理生理学含义
根据先前的证据，疾病行为似乎只是大脑中细胞因子表达和作用对周围免疫刺激的可逆发作的外在表现。然而，疾病行为并不是一种被动反应，表现为宿主通常活动的暂时消失。由激活的先天免疫细胞产生的促炎细胞因子作为大脑识别和解释的感觉信号。外周免疫激活的大脑表现重置了机体的优先次序，使处于危险中的受试者能够以最有效的方式处理感染。疾病行为的表现不仅仅是受试者经历的内在状态变化的结果，而是受试者内在状态变化和所处环境约束的共同作用[1], [61]. 这是有动机行为的特征。一项针对哺乳期小鼠疾病行为的实验提供了一个很好的例子，说明了疾病个体中可能发生的动机冲突。在该实验中，照顾幼崽是主要动机。适当剂量的全身LPS使哺乳期小鼠生病。直到幼崽被分散在笼子里，鸟巢被移走，它们才停止活动，对幼崽的引诱漠不关心。在这种情况下，他们的母性动机取代了疾病动机，他们从事幼崽的取回。此外，当提供通常用于筑巢的棉绒时，它们除了取回幼崽外，不进行筑巢，除非环境温度降至6°C[62].
由于细胞因子诱导的疾病行为是由外周固有免疫系统激活所触发的动机状态的表现，因此它不是病理性的就其本身而言但与暴露在捕食者威胁下的个体的恐惧反应一样正常(). 与恐惧一样，当疾病行为发生在上下文之外（例如，在没有任何炎症刺激的情况下）或在强度或持续时间上被夸大时，疾病行为可能会变得异常或病理。有几种情况可能导致这种情况：（1）促炎细胞因子的产生量比正常情况下更高，持续时间更长；（2） 通常下调疾病反应的分子和细胞成分激活的调节分子有缺陷；或（3）作为炎症介质和组织疾病行为靶点的神经回路变得敏感。由于疾病症状和抑郁症临床症状之间的相似性，任何这些情况都可能是发生严重抑郁症的风险因素。从抑郁障碍动物模型的临床研究和实验研究两个不同来源可以获得从疾病行为转变为抑郁的可能性的证据。
疾病的动机模型。与恐惧一样，疾病也具有动机特性，即它在主观、行为和内脏三个层面组织生物体的功能，以应对生物体所面临的威胁。
在临床层面，越来越多的证据表明，抑郁症与促炎细胞因子（尤其是IL-6）循环水平的显著升高有关[63], [64], [65], [66], [67], [68]. （关于抑郁症和免疫力之间关系的进一步讨论，请参阅本期其他地方Irwin及其同事的文章。）相反，先天免疫系统的慢性激活会加速抑郁症的发展，例如，患者反复注射重组细胞因子（主要是IL-2或干扰素（INF）-α）治疗病毒感染（丙型肝炎）或癌症时出现的心理病理改变。在细胞因子治疗的第一阶段，所有患者通常会出现全面的疾病行为，其特征是发烧、不适、厌食、疼痛和疲劳。在治疗的后期，多达三分之一的患者出现抑郁特征的情绪变化，包括悲伤、无感觉、抑郁情绪，甚至自杀意念[69]. 抑郁症状的出现取决于细胞因子和治疗方式（如剂量和给药途径）。帕罗西汀是一种具有抗抑郁作用的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，预处理可以预防抑郁症的发生。然而，帕罗西汀预处理对疾病的神经营养症状（包括发烧、疲劳和厌食症）的发展影响极小或无效，证实了疾病行为与抑郁之间的分离[70].
这些发现可以解释为抑郁障碍仅在易感患者中由细胞因子诱导的疾病行为发展而来(). 在目前的情况下，脆弱性是指当存在因果因素时，先天或后天形成特定病理学的倾向。细胞因子生产中控制关键蛋白的基因功能失调（如IL-6[71])和5-羟色胺能神经传递（例如，5-羟色素转运体的活性[71]或血清素受体亚型[72])被认为是细胞因子诱导抑郁症的易感因素。心理特征可以揭示细胞因子诱导抑郁症的易感性。在细胞因子治疗开始时，抑郁量表（包括蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表和汉密尔顿抑郁量表）得分较高的患者比基线得分较低的患者更有可能在免疫治疗后发生抑郁综合征[73], [74]. 生理特征也可以揭示脆弱性。首次注射干扰素-α后出现垂体-肾上腺反应过度的患者，与垂体-肾上腺应答较低的患者相比，在反复注射干扰物-α后，更有可能变得抑郁[75]. 这两个不同的特征是脆弱性的标志。它们可以帮助识别有风险的患者，但不能解释为什么具有这些特征的患者比没有这些特征的患者更容易受到感染。
细胞因子诱导抑郁症的二次打击模型。促炎性细胞因子的产生会导致疾病行为，而疾病行为通常由内源性抗炎分子终止。在抗炎分子产生不足的情况下持续产生促炎性细胞因子可能会导致脆弱个体的抑郁。许多后天或遗传因素都可能导致脆弱性。
细胞因子诱导抑郁症模型的优点是，为临床医生提供了观察大量患者抑郁症状随时间发展的可能性，这些患者从开始接受免疫治疗时就可以进行密切监测。此外，抑郁症患者可以与没有任何情绪障碍的患者进行横向比较。因此，细胞因子诱导抑郁症模型为细胞因子与抑郁症之间的关系提供了有价值的见解。在临床层面，有证据表明，情绪障碍的症状比抑郁症更具多态性。一项对丙型肝炎患者进行的IFN-α治疗的研究表明，例如，焦虑和混合状态主导着患者的临床表现，过敏和焦虑增加是主要症状[76]. 丙型肝炎患者和以抑郁情绪为主的癌症患者之间存在差异的原因尚不清楚。这可能是由于医学背景（细胞因子免疫治疗仅对癌症患者具有姑息性，而通常对丙型肝炎患者具有疗效）、免疫学背景（感染病毒的患者的免疫反应与癌症患者不同）、，或只是治疗方式的变化（恶性黑色素瘤患者每天静脉注射大剂量IFN-α，慢性丙型肝炎患者每周注射一次聚乙二醇化IFN-α和利巴韦林）。这些差异也可能与情感和精神背景的差异有关，因为许多慢性丙型肝炎患者有药物滥用史。
在病理生理学水平上，通过观察发现癌症患者和接受细胞因子治疗的患者血浆色氨酸水平急剧下降，这与治疗4周后的抑郁评分有关，从而深入了解了细胞因子与情绪改变相关的事件链[77]. 以前曾注意到血浆trytophan水平的下降，但是以定性而非定量的方式[78]. 这些发现很重要，因为色氨酸的生物利用度是血清素合成的限制因素。过量摄入与色氨酸竞争进入大脑的大量中性氨基酸会导致色氨酸的急性消耗，从而导致抑郁风险受试者情绪低落。接受细胞因子免疫治疗的患者血浆色氨酸水平下降的一个可能原因是吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO），它将色氨酸降解为犬尿氨酸和喹啉酸(). IDO存在于巨噬细胞和单核细胞、内皮细胞和脑胶质细胞中。它在外周和大脑中被促炎细胞因子（如TNF-α和IFN-γ）有效激活[79]. 它的激活导致合成5-羟色胺的色氨酸生物利用度降低，并形成神经活性化合物，如尿氨酸和喹啉酸，它们分别作为谷氨酸受体的拮抗剂和激动剂。在小鼠身上进行的实验，这些小鼠接受了急性炎症对脂多糖的反应或慢性炎症对卡介苗-神经肽芽孢杆菌的反应牛分枝杆菌揭示了疾病反应减弱后抑郁行为的逐渐出现[80] [81]. 抑郁样行为的出现与IDO的激活有关[82]此外，通过干扰细胞因子反应或直接抑制IDO来阻断IDO会导致抑郁样行为的消除[83]. 同样，在银屑病患者体内阻断TNFa会在病情缓解之前减轻疲劳和抑郁症状[84]. 促炎细胞因子与5-羟色胺能神经递质的干扰可以解释一些临床症状，如易感患者出现的冲动和抑郁情绪。另一种可能的机制是产生作为谷氨酸受体激动剂的尿氨酸代谢物[85] [86]. 然而，细胞因子对5-羟色胺能神经传递的干扰并不能解释接受细胞因子治疗的患者出现的享乐障碍、疲劳和精神运动迟缓[69]. 这些症状可能反映了多巴胺能神经传递的减少。神经影像学研究显示细胞因子治疗期间基底节活动发生改变，支持了这一假设[87], [88].
细胞因子对情绪抑制作用的机制。天然免疫系统的激活由细胞因子免疫治疗或心理社会应激源（通过β2-肾上腺素能受体）触发。它导致促炎细胞因子的过度产生。慢性炎症时也会出现同样的情况。细胞因子，如TNF-α和IFN-γ，增加酶IDO的活性，IDO沿着尿氨酸/喹啉酸代谢途径降解色氨酸，导致色氨酸减少，尿氨酸增加。色氨酸生物利用度降低导致5-羟色胺能神经传递降低和情绪低落。抑郁症本身可能伴随着免疫功能的改变，包括先天免疫系统的激活，从而进一步增加促炎细胞因子的负荷。
尽管它具有启发性价值，但细胞因子诱导抑郁症模型的临床相关性可能会受到质疑，因为这是一种相当极端的情况。然而，有证据表明，在包括冠心病在内的慢性炎症性疾病中，促炎性细胞因子的过度分泌也与情绪障碍有关。当然，细胞因子与抑郁症之间的关系不太容易揭示，因为患有这种疾病的患者在疾病过程的不同阶段都要接受检查。这可能导致更高的个体间差异。尽管存在这些限制因素，但在冠状动脉搭桥术时发生生命衰竭的患者中，可以观察到较高水平的心肌细胞因子和较高的抗微生物病原体抗体滴度，这些微生物病原体可能与冠状动脉心脏病的病理生理学有关[89]. 同样，尽管具有抗炎作用的他汀类药物的治疗使用减轻了病例和对照组之间的差异，但随着时间的推移，缺血后冠状动脉患者出现的抑郁障碍与内皮细胞活化有关，可能与炎症有关[90].
致谢
由国家卫生研究院资助（MH 71349和MH 079829）。
脚注
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