Nampt：将NAD生物学、代谢和癌症联系起来

摘要

介绍

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）是一种经典的辅酶，在细胞氧化还原反应中具有公认的作用。最近，一些证据表明NAD生物化学与广泛的生物功能有关。例如，NAD在哺乳动物细胞的许多重要信号通路中都是必需的，包括DNA修复中的聚（ADP-核糖基）化[1]，免疫反应和G蛋白偶联信号传导中的单ADP核糖基化[2]细胞内钙信号中环状ADP-核糖和烟酸腺嘌呤二核苷酸磷酸（NAADP）的合成[三]. 此外，NAD及其衍生物也在转录调控中发挥重要作用[4]. 特别是，酵母和哺乳动物Sir2的发现(秒沉默我信息第页调节蛋白2）的脱乙酰酶活性需要NAD[5]已经引起了人们对NAD这一新的调节作用的极大关注。

在哺乳动物中，色氨酸、烟酸和烟酰胺是NAD生物合成的三种主要前体，而烟酰胺主要用于合成NAD[6,7]. 在烟酰胺的NAD生物合成途径中，Nampt（EC 2.4.2.12）是一种速率限制酶，催化磷酸核糖基从5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）转移到烟酰胺，形成烟酰胺单核苷酸（NMN）和焦磷酸（PP_我)[8] (图1). 然后NMN通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶转化为NAD（Nmnat，酶代码EC2.7.7.1）(图1). 而Nampt酶活性最初于1957年报道[9]，编码Nampt的基因于杜克雷嗜血杆菌2001年[10]. 从那时起，有几个小组已经确定了哺乳动物Nampt的酶学特征[11,12,13]. 这个K（K）_米烟酰胺的Nampt值为～1μM，不使用烟酸作为底物[12,11]. 还测定了Nampt的晶体结构，这清楚地表明该蛋白属于II型磷酸核糖转移酶的二聚类[14,15,16].

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图1

烟酰胺合成NAD

哺乳动物从烟酰胺合成NAD的速率限制步骤是将5-磷酸核糖基-1-焦磷酸（PRPP）中的磷酸核糖残基转移到烟酰胺，烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）催化烟酰胺生成烟酰胺单核苷酸（NMN），然后通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（Nmnat）将其转化为NAD。

最近，Nampt不仅在NAD生物化学领域，而且在其他几个领域，包括代谢、免疫反应和癌症，都引起了极大的兴趣。虽然Nampt作为NAD生物合成酶的生化和结构基础已经确立，但该蛋白的生理功能一直存在争议。人类Nampt最初被描述为一种假定的细胞因子，称为前B细胞集落增强因子（PBEF）[17]. Nampt还被称为一种名为内脏脂肪素的类胰岛素脂肪细胞因子[18]尽管由于担心结果的再现性，原始论文最近被撤回[19]. 虽然所有三个名称（Nampt、PBEF和visfatin）都已在出版物中使用，但Nampt已被HUGO基因命名委员会（HGNC）和小鼠基因组命名委员会（MGNC）批准为蛋白质和基因的官方命名。因此，Nampt将贯穿本综述，我们将在这篇综述文章中讨论Nampt的不同功能方面及其在代谢、炎症和癌症的各种病理生理条件中的潜在作用。

Nampt vs.visfatin：这种蛋白质具有类胰岛素活性吗？

在哺乳动物中，Nampt有两种不同形式：细胞内和细胞外Nampt（分别为iNampt和eNampt）。虽然iNampt作为NAD生物合成酶的功能已得到该蛋白的生化和结构分析的坚定支持，但eNampt的重要性和功能一直存在争议。例如，因为Nampt既没有信号序列也没有caspase I裂解位点[11]，几项研究表明eNampt可能仅通过细胞溶解或细胞死亡释放[20,21]. 另一方面，我们已经证明eNampt的释放不是由于细胞死亡或细胞溶解，而是由高度调节的阳性分泌过程以细胞类型依赖的方式控制的[22]. 特别是，完全分化的小鼠和人类脂肪细胞能够通过非经典分泌途径分泌eNampt，而经典ER-Golgi分泌途径的抑制剂，如brefeldin a和monensin，不会阻断该途径[22,23]. 其他细胞类型，如人类原代肝细胞[24]，也可能正分泌eNampt。事实上，与iNampt相比，eNampt显示出略高的分子量，并且似乎是通过翻译后修饰产生的[12;22]. eNampt分泌的分子机制目前正在研究中。

与iNampt作为NAD生物合成酶的功能相比，eNampt的生理作用一直存在争议，因为至少有三种不同的功能被分配给eNampt－细胞因子、胰岛素样激素和NAD生物合酶[25,8,26,27]. 该蛋白最具争议的功能是作为一种脂肪细胞因子的类胰岛素活性，福原诚司称其为“内脏脂肪素”等。[18]. 这项研究发现，eNampt通过与胰岛素受体结合，激活相关的下游信号通路，发挥类似的生物学效应，从而起到胰岛素的作用在体外和体内关于脂肪生成、细胞葡萄糖摄取和血糖水平[18]. 他们的研究结果立即引起了人们对eNampt与代谢并发症之间可能存在的联系的关注，例如肥胖和2型糖尿病（T2DM）。然而，没有证据支持eNampt/visfatin与胰岛素受体直接结合。此外，这篇论文最近被撤回[19]. 到目前为止，三项后续研究为eNampt和胰岛素信号之间的联系提供了间接证据[28,29,30]. 有一组研究报告了eNampt对成骨细胞的胰岛素样作用。用eNampt刺激后，观察到胰岛素受体及其下游靶点IRS-1和IRS-2的磷酸化，与胰岛素一样，eNampt刺激各种反应，包括葡萄糖摄取、增殖、I型胶原酶生成、，它们被胰岛素受体激酶抑制剂HNMPA-（AM）预处理阻断_三[28]. 在另一项研究中，有报道称相同的抑制剂阻断了eNampt对THP-1细胞中基质金属蛋白酶-9活性以及外周血单个核细胞中TNF-α和IL-8生成的影响[29]. 第三组发现eNampt对培养的肾系膜细胞有多种作用。eNampt诱导葡萄糖摄取、GLUT-1蛋白表达和纤维化前分子的合成，包括TGF-β1、纤溶酶原激活物抑制剂-1和I型胶原。而有效的Nampt抑制剂FK866[31]阻断eNampt介导的葡萄糖摄取，胰岛素受体的敲低也会抑制这种作用[30]. 不幸的是，这些研究都没有研究eNampt是否在每种生物背景下直接与胰岛素受体结合，也没有研究NAD生物合成和类胰岛素活性之间的哪种活性是观察到的生物效应所主要需要的。

最近，我们证明eNampt不产生胰岛素样作用在体外或体内而是表现出强大的NAD生物合成活性。如下一节所述，我们还证明了Nampt介导的NAD生物合成在调节胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌中起着关键作用在体外和体内[22]. 为了重现所声称的胰岛素样效应，我们在多个细胞系中测试了两种不同来源的重组人eNampt（原核和真核表达），包括人SGBS和小鼠3T3-L1前双细胞细胞系以及另一种过度表达人胰岛素受体的小鼠成纤维细胞系。然而，eNampt并没有诱导分化的形态学标志或分化脂肪细胞的典型标记物的表达。此外，还检查了eNampt刺激的SGBS和3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖摄取情况，同样，添加eNampt后未观察到任何反应。此外，在用更多剂量的重组eNampt或条件培养基刺激时烟酰胺磷酸核糖基转移酶-转染和分泌eNampt的COS细胞后，未检测到胰岛素受体或其下游激酶Akt磷酸化。在小鼠中，注射重组eNampt不会降低血糖水平。因此，与原始报告相比[18]，我们得出结论，该蛋白不具有类胰岛素活性[22].

对这些矛盾结果的一个可能解释是，eNampt介导的信号通路和胰岛素信号通路之间可能存在某种细胞类型依赖性的串扰。在这种情况下，eNampt可能结合并激活一个可能间接影响胰岛素信号的未知受体。另一种可能性是，Nampt介导的NAD生物合成可能对胰岛素信号通路产生影响。为了在未来的研究中解决这些可能性，至关重要的是检查1）胰岛素受体的存在是否对通过使用缺乏胰岛素受体的突变细胞在每个生物环境中观察到的胰岛素样效应是必要的，2）烟酰胺、，通常在主要培养基中以非常高的浓度加入，这是观察这些效应所必需的，以及3）显著缺乏NAD生物合成活性的突变Nampt蛋白是否仍然可以介导每种条件下的相关活性。这些仔细和彻底的分析将解决围绕Nampt所声称的类胰岛素活性的矛盾结果。

Nampt和代谢紊乱

自内脂素的原始报告以来，已经发表了许多研究，探讨了肥胖和T2DM患者血浆eNampt/内脂素水平与人体测量和代谢参数之间的可能关联（总结于表1). 到目前为止，结果相互矛盾，显示出积极、消极或无关联[8,20,25,32]. 例如，一项研究报告血浆eNampt浓度与体重指数（BMI）和体脂百分比呈正相关[33]另一项研究发现，人类肥胖患者血浆eNampt水平降低，与胰岛素抵抗无关[34]. 另一项研究报告称，即使调整了已知的生物标记物，血浆eNampt水平升高也与T2DM独立且显著相关[35]. 这些相互矛盾的发现似乎部分是由于免疫测定、处理和样本类型的显著差异。冻融循环和不同的样品添加剂对eNampt浓度的测量有相当大的影响[36]. 此外，商用免疫分析在人类血清和血浆中检测eNampt的特异性和敏感性方面也有很大差异[37]. 最近，一个研究小组发现，用一种新的ELISA试剂盒测定的循环eNampt水平，对eNampt的敏感性和特异性增强，与2型糖尿病独立相关，但与人体测量和代谢参数无关[38]. 我们小组还使用了同一家公司的ELISA试剂盒，发现内脏肥胖患者的血浆eNampt水平与人体测量和代谢参数之间没有相关性[37,39]. 因此，血浆eNampt水平与代谢紊乱（如肥胖和T2DM）之间的关系尚不清楚，需要通过高度准确的eNampt测定方法进行仔细评估，以解决这一关键问题。

在肥胖和2型糖尿病的病理生理学中，已经发现慢性炎症在胰岛素抵抗和其他相关并发症（如动脉粥样硬化）的发展中起着重要作用[39,40,41,42]. 在这方面，人们可能推测eNampt可能与肥胖和T2DM引起的血管炎症的发展有关，而不是与人体测量和代谢参数有关。事实上，已有研究表明，eNampt通过激活细胞间粘附分子（ICAM）-1和血管细胞粘附分子（VCAM）-1诱导白细胞与内皮细胞和主动脉内皮的粘附[43]. 这种现象似乎是通过前炎症转录因子核因子-κB（NF-κB）以活性氧物种（ROS）依赖的方式介导的。同样的研究也表明，eNampt显著增加人血管内皮细胞NF-κB的转录活性，导致基质金属蛋白酶（MMP）-2/9的激活。这些发现为eNampt在肥胖和T2DM血管炎症发病机制中的潜在作用提供了支持性证据[43]. 因此，eNampt可能在肥胖和T2DM的进展和/或相关并发症，尤其是炎症并发症中发挥重要作用。eNampt与炎症之间的关系将在本综述的后面讨论。

Nampt介导的系统NAD生物合成和β细胞功能

在T2DM的发病机制中，胰岛素敏感性和分泌之间的微妙平衡受到环境和遗传因素的影响。虽然Nampt（尤其是eNampt）在肥胖、T2DM和其他代谢紊乱中的生理意义尚不清楚，但最近一项新的研究揭示了Nampt与胰岛素分泌调节之间的有趣联系。我们已经证明，Nampt介导的NAD生物合成调节胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）[22]. 如前一节所述，我们还证明了Nampt作为胞内和胞外NAD生物合成酶发挥作用。说明Nampt功能的生理意义体内，我们生成烟酰胺磷酸核糖基转移酶-缺陷小鼠。While期间烟酰胺磷酸核糖基转移酶纯合的(烟酰胺磷酸核糖基转移酶^-/-)小鼠胚胎致死可能是由于NAD合成不足，烟酰胺磷酸核糖基转移酶杂合的(烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-)小鼠看起来明显正常，但组织中NAD总水平显著降低[22]. 男性和女性烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-小鼠体重正常，进食和禁食的血糖水平基本正常。然而，烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-雌性小鼠表现出中度糖耐量受损和GSIS显著缺陷。而胰岛的形态和大小烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-小鼠与对照小鼠没有区别，对分离的原代胰岛的进一步分析显示烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-胰岛在NAD生物合成和GSIS方面存在功能缺陷。值得注意的是烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-小鼠和胰岛可以通过服用NMN进行纠正，证实在烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-小鼠和胰岛是由于缺乏Nampt的NAD生物合成活性。此外，FK866是Nampt的一种有效的化学抑制剂，在分离的野生型原代胰岛中显著抑制NAD生物合成和GSIS。同样，服用NMN可以改善FK866处理的野生型胰岛中NAD生物合成和GSIS的缺陷。因此，胰岛β细胞需要Nampt介导的NAD生物合成来维持NAD的正常生物合成和GSIS，并且能够从细胞外结合NMN。

有趣的是，虽然组织iNampt水平在烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-男性和女性，血浆eNampt和NMN水平仅在烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-女性，但不是男性[22]. 这一发现表明，血浆NMN水平由循环eNampt调节，与组织中iNampt介导的NMN合成无关，尽管不能排除循环NMN也来源于其他来源的可能性。血浆eNampt和NMN水平的性别差异也解释了为什么烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-女性表现出葡萄糖代谢缺陷，以及为什么服用NMN可以改善这些女性的缺陷，尽管目前尚不清楚这种差异的原因。鉴于胰岛的iNampt水平很低，有人提出由iNampt和eNampt介导的系统NAD生物合成在调节β细胞功能中起着关键作用，eNampt维持循环NMN对正常β细胞功能也至关重要[22]. 据报道，在人类中，携带特定单核苷酸多态性变体的个体烟酰胺磷酸核糖基转移酶基因启动子区具有较低的空腹血浆胰岛素水平[44]这表明Nampt介导的NAD生物合成也可能调节人类的胰岛素分泌。尽管需要进一步研究来解决这个模型，但Nampt介导的系统NAD生物合成调节β细胞功能的发现为Nampt的生理意义及其在T2DMβ细胞功能障碍发病机制中的潜在作用提供了新的线索。

Nampt和哺乳动物sirtuins

最近，一组被称为sirtuins的酶吸引了许多研究人员进入NAD生物学领域[45,46,47]. 通过消耗NAD的靶蛋白的Sirtuins脱乙酰基和/或ADP-核糖基赖氨酸残基[45]. 在NAD依赖的脱乙酰化反应中，西尔图因产生乙酰ADP核糖、烟酰胺和脱乙酰化蛋白。沉默信息调节器2（Sir2）作为该组的原型酶，调节酵母母细胞的复制寿命[48]. 引人注目的是，Sir2同系物也调节蠕虫和苍蝇的寿命[49,50]并且，根据遗传背景，调节由热量限制引起的寿命延长，热量限制是唯一可以延缓衰老并延长多种生物体寿命的饮食方案[51]. 在哺乳动物中，尚不清楚Sirt1（哺乳动物的Sir2直系基因）是否调节衰老和寿命。然而，已经证实，Sirt1通过许多靶调控因子的NAD依赖性去乙酰化，调节不同组织对营养可用性的代谢反应和细胞对各种应激和损伤的反应[45,47].

由于Sirt1的功能绝对需要NAD，NAD的生物合成在Sirt1活性（以及其他sirtuins的活性）中起着关键作用。例如，已经证明，增加Nampt介导的NAD生物合成可以增强小鼠成纤维细胞中Sirt1的活性[12]. 在人血管平滑肌细胞（SMCs）中，iNampt表达水平在SMC成熟过程中上调，内源性iNampt-敲低降低NAD生物合成和SMC存活和成熟。另一方面，iNampt的过度表达通过增加NAD生物合成和增强Sirt1活性促进SMC成熟[13]. 此外，iNampt过度表达的SMC能够以更高的效率成熟并形成新生的内皮通道体内[13]. 此外，据报道，iNampt通过增加Sirt1介导的p53降解来促进SMC的细胞寿命[53]. 在心肌细胞中，iNampt的过度表达维持细胞NAD水平，从而刺激Sirt1活性，从而保护心肌细胞在心力衰竭期间免受PARP诱导的细胞死亡[52]. 最近有报道称，葡萄糖限制通过增加iNampt的生成和Sirt1的相应激活抑制骨骼肌成肌细胞的分化[54]. AMP-activated protein kinase（AMPK）的激活是促进葡萄糖抑制诱导的烟酰胺磷酸核糖基转移酶基因[54]. 因此，AMPK-iNampt-Sirt1通路可能对骨骼肌细胞以及其他类型的细胞响应营养限制至关重要。这些研究表明，Nampt通过激活哺乳动物中的Sirt1参与各种生物过程。

iNampt还通过线粒体sirtuins、Sirt3和Sirt4在调节细胞应激抵抗中发挥重要作用[55]. iNampt表达水平在细胞应激和营养限制下增加。在基因毒性应激下，iNampt的增加在维持线粒体中NAD水平以及通过抑制凋亡诱导因子（AIF）从线粒体向细胞核的易位防止细胞死亡方面起着重要作用[56]. iNampt的这些保护作用需要线粒体Sirt3和Sirt4[55].

衰老还影响Nampt介导的系统NAD生物合成，导致胰腺β细胞中Sirt1活性降低。胰腺β细胞特异性Sirt1-过表达（BESTO）小鼠表现出显著增强GSIS和改善葡萄糖耐量[57]. 然而，当BESTO男性和女性达到18-24个月大时，这些表型都会完全消失[58]. 在老年BESTO小鼠中，血浆NMN水平显著降低，而在老年BEST小鼠的胰岛中，Sirt1活性也降低。与这一发现一致，NMN给药可以恢复老年BESTO女性增强的GSIS和改善的葡萄糖耐量[58]，尽管观察到的对NMN反应的性别依赖性差异的原因仍然未知，类似于烟酰胺磷酸核糖基转移酶^+/-男性。这些发现表明，Nampt介导的系统NAD生物合成的年龄依赖性下降有助于老年胰岛和其他老年组织中Sirt1活性的降低。因为sirtuins最近已成为开发针对年龄相关疾病的治疗干预措施的有前景的药物靶点[59,60]，NAD生物合成的系统性增强可能提供另一种药理手段来激活Sirt1并对与年龄相关的疾病产生益处[61].

总之，Nampt介导的NAD生物合成通过提高细胞内NAD水平，从而调节NAD消耗酶（如sirtuins和PARP）的活性，影响不同细胞类型的细胞分化、抗应激和代谢反应[12,52,13,53,55,54].

命名和炎症

人类Nampt最初通过筛选人类外周血淋巴细胞cDNA文库进行鉴定，命名为PBEF。据报道，该52 kD蛋白作为一种假定的细胞因子，与白细胞介素（IL）-7和干细胞因子（SCF）一起增加前B细胞集落形成活性[62]. iNampt在人的胎膜、羊膜和胎盘中也高表达。分娩后胎膜和严重感染的羊膜中Nampt mRNA表达增加。有趣的是，eNampt治疗上调羊膜样上皮细胞中炎症细胞因子的表达，如IL-6和IL-8。因此，人们推测eNampt可能具有细胞因子样功能，参与分娩调节和感染诱导的早产[63,64].

eNampt也被证明作为细胞因子参与细胞凋亡的调节。在人类中性粒细胞中，eNampt抑制细胞凋亡以应对各种炎症刺激，尽管eNampt的这种特殊作用在一定程度上需要iNampt的存在[65]. 此外，脓毒症患者的血清eNampt水平上调，这些患者中性粒细胞凋亡率显著延迟[65]. 在羊膜上皮细胞中，eNampt治疗似乎可以作为一种伸展反应细胞因子保护细胞免受凋亡[66]. 在炎症性肠病（克罗恩病和溃疡性结肠炎）患者的结肠活检样本中，Nampt mRNA水平升高，血浆eNampt水平升高[67]. 因为eNampt刺激人外周血单个核细胞（PBMC）产生促炎细胞因子并上调IL-6 mRNA和血清水平体内当给小鼠腹腔注射时，eNampt本身也具有促炎细胞因子的功能[67]. 参与狼疮样自身免疫性疾病的肿瘤坏死因子家族成员TNF-和APOL相关白细胞表达配体（TALL）-1的刺激增加了Nampt mRNA[68]. 此外，已发现Nampt在多种其他免疫性疾病中上调，包括急性肺损伤、类风湿性关节炎和心肌梗死，并被认为是先天免疫的新介质[69].

这些研究都表明eNampt可能具有另一种炎症细胞因子的功能。然而，在这些研究中，eNampt的哪种活性，NAD生物合成活性与细胞因子样活性，是eNampt's观察到的效应的原因，尚未完全解决。最近，有报道称FK866对Nampt的抑制抑制炎症细胞中促炎细胞因子的分泌在体外以及类风湿性关节炎患者的关节体内[70]. 最近，另一组已明确证明eNampt通过其与NAD生物合成活性完全分离的细胞因子样活性保护巨噬细胞免受内质网应激诱导的凋亡[71]. 因此，尽管eNampt如何发挥其细胞因子样活性仍需研究，但该蛋白具有免疫调节细胞因子的另一功能。

纳米铂作为癌症治疗的潜在靶点

Nampt和癌症之间似乎有一个有趣的联系。例如，据报道，iNampt表达在原发性结直肠癌中增加[72,73]. iNampt还通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）1/2通路和诱导血管内皮生长因子（VEGF）和MMP2/9的生成参与血管生成[74]. 此外，iNampt以剂量和时间依赖性的方式诱导人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖和毛细血管样管的形成[75]. 这些发现表明，iNampt可能具有促血管生成活性，并支持某些类型肿瘤的生长。

此外，用于识别可能影响细胞生长、存活或死亡机制的化合物的化学筛选产生了一种有效的小分子抑制剂，称为FK-866（（E）-N-[4-（1-苯甲酰哌啶-4-基）丁基]-3-（吡啶-3-基）丙烯酰胺）[31]. FK866诱导HepG2细胞凋亡，但对细胞能量代谢没有主要影响。FK866不仅没有引起立即的细胞毒性，反而抑制了Nampt并耗尽了NAD细胞，这表明FK865可能是一种有希望的药物，可以对抗依赖烟酰胺合成NAD的癌细胞[31]. Nampt-FK866复合物的晶体结构表明，该化合物在Nampt的烟酰胺结合位点结合以抑制其活性[15]. FK866已在小鼠肾细胞癌模型中进行测试，显示出抗肿瘤、抗转移和抗血管生成活性[76]. 在小鼠乳腺癌模型中，FK866还诱导肿瘤生长延迟和肿瘤放射敏感性增强，同时伴随NAD水平、pH值和能量状态的剂量依赖性降低。FK866对抗肿瘤1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍（MNNG）诱导的THP-1和K562白血病细胞株细胞死亡也有化学增敏作用[78]. 最近，另一种潜在的抗癌剂CHS-828被鉴定为Nampt抑制剂[79]. 研究表明，这种新化合物能有效抑制多种肿瘤细胞系中的细胞生长，尽管CHS-828这种抑制作用的详细机制尚不明确[80]. FK866和CHS-828目前正在进行癌症治疗的临床试验。

结论

Nampt作为一种胞内和胞外NAD生物合成酶发挥作用，通过sirtuins和其他NAD消耗调节剂对新陈代谢和抗逆性的调节至关重要。另一方面，有新的证据支持eNampt作为细胞因子发挥作用，独立于其酶活性，并在免疫反应的调节中发挥重要作用。Nampt在生理环境中的类细胞因子和酶功能之间的区别仍需要广泛研究。在这方面，鉴定eNampt受体并阐明其信号机制将具有重要意义(图2). 此外，eNampt分泌的机制和调节，尤其是分泌的eNampt-蛋白作为酶与细胞因子之间的分子差异，尚不清楚。对eNampt的这两种不同功能进行仔细、彻底的评估，将丰富我们对这种多功能蛋白质在各种生理环境中的知识。

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图2

烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nampt）影响细胞代谢的假定作用模式模型

Nampt是一种细胞内外NAD生物合成酶。Nampt催化烟酰胺（NAM）形成烟酰胺单核苷酸（NMN）。NMN随后通过烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶（Nmnat1-3）的三种细胞器特异性亚型转化为NAD。在细胞内，Nampt被证明位于不同的细胞隔室中。它通过提高细胞NAD水平影响NAD降解酶的功能，从而通过sirtuins（Sirt1-7）和其他NAD消耗酶，如聚（ADP-核糖）聚合酶-1（PARP-1），影响新陈代谢和抗逆性的调节。线粒体和细胞核的NAD代谢可能受到NAD代谢物从细胞质到细胞质的转运的影响。在细胞外，Nampt产生烟酰胺单核苷酸（NMN），它可能以自分泌/旁分泌的方式发挥作用和/或转运到其他靶组织，在那里它作用于胰腺β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，也可能引发其他生物反应。可能，Nampt还通过结合并激活未知受体发挥细胞因子的作用。

为了更好地了解iNampt对细胞代谢的影响，了解Nampt和其他参与NAD生物合成和分解的酶的亚细胞分区以及它们的定位调控也很重要(图2). 此外，对NAD底物、中间体和代谢物的流量知之甚少。因此，使用代谢组学方法不仅要研究NAD在每个细胞室中的生物合成和分解的调控，而且还要研究NAD代谢在系统水平上的特殊和时间动力学。例如，阐明NMN作为eNampt酶促反应的产物如何分布到其他靶组织以及胰腺β细胞，以及它如何在每个组织中介导其生理和药理作用，将是非常有意义的。

迄今为止，对Nampt生物学功能的研究有很大一部分是在细胞培养和小鼠模型中进行的，而对人血浆eNampt水平与代谢参数之间可能的相关性的研究一直存在矛盾。因此，需要做更多的工作来阐明eNampt功能在正常人和人类代谢性疾病和其他疾病患者中的生理相关性。

有关Nampt的最相关问题总结如下方框1（见未决问题）。Nampt本身或Nampt介导的系统NAD生物合成中的任何成分可能是预防和治疗代谢紊乱（包括肥胖和T2DM、炎症和癌症）的有效治疗靶点/试剂。由于下游调控因子，如sirtuins和PARP，具有多效性功能，因此需要进行更严格的研究，以阐明纳米介导的NAD生物合成操作可能带来的益处。

致谢

脚注

参考列表