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英国药理学杂志。2009年7月；157(6): 944–951.
2009年5月7日在线发布。 doi（操作界面）：10.1111/j.1476-5381.2009.00248.x
PMCID公司：PMC2737653型
PMID：19422378

静脉注射硫化钠大鼠呼出硫化氢气体的检测

迈克尔·A·因斯科,托马斯·戴克沃思,保罗·希尔,克里斯托弗·F·图姆斯、和萨巴·萨博
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景和目的：

硫化钠（Na2S） 与钠（Na）分离+)阴离子硫化氢（HS−)和硫化氢（H2S） 在水溶液中。这里我们建立了一种检测H的方法并对其进行了表征2老鼠呼出的气体中含有S气体。

实验方法：

雄性大鼠用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉，用静脉（静脉）颈静脉导管固定，插入气管的管子连接到与H相连的肺活量计上2S气体探测器。静脉注射硫化钠、半胱氨酸或天然多硫化物化合物二烯丙基二硫，同时监测气道呼出的H2S实时。

主要成果：

经计算，呼气硫化物浓度在0.4–11 ppm范围内，以响应0.3至1.1 mg·kg的静脉输液速率−1·最小值−1当氮抑制一氧化氮合成时ω-硝基-L-精氨酸甲酯H的量2与溶媒对照组相比，静脉注射硫化钠期间呼出的S显著增加。使用DETA NONOate[3,3-双（氨乙基）-1-羟基-2-氧代-1-三氮烯]增加循环一氧化氮并没有改变呼出的H水平2静脉滴注硫化钠期间的S。静脉注射一团L-半胱氨酸，1 g·kg−1以及静脉滴注大蒜衍生天然化合物二烯丙基二硫1.8mg·kg−1·最小值−1也引起H的呼气2S气体。

结论和影响：

该方法表明，大量的H2大鼠在注射硫化钠时呼出S，呼出量可以通过各种药物干预进行调节。

关键词：硫化钠、硫化氢、NOS抑制、一氧化氮、DADS、L-半胱氨酸

介绍

硫化氢（H2S） 是一种无色易燃气体，具有臭鸡蛋的特有气味。它在水中溶解得很好。H的水溶液2由于硫化物与O反应，S不稳定2几十年来，H2S作为有毒气体和环境危害受到关注(雷芬斯坦等。, 1992). H（H）2含硫蛋白质材料腐败时会大量产生硫。H（H）2S、 因此，也称为“沼泽气”或“下水道气”。然而，最近的研究发现H2S是一种气体生物介质，在哺乳动物和人体中产生。H（H）2S由多种哺乳动物组织通过负责L-半胱氨酸代谢的两种吡哆醇-5′-磷酸依赖酶、胱硫醚β合成酶和胱硫氨酸γ-裂合酶内源性合成。胱硫醚β合成酶和胱硫苷γ-裂合酶的底物L-半胱氨酸可以从食物来源获得，也可以从内源性蛋白质中解放出来(王，2003;菲奥鲁奇等。, 2006;Szabo，2007年;李和摩尔，2008).

H（H）2S影响基本生物功能，包括寿命和严重缺氧条件下的存活率(Blackstone and Roth，2007年;Miller和Roth，2007年). 最近的研究还表明，在许多病理生理条件下，静脉或口服各种配方或前体H2S具有治疗益处（综述见萨博等。, 2007;华莱士等。, 2007). 病理生理条件的动物模型，其中H2S已被证明对包括心肌梗死在内的治疗有益(西瓦拉加等。, 2006;埃尔罗德等。, 2007;朱等。, 2007;罗索尼等。, 2008;索达等。, 2008)，急性呼吸窘迫综合征(埃塞西等。, 2008)，结肠炎(菲奥鲁奇等。, 2007)，胰腺炎(巴蒂亚等。, 2008)和胃溃疡(华莱士等。, 2007).

全身给药时，硫化物供体或前体可以转化为硫化氢气体，这种气体可以通过肺部吸收进入循环。因此，我们研究了静脉注射硫化氢供体诱导硫化氢呼出的能力。在我们的研究中，我们使用了IK-1001（注射用硫化钠），这是一种H2S公司(Szabo，2007年). 该材料最近已用于许多实验研究，以表征H的药理作用2S公司在体外和体内(埃尔罗德等。, 2007;杰哈等。, 2008;吻等。, 2008;西蒙等。, 2008;索达牌手表等。, 2008). 为了从药理学角度探讨动脉和静脉血管床对清除硫化氢的作用，我们还比较了动脉内注射和静脉注射IK-1001对呼出H量的影响2S气体。我们还研究了硫化物和一氧化氮（NO）之间的关系，通过确定NO合酶的抑制或NO的提供是否影响H的呼出2静脉输注硫化钠时的S气体。最后，我们研究了硫化氢生物合成的前体半胱氨酸或大蒜衍生的天然多硫化物化合物二烯丙基二硫化物（DADS）的给药是否会导致呼出的硫化氢浓度发生可检测的变化。

方法

检测呼出的硫化氢（H2S）

使用RM17-5.0m或RM17-1000b硫化氢探测器监测H水平2美国，RM17-5.0米探测器的高量程为百万分之五（ppm），定量下限（LLOQ）为全量程的1%，即0.05 ppm[或50 ppb（十亿分之一）]。RM17-1000b的范围为10–1000 ppb。探测器的模拟输出将产生0 mV，无H2存在S和100 mV，分别具有5 ppm或1000 ppb的线性响应。使用PowerLab16/30将mV信号转换为ppm或ppb，并实时显示电平。为了确定传感器的响应时间，通过肺活量计的侧端口连接5 ppm校准气体，并记录5分钟以上的响应。

IK-1001给药的动物模型

雄性Sprague-Dawley或CD-1 IGS大鼠（Charles River，Wilmington，MA，USA）体重250–300 g，静脉留置导管，腹腔注射氯胺酮/甲苯噻嗪混合物（72 mg·kg−1氯胺酮，23 mg·kg−1并在手术麻醉平面下插管并放置在保温垫上。插管连接到8420B型加热式肺活量计，并连接到肺活量仪（ML141型）以测量气道流量；呼吸频率也由此计算。肺活量计的一个侧端口连接到H2S检测器和呼出空气以500 mL·min的速率连续采样−1使用一个生物放大器（ML132型）和三个针状电极监测心电图，并根据心电图描记计算心率（HR）。PowerLab用于所有数据采集，并实时测量以下参数：H2S浓度（ppm或ppb），气道流量（mL·S−1)、潮气量（mL）、呼吸频率（bpm）和心率（bpm。IK-1001通过使用输液泵以0.2、0.3、0.4、0.6、0.8、0.9和1.1 mg·kg的速率给药−1·最小值−1(n个=每队列5人）。每次输液持续5分钟。

确定是否预先服用NO抑制剂，Nω-硝基-L-精氨酸甲酯（L-NAME）或NO供体3,3-双（氨乙基）-1-羟基-2-氧代-1-三氮烯，DETA NONOate（DETA）影响呼出的硫化氢水平10 mg·kg−1静脉注射L-NAME，4 mg·kg−1在给药IK-1001之前，以0.4和0.6 mg·kg的输注速率静脉注射DETA或载体−1·最小值−1(n个=每队列5人）。

确定半胱氨酸是否会导致呼出H2S气体，L-半胱氨酸以静脉推注的形式给药，剂量为1g·kg−1(n个= 5). 因为静脉注射LD，所以选择了一种丸剂而不是输液50半胱氨酸在大鼠体内的含量为1.140 g·kg−1（材料安全数据表；Sigma-Aldrich，2006年).

为了评估大蒜衍生天然化合物DADS对呼出硫化物水平的影响，静脉滴注1.8 mg·kg−1·最小值−1给药3分钟，呼出H2如上所述监测S(n个= 5).

血流动力学评价动物模型

NO合成抑制剂（L-NAME）和NO供体（DETA）可以影响血流动力学，平均动脉压（MAP）或肺动脉压（PAP）的变化可能会影响呼出的H量2我们测量了10 mg·kg−1静脉注射L-NAME或4 mg·kg−1静脉注射DETA对MAP和PAP基线水平的影响。此外，当0.4 mg·kg−1·最小值−1对这些L-NAME或DETA给药的动物进行静脉注射IK-1001的监测。通过将充液导管插入颈动脉，在氯胺酮/噻嗪麻醉的大鼠中测量MAP。在使用啮齿动物呼吸机（683型）进行机械通气的麻醉大鼠中测量PAP。打开胸腔，将固相Mikro-Tip导管插入心脏，通过右心室进入肺动脉。

呼出H的计算2S公司

Chart 5 Pro（v5.5.5）的数据板功能用于计算空气总体积、H的总ppm2基于流量记录和H积分收集的S气体2S分别记录。考虑到传感器的响应时间，开始输液后至少2分钟开始收集数据进行分析。检测器的采样率（500 mL·min−1)大大超过了大鼠的每分钟呼吸量，在校正了样品稀释度后，计算了每次呼出的硫化物的平均浓度。

统计分析

所有值均以平均值±SEM表示n个表示每个队列的实验观察数。使用未配对的t吨-使用GraphPad Prism 5.00版统计软件进行测试。概率值P（P）<0.05被认为具有统计学意义。

材料

硫化氢探测器，Interscan（美国加利福尼亚州查茨沃斯）；PowerLab16/30，肺活量计，biomp和Chart 5 Pro（v5.5.5），AD仪器（科罗拉多州科罗拉多斯普林斯，美国）；校准气体，MESA特种气体和设备（美国加利福尼亚州圣安娜）；热肺活量计，Hans Rudolph（美国堪萨斯州肖尼）；输液泵和啮齿动物呼吸机，哈佛仪器公司（美国马萨诸塞州霍利斯顿）；Mikro Tip导管，米勒仪器公司（美国德克萨斯州休斯顿）。

L-NAME，DETA和L-半胱氨酸，Sigma（美国密苏里州圣路易斯）；DADS，LKT实验室（美国明尼苏达州圣保罗）。

结果

H（H）2S传感器响应

仪器在气体暴露的90秒内记录到接近最大值（>95%），此时达到稳定状态。气流结束后，H值下降2S水平很快，在1分钟内低于最大值（0.250 ppm）的5%。为了获得H的准确读数2S浓度，我们监测呼出气体浓度至少2分钟。

静脉输注IK-1001对H呼气的影响2S气体

静脉注射IK-1001，剂量介于0.3和1.1 mg·kg之间−1·最小值−1引起H的剂量依赖性呼气2S公司(图1). 最低测试剂量，0.2 mg·kg−1·最小值−1，未提升H2S高于50 ppb LLOQ。输液率在0.8和0.9 mg·kg之间−1·最小值−1引起了一些短暂的生理变化：HR略有增加，0.9 mg·kg的呼吸频率显著提高−1·最小值−1队列(P（P）<0.05），在输液结束时解决，而输液速率为1.1 mg·kg−1·最小值−1引起了类似但更严重的反应(表1). IK-1001给药开始后几秒钟内，H2S水平可以检测到，大约1-2分钟后呼出的H量2S达到稳定状态。H的下降2输液结束后立即呼气(图2).

表1

静脉注射IK-1001期间的动物生理记录

IK-1001剂量（mg·kg−1·最小值−1)平均H2呼出S（ppm）潮气量（mL）最大气道流量（mL·s−1)心率（bpm）呼吸频率（bpm）
0.30.40 ± 0.101.34 ± 0.1910.14 ± 0.39245 ± 866 ± 5
0.40.54 ± 0.091.56 ± 0.1310.32 ± 0.73244 ± 683 ± 7
0.61.98 ± 0.381.40 ± 0.2010.33 ± 0.41247 ± 770 ± 5
0.83.77 ± 0.311.77 ± 0.1110.08 ± 0.85248 ± 894 ± 4
0.97.77 ± 1.261.99 ± 0.349.79 ± 0.40247 ± 6101 ± 13
1.110.57 ± 0.991.94 ± 0.139.48 ± 0.62263 ± 14102 ± 7

接受IK-1001（0.9和1.1 mg·kg）的动物−1·最小值−1)显著增加(P（P）与最低剂量队列相比，呼吸频率<0.05）。数值为平均值±SEM；n个=每队列5人。

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原始图表记录的图形表示，表示H2IK-1001输注开始后立即开始呼气，输注结束后呼气迅速下降。IK-1001对该大鼠的输注速率为0.6 mg·kg−1·最小值−1每个峰值表示一次呼吸。

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H（H）2静脉滴注IK-1001 5分钟期间，S呼出（每次呼吸）。数值为平均值±SEM；n个=每队列5人。

动脉灌注IK-1001对H呼气的影响2S气体

当IK-1001通过动脉注射（i.a.）时，呼出H2检测到S气体，但其水平远低于以相同速率静脉输液时观察到的水平。否H2在0.2 mg·kg时检测到S−1·最小值−10.3或0.4 mg·kg时，四只动物中只有一只−1·最小值−1生产H2LLOQ上方的S（未显示数据）。

L-NAME或DETA预处理对H呼气的影响2静脉注射IK-1001后产生的S气体

静脉输注0.4和0.6 mg·kg的IK-1001−1·最小值−1在载药、L-NAME和DETA给药的动物中，硫化氢的呼出量与剂量有关。H的浓度2用10 mg·kg预处理的动物呼出的S−1L-NAME在0.4 mg·kg剂量下均显著升高−1·最小值−1队列(P（P）<0.05（与车辆相比）和0.6 mg·kg−1·最小值−1队列(P（P）<0.001与车辆）(图3)，而H的浓度2DETA预处理动物呼出的S与载体预处理动物呼出的S相似(图4).

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H（H）2静脉滴注IK-1001期间以0.4或0.6 mg·kg的速率呼出的S（每次呼吸）−1·最小值−1静脉注射4mg·kg预处理的动物−1DETA（3,3-双（氨基乙基）-1-羟基-2-氧代-1-三氮烯）。数值为平均值±SEM；n个=每队列5人。

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H（H）2静脉滴注IK-1001期间以0.4或0.6 mg·kg的速率呼出的S（每次呼吸）−1·最小值−1静脉注射10 mg·kg预处理的动物−1L名称（Nω-硝基-L-精氨酸甲酯）。数值为平均值±SEM*P（P）与车辆相比<0.05***P（P）<0.001与车辆；n个=每队列5人。

L-NAME或DETA预处理后的血流动力学变化

甲10毫克·千克−1静脉注射L-NAME使MAP从120±16升高到152±10 mmHg(P（P）<0.01），而PAP和HR没有显著变化。甲4毫克·千克−1静脉注射DETA使MAP从124±7降至87±5 mmHg，PAP和HR无明显变化。以0.4 mg·kg的剂量输注IK-1001 2分钟−1·最小值−1在L-NAME或DETA预处理的5分钟内开始，未显著改变MAP或HR；然而，有了显著的增长(P（P）<0.05），在用L-NAME预处理的动物中，PAP从15±2到25±3 mmHg（输液结束时）(图5)，但DETA给药动物的PAP无变化。

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10 mg·kg预处理大鼠的平均肺动脉压−1L名称（Nω-硝基-L-精氨酸甲酯）或载体，在注射IK-1001之前、期间和之后，0.4 mg·kg−1·最小值−1起始线和结束线指示IK-1001的输注的开始和结束。数值为平均值±SEM；n个=每队列5人。

L-半胱氨酸对H呼气的影响2S气体

当L-半胱氨酸以1克·千克的剂量静脉注射给药时−1，呼气中的H2观察到S，呼气模式是持续3-5分钟的缓慢上升和下降，每次呼气的最高水平为0.89±0.34 ppm H2美国。

大蒜衍生天然多硫化物化合物二烯丙基二硫对H呼出的影响2S气体

硫化氢呼出量在整个1.8 mg·kg期间逐渐增加−1·最小值−1注射DADS 3分钟，并在注射结束时达到每次呼吸0.23±0.03 ppm的最高水平。呼出H的水平2输液结束后S立即开始下降。

讨论

众所周知，静脉推注碳酸氢钠会导致PaCO的瞬时增加2和结束潮汐CO2(凡科尼等。, 1993;冈本等。, 1994). 碳酸氢盐（HCO三−)与溶解的二氧化碳（CO）平衡2). 在酸性条件下，硫化钠（Na2S） 会分解成钠（Na+)和硫化氢阴离子（HS−)然后形成硫化氢气体。最初我们观察到，当对大型动物施用低剂量IK-1001时，我们可以闻到H2S从动物的鼻子发出（E.A.Wintner和C.Szabo，unpubl.obs.）。H的估计气味阈值2人类的S值在3–20 ppb范围内(玻璃，1990年;雷芬斯坦等。, 1992;赫希和扎瓦拉，1999年). 为了进一步描述这一发现，我们将静脉注射IK-1001的大鼠呼出的空气鼓泡到硫化物抗氧化剂缓冲液中，并检测到H2使用银/硫化物电极的缓冲液中的S浓度。这证实了在静脉注射IK-1001后硫化物被喷出（M.A.Insko，P.Hill和C.T.Toombs，unpubl.obs.）。由于这些观察，我们建立了目前的实验系统来系统地测量和量化呼出的H2啮齿动物体内的S浓度。检测下限约为10–50 ppb（取决于传感器），这为进行当前的研究提供了足够的灵敏度。我们假设，对现有系统进行适当修改，可以提供一种方法，用于监测健康和疾病患者以及服用治疗性硫化物释放或含硫化物化合物之前、期间和之后呼出的硫化物水平。

口腔菌群的成分可以产生H2S、 这种气体被认为是导致口臭（口腔恶臭）的潜在因素（例如。鹫雄等。, 2005). 硫化氢毒理学研究表明，暴露于高剂量硫化氢可能会也可能不会导致H的呼出2S气体。例如，当硫化钠浓度为0.1、0.25和0.32 mmol·kg时−1给小鼠腹腔注射体重，未检测到呼出的硫化物(苏斯曼等。, 1978).彼得伦（1966）观察到，当兔子的皮肤暴露于700和1400ppm浓度的硫化氢时，在兔子呼出的空气中发现了微量的硫化氢。这些报告中没有提供定量信息。根据案例报告，在环境文件中，经常指出呼出的H2在H患者体内可以检测到S2S气体暴露（斯特里克兰等。, 2003). 从药理学和实验治疗的角度来看，更相关的是对莫塞利·拉巴特等。(2007)他观察到呼出H的增加2S可以在慢性胰腺炎患者呼出的呼吸中测量。在当前的研究中，我们已经证明静脉注射硫化钠会导致呼出的硫化氢气体显著且呈剂量依赖性增加。有趣的是，导致呼出空气中检测到硫化氢的IK-1001剂量范围相同（0.3–1 mg·kg−1)正如先前证明的那样，这些药物在各种疾病动物模型中都具有治疗效果（综述见Szabo，2007年). 毫不奇怪，动脉输注时呼出的气体比静脉输注时低。通过动脉输注，IK-1001将在到达肺部并呼出之前通过远程毛细血管床进行全身性输注，而静脉输注IK-10001将首先接触肺部。H的模式2静脉注射和静脉注射的呼出气体也不同。静脉注射时，它可能比静脉注射时更快地达到稳定状态，这可能表明IK-1001的半衰期很快，并且在到达肺部之前在体循环中降解。呼出H的持续时间2当前研究中观察到的S值很短，呼出的H值迅速恢复就证明了这一点2停止注射IK-1001后，S水平达到基线水平。这一观察结果与硫化氢的短半衰期一致体内(雷芬斯坦等。, 1992;惠特菲尔德等。, 2008;本特松等。, 2008).

假设NO和硫化氢途径之间存在各种相互作用和串扰(阿里等。, 2006;怀特曼等。, 2006)，我们检查了L-NAME对NO生物合成的药理抑制是否影响呼出H水平2S气体在我们的实验装置中。此前已经证明，由于抑制了补品NO的生成，L-NAME的剂量会导致平均动脉血压显著升高，并减少流向各个器官的血流量(加德纳等。, 1990;盖尔德伦等。, 1991). 我们的结果清楚地表明，使用L-NAME预处理后，呼出的H量2S气体增加。这种影响可能有几个原因，包括与肺动脉压力变化有关的影响。事实上，我们的直接测量表明，在L-NAME预处理后（但不是在没有L-NAME的情况下），注射硫化钠会显著增加PAP。因此，这种效应可能会改变通过肺部呼出的硫化物量。另一种可能性是NO与H相互作用2S： 几项研究表明NO和H2S相互反应，形成相对稳定的亚硝基硫醇化合物(怀特曼等。, 2006). 因此，可以想象，当内源性NO合成受到抑制时，NO的这种“缓冲”能力减弱，因此生物可用H增加2S存在，从而产生更多H2S在呼出的空气中。有趣的是，虽然内源性NO合成的抑制增加了呼出的硫化氢的量，但过量NO的注入并没有影响呼出的硫化氢的量。这可能表明NO的可用性不是该反应的速率限制步骤。需要进一步研究来阐明NO/硫化氢相互作用的确切机制。众所周知，内源性NO生物合成在多种病理生理条件下（包括动脉粥样硬化和糖尿病）减少(伊格纳罗，2000;利奥德特等。, 2000;索里亚诺等。, 2001). 此外，氧化应激增加（这也是许多心血管疾病的共同特征）(帕赫等。, 2007;萨博等。, 2007)还能促进生物活性硫化物的降解(怀特曼等。, 2004;Mitsuhashi公司等。, 2005). 因此，评估H的生物可用性是否有意义2S和/或呼出H的量2S气体在这些病理生理状态下发生改变。

半胱氨酸是H的内源性前体2S生物合成。虽然半胱氨酸可能不是H生物合成中的速率限制因子2S、 已经示出，在体外，在培养细胞中注射半胱氨酸可以产生与H增加一致的生物反应2S生物合成(杨等。, 2005). 在这里，我们测试了静脉注射高剂量半胱氨酸是否能诱发可检测到的呼出H2S在大鼠体内。半胱氨酸（1 g·kg−1)产生了可检测到的H2S（约1 ppm）。然而，这一数额相对较小；呼出的H量2S对1 g·kg的反应−1半胱氨酸大约比呼出的H含量低10倍2S对1.1 mg·kg的反应−1硫化钠。考虑到半胱氨酸和硫化钠的分子量（分别为121和78），我们估计在摩尔基础上，半胱氨酸转化为H2S气体的效率约为H气体的600倍2静脉注射硫化钠后S气体释放。

克劳斯最近的研究等。已确定某些天然大蒜衍生多硫化物与谷胱甘肽反应在体外和体内并生成硫化氢。这个H2S被认为对大蒜的血管效应有重要贡献(贝纳维德斯等。, 2007). 随后的研究将大蒜提取物或大蒜成分的一些心血管保护作用归因于H的产生2S公司体内(蔡等。, 2007;沙伊克等。, 2008). 在本研究中，我们证明了H2在施用典型的大蒜衍生的多硫化物化合物DADS后，S通过肺部被消除，从而直接证明H的形成2S公司体内在患有DADS的动物中。

总之，我们的结果得出的主要结论是：（i）大量呼出的H2S可以根据静脉注射硫化钠的反应进行测量；（ii）H的数量2NO合酶抑制剂L-NAME抑制内源性NO合成时，呼出S显著增加；（iii）呼出的H量2当内源性NO水平通过注射非燕麦化合物而增强时，S不受影响；（iv）内源性H的氨基酸前体2S生物合成导致呼出H浓度略有增加2S；和（v）内源性多硫化物DADS增加H的量2S呼出气来。需要进一步研究来确定呼出H的调节机制2由健康和疾病中的生物和药理因素诱导的S。硫化物解毒酶功能和表达变化的影响(斋月等。, 2006)关于呼出H的生物活性和数量2健康和疾病中的S需要探索。鉴于H的内生生产2S可以在各种病理生理条件下改变（例如H的上调2产S酶可发生在各种形式的炎症中：塔米兹塞尔维等。, 2007)，评估使用呼出H的可能性很有意思2S作为诊断测量。

词汇表

缩写：

DADS公司二烯丙基二硫
DETA公司3,3-双（氨乙基）-1-羟基-2-氧代-1-三氮烯（DETA NONOate）
人力资源心率
L名称N个ω-硝基-L-精氨酸甲酯
地图平均动脉压
保时捷亚太地区肺动脉压

利益冲突

本文的所有作者都是Ikaria Inc.的员工和股东，该公司是一家从事硫化氢作为人类治疗剂商业化的盈利性组织。

工具书类

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文章来自英国药理学杂志由以下人员提供英国药理学学会