Low early-life social class leaves a biological residue manifested by decreased glucocorticoid and increased proinflammatory signaling

Gregory E. Miller; Edith Chen; Alexandra K. Fok; Hope Walker; Alvin Lim; Erin F. Nicholls; Steve Cole; Michael S. Kobor

doi:10.1073/pnas.0902971106

美国国家科学院院刊。2009年8月25日；106(34): 14716–14721.

在线发布2009年7月14日。数字对象标识：10.1073/pnas.0902971106

预防性维修识别码：PMC2732821型

PMID：19617551

早期社会阶层低会留下生物残留物，表现为糖皮质激素减少和促炎信号增加

格雷戈里·米勒,^a、，¹ 伊迪丝·陈,^一亚历山大·霍克,^b、，^c（c）霍普·沃克,^一利姆,^一艾琳·F·尼科尔斯,^一史蒂夫·科尔,^d中，^e、，^如果和迈克尔·S·科博^b、，^c（c）

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摘要

在不利的社会经济环境中长大的儿童在进入第五和第六个十年时，对老年慢性病的易感性增加。这一现象的一个机制假说表明，早期生活中的社会逆境以一种持续数十年的方式影响生物系统，从而加剧了对疾病的脆弱性。在这里，我们通过对早期社会经济地位（SES）低或高的健康成年人进行全基因组转录谱分析来检验这个假设的基本原理。在早期SES较低的受试者中，向白细胞传递肾上腺素能信号的CREB/ATF转录因子家族的反应元件基因显著上调，糖皮质激素受体反应元件基因明显下调，调节皮质醇的分泌并在免疫系统中传递其抗炎作用。低SES背景的受试者在日常生活中皮质醇的输出增加，NF-κB反应元件转录物的表达增加，促炎细胞因子白细胞介素6的产生受到更大的刺激。这些差异与受试者当前的社会经济地位、生活方式和感知压力无关。总的来说，这些数据表明，低早期SES规划了一种防御表型，其特征是对糖皮质激素信号的抵抗，这反过来又促进了肾上腺皮质和炎症反应的过度反应。尽管这些反应模式可以在健康受到严重威胁时发挥适应功能，但从长远来看，它们可能会对身体造成不平衡的损害，最终导致慢性衰老疾病。

关键词：皮质醇、炎症、NF-κB、社会经济地位、压力

越来越多的证据表明，早期社会经济地位（SES）是成人慢性病易感性的决定因素。在某种程度上，儿童在人生的头几年都处于不利的社会经济条件下，他们成年后更容易患上传染病、呼吸道疾病和心血管疾病，以及某些形式的癌症(1 –三)。这些差异通常与成年期的社会经济地位无关。例如，前驱研究跟踪了约翰霍普金斯医学院1131名毕业生40多年，发现即使在这群受过高等教育、富裕的医生中，到50岁时，低早年社会经济地位导致冠心病发病风险是2.4倍(4).

这些发现提出了一个具有挑战性的机制性问题：儿童的社会经济地位如何以持续数十年的方式调节其生物学，并最终增加其成年期慢性疾病的易感性？这个问题的一个似是而非的答案来自关于早期社会经验的生物编程的文献(5 –7)。这项研究表明，接受父母养育不足或经历长期母体分离的动物，其自主神经系统（ANS）和下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的应激相关流出可能会发生永久性改变(8 –10)。糖皮质激素受体（GR）是一种配体激活的转录因子，通过海马负反馈电路调节HPA流出，其表达减少和信号转导部分介导了这些效应(11,12)。早期社会逆境的影响也延伸到免疫系统(13)。例如，幼年反复与母亲分离的小鼠在成年流感感染后表现出过度的炎症反应和病毒清除率降低(14)这种效应部分由糖皮质激素对细胞因子释放的调节受损介导。

总的来说，这些数据表明，在早期生活中反复的社会逆境可以形成一种“防御”表型，其特征是对挑战的肾上腺皮质和炎症反应过度(15)。一些证据表明，这种表型涉及对GR介导信号的功能性抵抗的发展，这使皮质醇部分逃避负反馈的抑制，并促进白细胞合成促炎介质。在拥挤、捕食和冲突等威胁普遍存在的社会环境中，这些反应模式可能通过帮助生物体快速动员能量进行战斗和逃跑，并对感染和伤害产生强有力的免疫反应，从而赋予生物生存优势(15)。然而，在晚年慢性疾病的背景下，GR信号失调可能导致过度炎症反应，从而导致心血管疾病、某些类型的癌症和呼吸系统疾病的发病。

本项目研究了在低社会经济地位家庭的不利社会条件下长大的人出现GR相关防御表型的可能性。在一个早期SES不同的健康年轻人样本中，我们对外周血单核细胞（PBMC）进行了全基因组转录调查。与生物信息技术配合使用时(16)这些分析为ANS和HPA通过受体介导的信号转导途径向基因组传递信号提供了体内标记。基于防御性编程假设，我们预计早期低SES与晚期基因转录谱相关，其特征是ANS信号传导相关基因的表达增加，并且由于糖皮质激素抵抗，GR介导信号传导相关的基因表达减少。后者应表现为GR反应元件的转录物表达减少，以及GR对促炎转录物的增强抑制。例如，NF-κB是一种关键的促炎转录因子，受到GR的有力反调节(17)。最后，我们预计，低SES受试者对GR介导信号的任何功能性抵抗也会表现为皮质醇的日输出量增加和全身炎症活动增加。

结果

样品特征。

该项目招募了103名25-40岁的健康成年人。根据父母职业的定义，他们在出生后5年内的早期社会经济地位要么低要么高。中的数据表1显示这两组在这方面有显著差异，在1-8分量表上，父母的平均职业状态评分为1.5分和6.0分(t吨= 22.78,P（P）< 0.001). 然而，由于该项目的抽样策略涉及根据当前社会经济地位低与高的受试者数量平衡各组，因此他们在评估时的平均职业地位评级相同(t吨= 0.02,P（P）= 0.98). 因此，各组之间的任何生物差异都不能归因于受试者当前的社会经济地位。作为表1研究表明，这两个组在各种其他人口统计学（年龄、性别、种族）和生物行为特征（吸烟、体重、体力活动、饮酒、睡眠质量、感知压力）方面也很相似，这可能为早期社会经济地位与项目生物结果之间的关联提供了其他解释。

表1。

样品的特性

	早期低SES(n个= 53)	早期SES高(n个= 50)	P（P）
年龄，y，平均值±SD	34.0 ± 7.0	32.2 ± 5.1	0.14
性别，女性，n个(%)	34 (64.2)	29 (58)	0.55
后裔，欧洲人，n个(%)	32（60.4）	38 (76)	0.09
早期SES：父母职业(1 –7)，平均值±SD^*	6.0 ± 1.3	1.5 ± 0.6	0.001
当前SES：自营职业(1 –7)，平均值±SD^*	4.1 ± 2.5	4.0 ± 2.6	0.98
当前家庭收入>50000美元，n个(%)	28 (53.8)	28（56）	0.85
自感压力（0-40），平均值±标准偏差	14.1 ± 6.6	14.6 ± 7.3	0.71
日常吸烟者，n个(%)	5 (9.4)	2 (4)	0.44
体重指数，kg/m²，平均值±SD	24.7 ± 4.2	23.3 ± 3.8	0.11
体力活动，小时/周，平均值±标准偏差	2.7 ± 2.6	2.5 ± 2.9	0.83
饮酒量，每周饮酒量，平均值±标准偏差	2.9 ± 5.6	2.6 ± 4.2	0.77
主观睡眠困难（0-3），平均值±标准偏差	1.0 ± 0.8	0.9 ± 0.8	0.53

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*较低的数值表示较高的职业地位。

转录动力学。

为了在功能基因组水平上评估防御编程假说，我们使用Illumina HumanRef-8微阵列测量了18630个转录物在PBMC中的表达。[这些分析是在随机选择的60名低水平受试者的亚组中进行的(n个=30）或更高(n个=30）在早期SES中。]在对年龄、性别和种族进行统计控制后，共有110个转录本显示出1.20倍或更大的表达差异（对应5%的错误发现率；参考文献。17).表S1和表S2列出这些基因。在低SES受试者中，差异表达的基因中，73个上调（66.4%），37个下调（33.6%）。

为了检验主要假设，我们使用了转录元件听力系统（TELiS；参考文献。17)生物信息学分析，以量化差异表达基因启动子中转录因子结合基序（TFBM）的流行程度。这些值有助于推断导致组间转录差异的上游信号通路(16)。作为图1说明，TELiS结果与防御编程假设的所有3个要素一致。首先，在早期SES较低的受试者中，向白细胞转录组传递肾上腺素能信号的CREB/ATF转录因子的反应元件基因显著上调（V$CREB_04患病率差异1.98倍；SE=0.43；P（P）= 0.03). 第二，GR反应元件的基因相对下调（V$GR_Q6患病率的0.77倍差异；SE=0.06；P（P）=0.02），它在免疫系统中传递皮质醇的抗炎作用。最后，与GR信号减弱将促进促炎基因表达的预期一致，TELiS确定了携带NF-κB反应元件的基因的显著上调（V$NFKAPPAB_01患病率的1.78倍差异；SE=0.25；P（P）= 0.01). 在早期SES低的受试者中，NF-κB活性升高（1.78倍变化）和GR活性降低（0.77倍变化）的迹象导致促炎表型净倾斜2.31倍（1.78/0.77）(P（P）< 0.001).

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图1。

CREB、GR和NF-κB信号通路的转录活性。TELiS生物信息学分析比较了差异表达基因启动子中响应元件的流行率。数据表示低早期SES受试者上调基因启动子中反应元件的流行率与高早期SES被试者上调的基因的比率（±SE）。

为了验证微阵列表达分析的结果，我们使用定量实时RT-PCR（qRT-PCR）评估7个基因的相对mRNA数量，这些基因在早期SES水平低的受试者中被确定为上调。结果在所有情况下都是一致的(图S1)。一般线性模型证实，在早期SES较低的受试者中，炎症介质编码基因相对上调IL1A级,CCL2级,CXCL2系列、和CCL20型(P（P）< 0.01). 在这些受试者中，也有相对上调的OLR1（OLR1）和132加仑促进巨噬细胞摄取氧化的低密度脂蛋白ADM公司调节血管张力(P（P）< 0.01).

为了确保PBMC池内白细胞亚群分布的变化不会导致观察到的差异，我们对受试者的全血进行了全血计数。各组显示出相似的单核细胞百分比（6.6%对6.8%；P（P）=0.55），淋巴细胞（31.0%对31.9%；P（P）=0.51）和粒细胞（62.4%对61.3%；P（P）=0.43），当对基因表达谱进行统计调整以控制白细胞亚群分布的个体差异时(18)TELiS分析再次表明GR、CREB和NF-κB活性与早期SES的关系存在显著差异(P（P）< 0.05).

我们还使用qRT-PCR检测低SES受试者GR活性的降低是否是GR自身下调的继发因素。GR既有传递皮质醇信号的α-亚型，也有不能结合配体但能使α失活的β-亚型。这两组分子的信使核糖核酸水平相似(P（P）>0.35），表明GR可用性的差异本身并不是根本机制。（低SES组和高SES组在微阵列上的总GR mRNA数量也相似，P（P）= 0.97.)

免疫激活。

为了评估转录差异是否导致差异性免疫激活，我们评估了用Toll样受体配体（TLRs；表S3)。尽管两组的CRP含量相似（0.90 mg/L对0.78 mg/L；P（P）=0.93），他们的PBMC对TLR刺激的反应不同。在对年龄、性别和种族进行统计控制后，早期SES低的受试者PBMC在用配体多聚物（I:C）刺激TLR3时产生的IL6比早期SES高的受试对象多51%[F类(1,98) = 5.07;P（P）= 0.03;图2A类]. 这些受试者的PBMC在用鞭毛蛋白刺激TLR5后也产生35%以上的IL6[F类(1,98) = 3.97;P（P）= 0.05;图2B类]. IL6对其他TLR配体的反应没有差异(P（P）>0.39）。

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图2。

早期SES生产IL6。PBMC与TLR配体培养24小时。收集上清液后，用ELISA测定促炎细胞因子IL6。低早期SES与刺激培养物中IL6的产生增加有关(A类)TLR3配体聚（I:C）(P（P）=0.03）和(B类)TLR5配体鞭毛蛋白(P（P）= 0.05).

皮质醇输出。

为了检查GR信号减弱在肾上腺皮质调节中是否也明显，根据记录激素昼夜节律的时间表，在3天内每天评估唾液皮质醇水平6次。在对年龄、性别和种族进行统计控制后，分析表明，在整个采样期内，早期SES较低的受试者的皮质醇总输出量高于早期SES较高的受试对象[0.90±0.006 vs.0.88±0.006；F类(1,82) = 4.53,P（P）= 0.04;图3]. 然而，这两个组有相似的皮质醇唤醒反应和相似的昼夜输出节律(P（P）> 0.77).

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图3。

早期SES的日间皮质醇输出。受试者连续3天每天收集唾液6次，并通过免疫分析测定皮质醇。监测期间，早期低SES与总皮质醇输出相对增加有关(P（P）= 0.04). 白天清醒反应的大小或昼夜节律的形状没有SES差异(P（P）>0.77）。

生物行为贡献者。

我们考虑了低早期社会经济地位可能会使受试者经历更多心理压力或参与不健康生活方式的可能性。如所示表1上个月，这两个小组报告了类似程度的感知压力(P（P）=0.77），吸烟、肥胖、运动、饮酒和睡眠质量水平相似(P（P）≥0.11）。在调整这些潜在介质的分析中，早期SES对TLR3和TL5刺激的总皮质醇输出和PBMC IL-6生成的差异持续存在(P（P）<0.05），CREB应答基因、NF-κB应答基因和GR应答基因的表达差异(P（P）<0.05），以及差异表达启动子中NF-κB/GR反应元件比率的净促炎性偏移(P（P）= 0.04).

探索性分析。

除了测试该研究关于CREB/ATF、GR和NF-κB活性的主要假设外，我们还进行了探索性TELiS分析，以评估早期SES是否与任何其他转录控制途径的活性改变有关。结果表明，低早期SES与GATA家族转录因子TFBMs基因表达上调有关(P（P）<0.001）和Sp1(P（P）=0.003），对热休克因子1和2有反应的基因显著下调(P（P）<0.02）。

讨论

越来越多的证据表明，在低社会经济地位家庭中长大的儿童对许多老年慢性病的易感性增加(1 –三)。这一现象的一个机制假说表明，早期社会逆境以一种持续数十年的方式对生物系统进行编程，从而加剧了生命后期对疾病的脆弱性(5,6)。本研究结果与该假设一致，表明低早期SES与25-40岁PBMC基因表达谱的差异有关。这些差异似乎是由神经内分泌转录控制回路（包括儿茶酚胺介导的CREB/ATF通路和糖皮质激素介导的GR通路）活性的改变构成的。与之前将社会压力与GR脱敏和炎症基因表达增加联系起来的研究一致(18 –20)这种表型表现为启动子中含有GR反应元件的转录物的下调，日常生活中皮质醇的输出增加，由促炎转录因子NF-κB控制的基因的表达增加，以及细胞因子IL6的更多刺激产生。

由于该项目的设计涉及平衡当前社会经济地位的群体，因此他们在生物评估时的社会地位极不可能导致这些差异。我们考虑了早期低社会经济地位可能会使受试者经历更多心理压力或参与不健康的生活方式的可能性，这反过来可能会影响神经内分泌和炎症生物学。然而，协方差分析对这种替代解释提供的支持很少。那么，早期SES是如何与20-30年后发生的生物过程联系在一起的呢？

我们推测，生命早期是一个敏感期，在这段时间里，GR的运行动力学可以由来自环境的信号塑造。如果一个孩子在社会和/或经济资源有限的环境中长大，GR的表达或功能可能会被编程，从而降低其对皮质醇介导信号的敏感性。如果这一过程发生在调节HPA流出的海马中心，可能会使皮质醇部分逃避负反馈抑制，导致早期SES较低的受试者皮质醇日间输出相对增加。免疫系统细胞（尤其是单核细胞）中的类似动态操作可能会降低GR抑制NF-κB、AP-1和其他促炎性转录控制途径的能力，从而导致早期SES低的受试者对TLR刺激的IL6反应增强(20)。我们认识到，在本研究中，该假设的几个要素无法直接测量；例如，我们没有评估代谢应激源或心理社会挑战后的防御反应，也没有通过地塞米松抑制等方法直接检测GR活性。然而，它们的存在与动物研究一致，动物研究表明，来自社交世界的信号可以“提示”HPA轴功能以及内分泌、免疫和代谢系统中的其他回路的长期变化(7,9,10,13)。这些变化被认为赋予了动物一种非常适合在困难社会条件下生存的防御表型(15,21)。早期的社会逆境可能会给人类带来同样的变化，使他们能够对来自社会的挑战（例如冲突、捕食、拥挤）产生强烈的肾上腺皮质和炎症反应。就像战斗或飞行一样，这种过度反应的模式可能在对健康造成严重威胁的情况下发挥适应性功能，但如果长期激活，可能会对身体造成异速生长，最终导致慢性衰老疾病(22,23).

我们的研究并没有提供有关分子过程的证据，这些分子过程可以启动并维持这种防御程序。由于GR、NF-κB和CREB的mRNA水平在低SES和高SES受试者中相似，因此这些分子的生物利用度本身不太可能存在差异。然而，所有这些分子都会受到重塑机制的影响，从而导致其功能的长期改变。例如，GR可以被MAP激酶磷酸化，MAP激酶使GR对皮质醇介导的信号转导不敏感，从而促进NF-κB的促炎活性(24)。NF-κB本身的活性可以通过翻译后修饰而显著改变，如乙酰化、泛素化和磷酸化(25)。在未来的研究中，重要的是确定这些重塑机制在我们观察到的转录表型的形成中发挥什么作用。

我们的研究也没有说明这种表型的表达是否可以通过生命过程中的社会流动而改变。例如，如果低社会经济地位儿童在成年后过渡到更高的社会阶层，他们的肾上腺皮质和炎症反应可能会减弱。这是否会对健康产生积极或消极影响尚不清楚。来自胎儿起源文献的证据表明，当生物体的发育环境和随后的环境之间存在“不匹配”时，生物体可能特别容易患病(7)。未来的研究需要从生命历程的角度来看待这些问题，并评估社会流动性与稳定性对肾上腺皮质和炎症生物学的影响。

本研究的结果与其他研究结果一致，这些研究报告称，在早期生活中处于社会逆境中的人皮质醇分泌增加，炎症活动加剧(26 –32)。他们通过提出一种潜在的潜在基因组机制来扩展这一工作范围，在这种机制中，早期生命经历会钝化GR介导的转录，并增强CREB介导和NF-κB介导的基因转录。这种动态也在暴露于持久人际关系困难的成年人中观察到，例如，长期孤独感、社会支持不足或家庭成员患有绝症(18,20,33)-以及社会压力的实验动物模型(19)。因此，GR脱敏综合征和促炎信号相互增强可能代表了对社会威胁的一种常见生物反应，以及它们可能对医学疾病的发展和进展作出贡献的机制。

应考虑本研究的几个局限性。首先，对早期SES的评估是回顾性的。尽管这排除了对因果关系方向的推断，但很难设想对这些发现的反向解释，尤其是因为早期SES是由父母职业状态索引的，我们直接从受试者的母亲或父亲那里获得了这些信息。第二，尽管我们使用了协方差分析来排除各种潜在的人口统计学、行为学和生物医学混淆因素，但我们没有评估的其他因素（例如，食物摄入模式）可能会促成观察到的关联。因此，这些发现需要被认为是初步的，直到它们在未来的研究中得到证实，这些研究具有更大的样本、更严格的前瞻性设计和更彻底的潜在混杂因素评估。第三，对PBMC进行了转录谱分析评估，不清楚哪些白细胞亚群参与了这一发现。然而，目前的结果与以前专门针对单核细胞的研究数据一致(20)表明该细胞群可能发挥重要作用。第四，因为我们将早期社会经济地位定义为与生命的前5年相对应，所以不可能确定在这一窗口中是否存在社会经济地位对生物学影响最大的关键时期，也不可能确定童年或青春期后期发生的经历是否可以以类似的方式嵌入。最后，SES是一个具有普遍影响的广泛结构。它不仅影响儿童成长的社会条件，也可能影响长期接触化学、营养或传染因子，从而改变生物学。我们无法确定这些暴露的相对重要性，但这样做需要成为该领域未来研究的首要任务之一。同时，这些发现对早期SES可能影响数十年后出现的慢性衰老疾病风险的机制提供了一些见解。

方法

样品和设计。

受试者是103名来自加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市的成年人，他们通过在当地媒体和公共交通上发布帖子招募而来。要获得资格，他们必须年龄在25-40岁，身体健康，定义为过去4周内没有感染，没有慢性病病史。受试者在早期生活中还必须在低社会经济地位或高社会经济地位的家庭中长大（详情如下）。为了防止早期SES和后期SES变得混淆，我们平衡了各组当前SES水平低与高的参与者数量。这一过程确保了尽管各组在早期社会经济地位方面存在差异，但他们在参与时的平均社会经济地位相当。

SES是根据英国国家统计局社会经济分类中的职业状态定义的(34)。本研究以低社会经济地位类别（父母从事常规、体力或较低监管职业）和高社会经济地位等级（父母从事管理或专业职业）的受试者为研究对象。为了对早期社会经济地位进行分类，我们通过电话联系了每位受试者的母亲或父亲，并询问了他们孩子出生后前5年（包括宫内期）的职业（及其配偶的职业）。对于当前的SES，我们采访了他或她过去5年的主要职业，以及他或她的浪漫伴侣（如果有）的职业。鉴于社会地位通常被归因于家庭而非个人，我们使用家庭中最高的职业来分类社会经济地位。

该项目得到了不列颠哥伦比亚大学研究伦理委员会的批准，所有受试者在参与之前都给予了书面同意。

唾液皮质醇。

通过让受试者在大约3天的正常活动中收集唾液来评估每天的皮质醇分泌量。每天醒来时以及醒来后0.5、1、4、9和14小时收集唾液。为了收集唾液，受试者在棉花牙卷上咀嚼了1分钟（Salivette；Sarstedt）。MEMS 6 TrackCap监测器（Aardex）用于监测合规性。在德累斯顿技术大学（德国德累斯顿），采用商用化学发光技术（IBL-Hamburg）测量皮质醇。该分析的灵敏度为0.16 ng/mL，分析内和分析间变异系数小于12%。在皮质醇值进行对数转换后，对每天的数据进行曲线下面积计算，以形成总的每日激素分泌指数和相对于清醒的晨起指数。昼夜节律指数也通过皮质醇与醒后时间的线性回归计算得出。值是跨天的平均值

炎症标记。

通过血清CRP水平评估全身炎症。对IMMULITE 2000（诊断产品）进行了高灵敏度化学发光分析。该分析具有2.2%的分析间变异系数和0.19 mg/L的较低检测阈值。为了模拟免疫激发下炎症信号通路的动力学，我们量化了TLR配体刺激后PBMC产生IL6的量(35)。将全血抽入Vacutainer细胞制备管（Becton Dickinson）中，并通过离心分离PBMC，洗涤并重悬于R10培养基（Sigma）中。然后将细胞分配到平底组织培养板中。每口井含5×10⁵500μL R10和TLR配体中的PBMC，剂量列于表S3（从雪松购买）。细胞在37°C和5%CO中培养24小时₂然后收集上清液并在−80°C下冷冻，直至分析。随后，使用R&D Systems（编号DY206E）的市售ELISA开发试剂盒，对样品进行了两次炎症细胞因子IL6的检测。这些试剂盒的检测阈值为5 pg/mL，批内和批间变异系数<5%。

转录谱。

通过密度梯度离心法从全血中分离PBMC后，将其溶解，然后在QiaShreder Spin Columns（Qiagen）中均质。将裂解液在−80°C下冷冻，直到使用AllPrep DNA/RNA试剂盒（Qiagen）提取RNA。使用安捷伦2100生物分析仪（安捷伦科技公司）验证RNA纯度和完整性。随后，使用HumanRef-8 v3.0 Expression Beadchips（Illumina）在Illuminia Beadstation 500上分析了总共50 ng的RNA。检测在魁北克省盖诺创新中心（加拿大蒙特利尔）进行。原始数据经过log-2转换，差异表达基因被鉴定为低SES组和高SES组之间平均表达水平差异≥20%的基因（对应于<5%的假发现率；参考文献。36)。数据保存在基因表达总览（登录号：。GSE15180标准).

为了确定差异基因表达的上游信号转导途径，我们使用了TELiS的2样本变异体(网址：www.telis.ucla.edu; 裁判。16)。TELiS根据差异表达基因启动子中转录因子结合基序（TFBMs）的流行程度分析差异基因表达数据。这种方法可以根据基因诱导的结果模式，准确地识别特定激素或细胞因子信号通路的激活，这种信号通路选择性地发生在携带TFBMs的基因中，对通过该通路激活的转录因子作出反应。本分析使用TRANSFAC V$GR_Q6 DNA基序评估GR的活性，使用V$CREB_04基序评估CREB，使用V$NFKAPPAB_01基序评估NF-κB。P（P）使用独立样本计算值t吨Welch异方差修正检验(37)分析使用了9种不同技术规范的聚合指数，涉及启动子长度和TFBM匹配严格性的变化。

确认微阵列发现。

使用TaqMan基因表达分析（应用生物系统）通过qRT-PCR独立分析在微阵列上鉴定为上调的转录子子集。分析了七个基因：IL1A级,CCL2级,CXCL2系列,CCL20型,OLR1（OLR1）,132加仑、和ADM公司。根据制造商推荐的一步热循环协议，使用Applied Biosystems Prism 7000序列检测系统对每个样品进行三次分析。分析前，将每个分析物的阈值循环数归一化为β-肌动蛋白。

潜在调解人。

我们还收集了有关生活方式实践和作为潜在调解者的压力感知的信息。生活方式包括吸烟状况、饮酒、体重、每周轻快运动小时数(38)和主观睡眠质量(39)。压力是用经过广泛验证的自感压力量表测量的(40).

补充材料

支持信息：

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致谢。

本研究由国家儿童健康与人类发展研究所资助HD0058502；加拿大心脏与中风基金会；不列颠哥伦比亚省儿童和家庭发展部通过人类早期学习伙伴关系；以及过敏、基因和环境研究网络。这项研究还得到了迈克尔·史密斯健康研究基金会（向G.E.M.、E.C.和M.S.K.）颁发的职业学者奖的支持。M.S.K.是加拿大高等研究院的学者。

脚注

作者声明没有利益冲突。

这篇文章是PNAS直接提交的。

数据存储：本文报告的数据已存储在基因表达综合数据库（GEO）中，网址：www.ncbi.nlm.nih.gov/geo（加入编号。GSE15180标准).

本文包含在线支持信息，网址为www.pnas.org/cgi/content/full/0902971106/DC补充。

工具书类

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文章来自美国国家科学院院刊由以下人员提供美国国家科学院