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单元格。作者手稿；PMC 2009年8月26日发布。
以最终编辑形式发布为：
单元格。2008年4月18日；133（2）：217–222。
数字对象标识：2016年10月10日/j.cell.2008.04.001
预防性维修识别码：项目经理2732113
尼姆斯：美国国立卫生研究院137521
PMID：18423194

miRiad在miR-17-92簇在发育和疾病中的作用

约书亚·T·门德尔
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

由miR-17-92簇及其副序列编码的MicroRNAs（miRNAs）被认为是致癌基因。这些miRNAs的表达促进细胞增殖，抑制癌细胞凋亡并诱导肿瘤血管生成。新的研究揭示了这些miRNAs不仅在肿瘤形成中，而且在心脏、肺和免疫系统的正常发育中的基本功能。

在过去十年中，发现了小RNA引导的基因表达转录后调控的基本作用。特别是，小RNA调节剂的microRNA（miRNA）家族因其在发育和疾病中日益受到重视而备受关注。MicroRNAs是18–24个核苷酸单链RNA，与一种被称为RNA诱导沉默复合物（RISC）的相关蛋白复合物结合到信使RNA 3'非翻译区的互补位点。随后，靶向mRNA的翻译效率降低，周转加快（参见Stefani和Slack，2008年). 微RNA是一种古老的基因调控形式，存在于迄今为止研究的所有多细胞真核生物，甚至一些单细胞真核细胞中。高通量测序工作的爆发已经在人类基因组中发现了500多个miRNA基因，其中许多基因在脊椎动物的辐射过程中一直保持不变。对miRNA功能的解释，需要在细胞和动物中进行传统的功能丧失和获得实验，已经落后于这些发现努力。但随着这些类型的研究的开展，miRNA干扰诱导的潜在表型将这些分子置于关键细胞和发育途径的中心。最近发表的一系列论文细胞，自然免疫学和癌细胞确立miR-17-92簇miRNAs在心脏、肺和免疫系统发育中的重要作用(Koralov等人，2008年;Ventura等人，2008年;肖等人，2008)并对这些miRNAs在肿瘤形成中的作用提供了机制上的见解(Petrocca等人，2008年).

miR-17-92簇的基因组组织

在动物中，miRNAs经常作为多顺反子初级转录物转录在一起，并被加工成多个单独的成熟miRNAs(Stefani和Slack，2008年). 这些miRNA簇的基因组组织通常高度保守，表明其在协调调控和功能方面发挥着重要作用。miR-17-92簇是多顺反子miRNA基因的典型例子。在人类基因组中，miR-17-92簇编码6个miRNAs（miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR19b-1和miR-92-1），它们紧密地聚集在人类13号染色体的800个碱基区内(图1A). 这些成熟miRNAs的序列及其组织在所有脊椎动物中都高度保守。人类miR-17-92簇位于一个约7kb的初级转录物的第三内含子，称为C13或25(Ota等人，2004年). 尽管miRNA序列极为保守C13或25在物种之间没有可测量的限制，这表明该转录物的唯一功能是产生这些miRNAs。

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miR-17-92集群及其Paralog的组织

（A） 人类miR-17-92、miR-106a-363和miR-106b-25簇的基因组组织和主要转录结构。miR-106a-363初级转录本尚未鉴定。（B） 根据其种子序列（被认为对靶点选择最重要的区域（核苷酸2-7；以蓝色显示），这些簇的miRNAs可分为四个家族：miR-17家族（miR-17、miR-20a/B、miR-106a/B和miR-93）；miR-18家族（miR-18a/b）；miR-19家族（miR-19a/b）；和miR-25家族（miR-25、miR-92a和miR-363）。miR-17-92簇及其旁记录的microRNA与心脏、肺和免疫系统的正常发育以及肿瘤的发生有关。

古老的基因复制在哺乳动物中产生了两个miR-17-92簇并行：miR-106b-25簇（位于人类第7染色体上）和miR-106a-363簇（位于X染色体上）(图1A). miR-106b-25簇位于蛋白质编码基因的第13个内含子内MCM7系列与miR-17-92和miR-106b-25簇不同，miR-106a-363簇在许多组织和细胞类型中都有大量表达，但在所有检查过的环境中，miR-06a-363无法检测到或以微量水平表达(Ventura等人，2008年). 也许这个miRNA多顺反子在尚待研究的细胞类型中提供了一个非常特殊的功能，或者代表了一个非功能性假基因。

癌症中的miR-17-92簇

在一系列将这些miRNAs与癌症发病机制联系起来的观察之后，miR-17-92簇首次引起了人们的关注。编码这些miRNAs的人类基因组位点13q31.3在几种淋巴瘤和实体瘤中发生扩增。Ota等人（2004年）在B细胞淋巴瘤的这个区域定义了一个最小的扩增子，并证明C13或f25（miR-17-92初级转录物）在这个区间内。C13orf25的表达水平密切反映了淋巴瘤患者的许多淋巴瘤细胞系和组织样本的扩增状态。基于这些观察结果，汉农和哈蒙德实验室提供了直接的实验证据，证明miR-17-92簇具有致癌活性(He等人，2005年). 在经过充分研究的E类μ-myc公司B细胞淋巴瘤的转基因小鼠模型显著加速了疾病的发生和发展。重要的是，这些miRNAs强制表达的淋巴瘤缺乏通常在E类μ-myc公司老鼠。同时，我们报道了miR-17-92簇的转录被c-Myc直接反式激活(O'Donnell等人，2005年)，一种在癌细胞中经常过度活跃的转录因子。这一发现首次证明了miRNAs在功能上整合到对癌症发展至关重要的致癌途径中。

一些独立的证据进一步证实了miR-17-92簇及其旁系可以作为真诚地致癌基因。表达谱研究表明，这些miRNAs在不同的肿瘤亚型中广泛过度表达，包括造血恶性肿瘤和实体肿瘤，如源于乳腺、结肠、肺、胰腺、前列腺和胃的肿瘤(Petrocca等人，2008年;Volinia等人，2006年). 功能性筛选也强调了这些miRNAs的重要性。一种无偏见且有效的识别新癌症基因的策略依赖于克隆小鼠恶性肿瘤中的逆转录病毒整合位点。鉴于逆转录病毒插入可导致邻近基因的异位激活，独立肿瘤中给定位点的多重整合事件通常是相邻癌基因的特征。编码miR-17-92簇的基因座是多种逆转录病毒诱导小鼠白血病的常见插入位点(Cui等人，2007年;Wang等人，2006年). 有趣的是，在小鼠T细胞白血病的miR-106a-363基因座上观察到逆转录病毒插入(Landais等人，2007年). 虽然miR-106a-363簇的表达通常非常低，但这一发现表明，当体外转录时，这些miRNAs具有功能，并且可能以与miR-17-92簇相似的方式发挥作用。

miR-17-92簇及其在控制细胞生死决定的调控电路中的副作用的确立进一步说明了这些miRNAs对肿瘤发生的贡献。特别是，这些miRNAs似乎与转录因子E2F家族的功能紧密相关，E2F家族是细胞周期和凋亡的关键调节器。E2F1、E2F2和E2F3——激活E2F，诱导基因表达，驱动G的进展1是miR-17-92簇的首批实验验证目标之一(O'Donnell等人，2005年;Sylvestre等人，2007年;Woods等人，2007年). 此外，E2F1和E2F3都可以直接激活这些miRNAs的转录，建立负反馈环。该电路还涉及miR-106b-25簇，因为这些miRNAs同样受到E2F1翻译的上调和抑制(Petrocca等人，2008年). 考虑到高水平的E2F蛋白，尤其是E2F1，可以诱导细胞凋亡，这种负反馈可能会在生理增殖信号发出后抑制E2F活性，从而促进细胞分裂而不是细胞死亡。

靶向细胞周期素依赖性激酶抑制剂CDKN1A（p21），一种G的有效负调控因子1-S检查点是miR-17和相关miRNAs（miR-20a、miR-106b和miR-93）影响细胞周期进展的另一种机制(Ivanovska等人，2008年;Petrocca等人，2008年). 在一些细胞系中，这个miRNAs家族的过度表达或抑制足以促进或延迟细胞进入S期(Ivanovska等人，2008年). 类似地，这些miRNA的高表达可以损害由DNA损伤诱导的细胞周期停滞。该miRNAs家族对p21的抑制对这些表型有重要影响。通过生长因子TGFβ的信号传导是p21和细胞周期阻滞的另一个有效诱导剂1-S检查点。作为Petrocca及其同事（2008年）最近一期的报告癌细胞miR-106b或miR-93的过度表达使胃癌细胞对TGFβ介导的细胞周期阻滞不敏感。相反，抑制这些miRNA会增加对转化生长因子β的敏感性。同样，这些影响至少部分归因于这些miRNAs对p21的调节。

中的一组论文单元格和自然免疫学以及癌细胞还鉴定了促凋亡基因BCL2L11/BIM作为miR-17-92簇和相关miRNAs的多个成员的直接靶点(Koralov等人，2008年;Petrocca等人，2008年;Ventura等人，2008年;肖等人，2008). Bim是一种促凋亡蛋白，通过其拮抗Bcl2等抗凋亡蛋白的能力，在各种环境下调节细胞死亡。有趣的是，Bim的单倍不足加速了E类μ-myc公司转基因小鼠(Egle等人，2004年). 因此，miR-17-92簇对该蛋白的下调可能有助于这些miRNA在该小鼠模型中加剧疾病进展的能力。miR-17-92簇和相关miRNAs在其他环境中的抗凋亡活性，包括TGFβ刺激的胃癌细胞，可能同样涉及Bim的下调(Petrocca等人，2008年). 在正常B细胞发育过程中，这些miRNAs对Bim的调节也有重要作用(Koralov等人，2008年;肖等人，2008; 下文将进一步讨论）。

miR-17-92簇的促肿瘤活性还涉及细胞的非自主功能，包括诱导实体肿瘤中的血管生成。这个c-Myc公司癌基因是肿瘤血管生成的有力诱导剂，其激活导致血小板反应蛋白-1（Tsp1）和结缔组织生长因子（CTGF）等抗血管生成蛋白的下调(Dews等人，2006年). 使用小鼠结肠癌模型，Dews等。证明c-Myc的血管生成活性至少部分归因于miR-17-92簇的下游激活。Tsp1和CTGF均受这些miRNAs负调控，而这些miRNAs在该模型中由c-Myc有效诱导。c-Myc或miR-17-92簇的表达均可诱导肿瘤的强大血管化。

尽管数据绝大多数支持miR-17-92簇在促进肿瘤发生中的主导作用，但有一些证据表明，在某些情况下，这些miRNA的功能丧失可能对癌细胞有利。已在多种肿瘤类型中观察到13q31.3基因座的异质性缺失，最近对癌症拷贝数变化的全基因组分析显示，miR-17-92簇在16.5%的卵巢癌、21.9%的乳腺癌和20%的黑色素瘤中缺失(Zhang等人，2006年). 与这些观察结果一致，将miR-17引入乳腺癌细胞系会降低癌细胞的增殖(侯赛因等人，2006年). 这种影响部分是由于抑制了乳腺癌中扩增1(AIB1）该基因编码雌激素受体和E2F1的转录共激活物。尽管miR-17-92簇的抑癌作用仍需在体内实验确定，但这些miRNAs的促癌和抗肿瘤活性并不相互排斥，因为它们的功能将取决于在给定环境中表达的靶点。

正在开发的miR-17-92集群

尽管miR-17-92簇在肿瘤发生中发挥着公认的作用，但这些miRNA的生理功能仍不清楚。现在，Jacks和Rajewsky实验室的新研究发表于单元格和自然免疫学已经开始阐明这些miRNAs在正常发育中的作用(Ventura等人，2008年;Koralov等人，2008年;肖等人，2008).文图拉及其同事（2008）记录了小鼠中miR-17-92簇以及同源miR-106a-363和miR-106b-25簇缺失的后果。重要的是，miR-106b-25簇的靶向是非常小心的，以免破坏其基本蛋白编码宿主转录物的功能，Mcm7型强调仔细设计miRNA敲除研究、放置新霉素耐药性的重要性(尼奥）插入子内的盒式磁带Mcm7型发现miRNA所在的位置与胚胎发育不相容。仅删除尼奥通过进一步重组，基因敲除动物得以恢复。miR-106a-363和miR-106b-25簇的缺失，无论是单独存在还是联合存在，都不会导致任何明显的表型。相反，miR-17-92簇功能丧失导致胚胎较小，所有动物出生后立即死亡。这可能是由于缺乏miR-17-92的小鼠肺部严重发育不良和心脏室间隔缺损所致。miR-17-92和miR-106b-25簇确实存在一些功能冗余，因为这两个簇的丢失会导致与严重心脏缺陷和广泛凋亡相关的胚胎死亡。与其微量表达一致，额外删除miR-106a-363簇不会导致任何进一步的发育异常。

miR-17-92簇在心脏和肺发育中的确切作用尚不清楚。然而，上述观察结果与早期的证据一致，即这些miRNAs通常在胚胎肺中高表达，并随着小鼠成熟而减少(Lu等人，2007年). 此外，这些miRNAs在肺上皮中的转基因表达会导致严重的发育缺陷，导致上皮细胞的增殖增强和分化抑制。需要进行更多的研究来阐明这些表型的关键靶点。

由于miR-17-92簇在B细胞淋巴瘤中的作用已被证实，因此对基因敲除动物的B细胞发育进行了详细检查。在B细胞正常发育过程中，免疫球蛋白重（IgH）链和轻（IgL）链基因组位点都会发生体细胞基因重排（分别是VDJ和VJ重组），这有助于形成成熟免疫系统的多种抗体库。只有进入该途径的细胞子集成功地进行了这些重排，并且存在多个检查点，以确保所有成熟的B细胞表达功能性膜结合抗体，即B细胞受体。IgH基因座在B祖细胞（pro-B）中的成功组装提供了一个生存信号，允许其发展到B前体细胞阶段。随后产生的IgL基因座组装标志着进一步发育到未成熟的B细胞阶段。在这些细胞成熟之前的最后一次测试确保成功组装的B细胞受体不会与内源性抗原发生反应。

缺乏miR-17-92簇的中期妊娠胚胎中的造血功能以前B细胞显著缺乏为特征，而早期B细胞祖细胞则不明显缺乏(Ventura等人，2008年)以及这些动物中发育中的B细胞凋亡的显著增加。通过用来自miR-17-92缺陷胚胎的胎肝细胞重建成年野生型小鼠的造血系统，作者能够检测这些miRNAs在成年造血中的作用。与胚胎中观察到的效果一致，前B细胞的数量几乎正常，但后期前B细胞和成熟B细胞明显减少，伴随着前B细胞特异性凋亡增加。基于这些数据，作者提出miR-17-92簇对生存信号从B前细胞阶段向B前细胞的进展至关重要。这种生存信号可能涉及促凋亡基因的下调Bcl2l11/Bim公司，这些作者和其他人表明其是miR-17-92簇的多个成员的直接靶标。

值得注意的是，在缺少miR-17-92的情况下发生的小鼠造血会导致B细胞发育的一个单独缺陷。其他造血细胞，如红细胞、粒细胞、单核细胞和T细胞，在很大程度上不受这些miRNA丢失的影响。这与在在体外人CD34的分化+造血祖细胞。在这个系统中，miR-17-92簇的成员在单核细胞分化过程中下调(Fontana等人，2007年). 这导致转录因子AML1上调，AML1是miR-17和相关miRNAs的直接靶点，对单核细胞分化至关重要。因此，这些miRNAs的过度表达会延迟单核细胞的最终分化，而它们的抑制会加速分化。有必要进行进一步调查，以确定这些观察结果与文丘拉观察结果之间的差异等。反映了人类和小鼠单核细胞增多症之间的区别，或表明在体外造血祖细胞的分化并不能完全重现这一过程的正常生理过程。

使用不同的方法，科拉洛夫等。(2008)还揭示了miR-17-92簇在B细胞发育过程中的作用。在他们的研究中Dicer公司该基因编码一种对miRNA生物生成至关重要的酶，在发育中的B细胞中被特异性删除。由此产生的表型与miR-17-92缺失的作用类似：前B细胞的积累伴随着前B细胞和该谱系中更成熟的细胞的显著减少。尤其是，Dicer公司在miR-17-92缺陷动物中观察到，缺陷诱导前B细胞而非前B细胞凋亡。这些明显的影响表明Dicer公司miR-17-92的缺失不能完全解释这种缺失。然而，基因表达分析表明，基因的3'UTR上调了Dicer公司前B细胞中的缺失显著丰富了七肽基序，它们与miR-17-92簇和miR-142-3p的多个miRNA的种子序列互补。在这些分析中，具有多个miR-17-92 miRNA结合位点的高得分基因是促凋亡基因比姆.细胞缺乏Dicer公司显示增加了比姆mRNA表达和Bim蛋白产生。与缺乏这种蛋白的小鼠异常表达的关键作用一致Dicer公司，B细胞的发育可以通过纯合子缺失比姆然而，也有可能是由于缺乏细胞凋亡阈值的普遍降低比姆而不是与监管相关的特定效果比姆miR-17-92簇。事实上，作者还证明抗凋亡蛋白的过度表达Bcl2公司同样可以拯救B细胞的发育。

能力比姆功能丧失或Bcl2公司在B细胞发育中克服这一障碍的功能增益允许Dicer公司这一发育途径中后期步骤的缺失有待检验。IgH和IgL基因座的重组在缺乏Dicer公司，但有一些异常影响。特别是，VDJ重组期间纳入了一个不寻常的基因片段谱，表明IgH位点的染色质结构发生了改变。鉴于Dicer调节裂变酵母中的染色质结构，这一观察以及之前的正反义非编码RNA均由IgH基因座产生的证明，提出了一种有趣的可能性，即Dicer公司-哺乳动物细胞中存在依赖性小RNA引导的染色质调节途径(Chakraborty等人，2007年). 或者，这些影响可能是继发于miRNA-介导的染色质调节蛋白调控缺失。Dicer公司缺失还与末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）的异常持续转录有关，这种酶向重组基因片段添加非模板核苷酸以增加抗体多样性，尽管这种现象的机制尚不清楚。

在一项补充研究中，该小组采用功能获得方法进一步研究miR-17-92簇在免疫系统发育中的作用(肖等人，2008). 他们改造小鼠，使其在B细胞和T细胞谱系中适度过表达这些miRNA。重要的是，这些miRNAs在转基因动物中的表达水平与在人类淋巴瘤细胞系中观察到的水平相当。miR-17-92簇的强制表达导致与淋巴增殖性疾病和自身免疫相关的转基因动物过早死亡。外周免疫系统中的B细胞尤其是T细胞亚群均扩张。在体外，转基因动物的B和T细胞在激活后表现出增殖和存活率增加。基于这些发现，作者提出，在人类淋巴瘤细胞中发现的miR-17-92簇的病理性扩增导致携带该损伤的细胞扩张，增加了导致恶性肿瘤的额外突变的可能性。

这些调查员(肖等。, 2008)不仅强调比姆miR-17-92簇在这些表型中的调节铂族编码肿瘤抑制蛋白，这是这些miRNAs的另一个经验证的靶点(Lewis等人，2003年). 组合单倍体不充分性比姆和铂族部分模拟miR-17-92过度表达的表型，强调这些蛋白的重要性，但也表明其他靶点必须有助于这些效应。这些miRNAs对E2F转录因子的调节也可能在miR-17-92获得功能表型中发挥重要作用，因为这些蛋白的缺乏同样会导致造血恶性肿瘤和自身免疫(Zhu等人，2001年).

未来的方向

现有证据表明，miR-17-92簇及其旁记录位于正常发育和恶性肿瘤期间调节细胞生死决定的关键通路的连接处。但显然，仍存在许多问题。特别重要的是继续阐明这些miRNAs调控的完整靶网络。鉴于每个miRNA可能调控数百个mRNA，这将是一项艰巨的任务。更为复杂的是，miR-17-92簇及其在不同生理环境中的副作用可能涉及不同的靶亚群。更广泛地说，一个新出现的问题是，给定miRNA的功能是否可以归因于对选择的几个主要靶点的强烈调节，或者同时对许多靶点进行更微妙的调节。miRNA很可能在这些可能性的范围内发挥作用，简单的miRNA:靶点关系决定了一些表型，而复杂的基因表达变化网络则决定了其他表型。弄清miR-17-92簇在该光谱中的作用位置是未来研究的一大挑战。

miR-17-92集群及其Paralog的组织提出了关于其冗余性的有趣问题。显然，miR-17-92和miR-106b-25簇之间存在功能协同作用，联合敲除表型的严重性证明了这一点(Ventura等人，2008年). 但与miR-17-92缺失相关的严重表型表明，这些miRNAs具有独特的功能。值得注意的是，只有miR-17-92和miR-106a-363簇编码miR-18和miR-19家族成员(图1A). 鉴于miR-106a-363簇似乎很少表达，miR-18和miR-19的缺失可能会导致miR-17-92功能丧失的表型后果。基因拯救策略将允许直接测试这一假设。另一个有趣的问题与集群内冗余有关。具体来说，miR-17-92簇包含miR-17和miR-19家族的多个miRNA(图1B). 根据目前流行的靶点预测模型，这些miRNAs应该是冗余的。然而，该组织高度保守，表明簇中的每一个miRNA都具有功能重要性。也许这种安排只是允许来自单个转录单位的特定miRNA家族的更多表达。或者，簇中的每个miRNA都可以提供不同的功能。事实上，相关的miRNAs可能具有不同的靶向特异性，并可能受到独特的转录后调控。同样，可以设计救援实验来解决这些问题。

进一步研究miR-17-92簇的功能除了有助于对这些miRNAs调控的途径进行更完整的分子理解之外，还有重要意义。由于其对细胞增殖和凋亡的有效作用，这些miRNA可能是癌症治疗的有吸引力的靶点。微RNA很容易被反义寡核苷酸抑制，学术界和工业界正在努力开发有效的方法来传递这些药物。如果基于miRNA的治疗真正成为现实，那么miR-17-92簇和相关miRNAs无疑将成为首批靶向药物。

致谢

我感谢R.Chivukula、K.O'Donnell和K.Smith的宝贵意见。J.T.M.是Rita Allen基金会学者和白血病和淋巴瘤学会学者，由NIH（R01 CA120185）和Sol Goldman胰腺癌研究中心提供支持。

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