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英国医学杂志。2000年2月19日；320(7233): 474–479.
数字对象标识：10.1136/bmj.320.7233.474
预防性维修识别码：PMC27289型
PMID：10678859

年龄对乳腺癌预后影响因素的人群研究

尼尔斯·克罗曼，高级注册官，一 Maj-Britt Jensen少校，统计学家，b条 简·沃尔法特，临床统计分析师，一 亨宁·T·莫里森，顾问肿瘤学家，b条 Per Kragh Andersen公司，教授，c（c）和麦德斯·梅尔拜，教授一
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目标

研究初诊年龄是否为原发性乳腺癌的负预后因素，以及疾病的诊断和治疗阶段如何影响这种相关性。

设计

基于基于人群的乳腺癌患者数据库的回顾性队列研究，该数据库包含肿瘤特征、治疗方案和生存率的详细信息。

设置

丹麦。

学科

10356名诊断年龄小于50岁的原发性乳腺癌女性。

主要成果措施

在对已知预后因素和预期死亡率进行调整后，根据诊断时的年龄，在诊断后的前10年内死亡的相对风险。

结果

总的来说，患有低风险疾病且未接受辅助治疗的年轻女性死亡风险显著增加；风险随着诊断年龄的降低而增加（调整后的相对风险：45-49岁（参考）：1；40-44岁：1.12（95%置信区间0.89-1.40）；35-39岁：1.40（1.10至1.78）<35岁：2.18岁（1.64至2.89岁）。然而，在接受辅助性细胞毒治疗的患者中没有发现类似的趋势。根据淋巴结阴性疾病的存在和肿瘤大小对女性进行分组时，未接受辅助治疗的年轻女性与保留辅助治疗的女性相比风险增加。

结论

年轻的负面预后影响几乎只见于被诊断患有低风险疾病且未接受辅助性细胞毒治疗的女性。这些结果表明，仅根据年龄，患有乳腺癌的年轻女性应被视为高危患者，并给予辅助细胞毒性治疗。

介绍

20多岁和30多岁被诊断为乳腺癌的女性似乎比中年女性预后较差。1——7这种异常模式的原因尚不清楚。患有乳腺癌的年轻女性更有可能受到淋巴结的影响，雌激素受体阴性，并且肿瘤较大，间变性程度较高1——三因此，较差的结果可能至少部分是由于这些重要预后因素的差异，尽管许多研究（尽管不是全部）在调整了这些混杂因素后仍然存在负面影响。1，8——19目前尚不清楚辅助性细胞毒治疗在多大程度上会影响这种联系。

我们使用丹麦庞大且非常完整的基于人口的乳腺癌登记，研究了年龄对乳腺癌生存率的影响，并根据预期死亡率进行了调整。这些包括乳腺癌患者的临床表现、术后治疗和随访状态的详细信息。我们的主要目标是确定年轻女性中报告的不良预后是否独立于常见的预后因素，以及这种模式在多大程度上可能受到治疗的影响。

主题和方法

人口数据库

1977年，丹麦乳腺癌合作组织（DBCG）开始了关于乳腺癌治疗的全国性前瞻性研究。20到目前为止，已经启动了三个项目：DBCG 77（1977-82年的患者应计费用）、DBCG 82（1982-9年的患者应该计费用）和DBCG 89（1989年以来的患者应算费用）。丹麦乳腺癌合作小组根据丹麦外科、病理学和肿瘤学部门提交的具体表格，对主要临床和组织病理学数据以及术后治疗和随访状态进行了登记。丹麦乳腺癌合作组织登记册与丹麦癌症登记册之间的联系，丹麦癌症登记簿在丹麦居民乳腺癌诊断报告方面被认为几乎已经完成，21显示94%的一致性（未公布的结果）。

丹麦乳腺癌合作组织登记处的患者记录与丹麦民事登记系统登记处相关联，以获取有关死亡的完整信息。自1968年以来，民事登记系统登记处为丹麦所有居民分配了一个唯一的身份证号码。个人信息在所有国家登记处都保存在这个个人身份证号码下，允许不同登记处的信息准确链接。民事登记系统登记处保存出生和死亡日期的最新文件。本注册表中包含的信息的详细说明在其他地方给出。22

最近的研究表明，初生婴儿的年龄以及最后一胎与乳腺癌诊断之间的短时间间隔可能会影响乳腺癌的预后。23，241935年4月1日以来出生的妇女可获得分娩史信息。

治疗

根据组织病理学标准，患者被分为低风险或高风险。有关风险组分配的详细信息，请参阅其他章节。23对于这三个项目，患者的主要手术治疗是乳腺全切除加腋窝剥离术（90%的人口）或肿块切除加腋下剥离术。所有三个方案均采用了标准的辅助性细胞毒化疗。20，25表​表11对辅助治疗进行了总结。

表1

1977-96年丹麦绝经前高危乳腺癌患者术后辅助治疗

治疗方案治疗随机化
DBCG 77公司放射治疗科或
放疗加左旋咪唑或
放射治疗加环磷酰胺或
放射治疗加CMF
DBCG 82公司CMF公司或
CMF加放射治疗或
CMF加三苯氧胺
数据库控制组89：
 雌激素受体阳性CMF公司或
铸造
 雌激素受体阴性CMF公司或
首席执行官或
CMF加帕米膦酸盐或
CEF加帕米膦酸盐

CMF=环磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶。 

CEF=环磷酰胺+表阿霉素+氟尿嘧啶。 

双侧乳腺癌或炎性癌、远处转移、计划术后治疗禁忌症或未按照手术指南进行治疗的患者未被分配到任何方案中。

统计分析

包括1978年1月至1996年7月1日期间诊断出乳腺癌的妇女，并在诊断后或直到1996年7月份1日（以先到者为准）对她们的生存率进行了10年的随访。该研究仅限于诊断时年龄小于50岁的绝经前女性。

总死亡率由两项之和建模。第一项是年龄和日历特定的预期死亡率，作为已知的时间依赖性抵消。预期死亡率是根据丹麦五年年龄组和五年历法期间女性总人口的生命表得出的。26整体模型中的第二项是线性表达的指数函数，包括分类变量诊断时的年龄（五年组）、肿瘤大小（2 cm，>2-5 cm，>5 cm）、阳性结节数（0，1-3，4-9，⩾10）、组织学分级（I，II和III，非导管癌）、，方案分配（分配、未根据手术指南治疗、因其他原因未分配）和诊断年份（1977-81、1982-88、1989-96）。该模型可以被视为观察死亡率减去预期死亡率的对数线性模型，即超额死亡率的对数模型。预期的乳腺癌死亡人数仅占所有预期死亡人数的一小部分。26因此，调整后的相对风险被解释为乳腺癌死亡的相对风险。选择泊松回归代替Cox回归，以便于对预期死亡率进行加性调整。

我们还进行了未调整预期死亡率的多元分析，这使我们能够同时使用泊松回归和考克斯回归。这两种方法对相对风险进行了相同的估计。泊松回归分析中的所有测试均作为Epicure的似然比测试进行。27通过纳入年龄和风险组之间的相互作用项，测试低风险患者与接受细胞毒性治疗的高风险患者的年龄效应差异。采用χ分析诊断年龄与肿瘤特征的相关性2测验。

结果

截至1996年7月1日，10 356名年龄小于50岁的原发性乳腺癌绝经前妇女在丹麦乳腺癌合作组织登记。我们的队列共有52 432人-年的随访。表​表22显示了根据肿瘤特征、方案分配和诊断时年龄的患者分布。与老年患者相比，诊断时年龄小于35岁的患者淋巴结阳性的风险更高（51%（404/795）v（v）46% (4061/8854); P=0.02）。35岁以下患者组织学分级为I的患者比例明显低于老年患者（18%（122/668））v（v）32% (2321/7303); P<0.001）。

表2

根据肿瘤特征、风险组分配和诊断年龄，对1977-96年间在丹麦手术的10356名绝经前原发性乳腺癌妇女进行了分布。值是数字（百分比）

诊断时的年龄（年）
<35（n=867）35-39（n=1733）40-44（n=3354）45-49（n=4402）
肿瘤大小（cm）：
⩽2431 (49.7)948 (54.7)1769 (52.7)2322 (52.8)
 >2-5330 (38.1)595 (34.3)1169 (34.9)1652 (37.5)
 >569 (8.0)133 (7.7)278 (8.3)291 (6.6)
 无信息37 (4.3)57 (3.3)138 (4.1)137 (3.1)
阳性节点数：
 0391 (45.1)886 (51.1)1691 (50.4)2216 (50.3)
 1-3259（29.9）478 (27.6)910 (27.1)1258 (28.6)
 4-9114 (13.1)174 (10.0)397 (11.8)497 (11.3)
⩾1031 (3.6)76 (4.4)127 (3.8)144 (3.3)
 无信息72 (8.3)119（6.9）229 (6.8)287 (6.5)
组织分级：
 我122 (14.1)351 (20.3)812 (24.2)1158 (26.3)
 II和III546 (63.0)1017 (58.7)1785 (53.2)2180 (49.5)
 非导管癌*199 (23.0)365 (21.1)757 (22.6)1064 (24.2)
雌激素受体状态†:
 积极的198 (51.2)469 (57.8)1086 (65.9)1634 (71.0)
 否定189（48.8）342 (42.2)561 (34.1)667 (29.0)
风险组：
 低315 (36.3)733 (42.3)1423 (42.4)1920 (43.6)
 高349（40.3）677 (39.1)1319 (39.3)1715 (39.0)
 未按照指南处理‡143 (16.5)231（13.3）443 (13.2)496 (11.3)
 其他原因未分配§60 (6.9)92 (5.3)169 (5.0)271 (6.2) 
*包括没有组织学分级信息的女性。 
†5 146名（49.7%）女性的可用信息。 
‡未分配患者，因为手术治疗未遵循指南。 
§因医疗禁忌症、双侧或炎性乳腺癌或远处转移而未分配的患者。 

为了评估诊断年龄对乳腺癌生存率的独立影响，我们进行了多变量分析，包括诊断年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、组织学分级、治疗年份、方案分配和预期死亡率（表​（表3）。三). 45-49岁的女性被选为参考类别，因为她们是绝经前后最大的群体。与该组相比，诊断时年龄小于40岁的两个年龄组的女性死亡风险显著增加（表​（表3）。三). 35岁以下的女性预后最差，死亡风险增加1.46倍。在有此信息的亚组患者中，通过调整雌激素受体状态，结果没有改变（数据未显示）。

表3

9541例乳腺癌患者根据诊断年龄、肿瘤特征和方案分配调整原发性乳腺癌诊断后死亡的相对风险*1978-96年间诊断

变量调整后的相对风险（95%CI）†
诊断年龄（岁）：
 <351.46（1.27至1.70）
 35-391.26（1.12至1.42）
 40-441.07（0.97至1.19）
 45-491（参考）
肿瘤大小（cm）：
 ⩽21（参考）
 >2-51.78（1.61至1.97）
>52.31（2.00至2.67）
阳性节点数：
 01（参考）
 1-31.80（1.62至2.01）
 4-93.44（3.05至3.89）
 ⩾104.71（3.96至5.59）
组织分级：
 我1（参考）
 II和III2.44（2.12至2.81）
 非导管癌‡1.12（1.00至1.43）
协议分配：
 分配1（参考）
 未按照手术指南进行治疗1.11（0.95至1.28）
 其他原因未分配§2.61（2.26至3.01）
*815名患者（7.9%）因肿瘤大小或淋巴结状态信息缺失而被排除在外。 
†根据诊断年龄、肿瘤特征、方案分配、诊断年份和预期死亡率进行调整。 
‡包括没有组织学分级信息的患者。 
§医疗禁忌症，双侧或炎性乳腺癌，或远处转移。 

为了评估辅助细胞毒治疗对诊断年龄的影响，我们考虑了诊断年龄与低风险患者（无一人接受辅助治疗，n=4329）和高风险患者（均接受辅助细胞毒疗法，n=2824；图）之间的相互作用。在未接受辅助性细胞毒治疗的患者中，随着年龄的降低，死亡风险显著增加（调整后的相对风险：45-49岁：1（参考）；40-44岁：1.12（95%置信区间0.89-1.40）；35-39岁：1.40岁（1.10至1.78岁）<35岁：2.18岁（1.64至2.89岁）。在接受辅助性细胞毒性治疗（高危疾病）的年轻患者中未观察到类似的趋势（见图）。未经辅助细胞毒治疗的女性中，年轻的负面影响明显大于接受治疗的患者组中观察到的负面影响（效应修正试验：P=0.02）。

在进一步的分析中，我们观察了淋巴结阴性女性的治疗效果（表​（表4）。4). 与上述结果一致，只有未接受治疗的年轻女性的风险增加；在接受辅助性细胞毒治疗的女性中，未观察到风险增加。当分析仅限于诊断时患有小肿瘤（⩽2cm）或患有大肿瘤（>2cm）的女性时，观察到类似的模式。

表4

淋巴结阴性妇女和肿瘤大小为2 cm和>2 cm的妇女在诊断和治疗时根据年龄调整的死亡相对风险（95%置信区间）

诊断年龄（岁）节点负极*
肿瘤大小⩽2 cm
肿瘤大小>2 cm
无辅助治疗辅助细胞毒性治疗无辅助治疗辅助细胞毒性治疗无辅助治疗辅助细胞毒性治疗
<352.1（1.6至2.8）0.6（0.1至5.5）2.8（1.9至4.0）1.3（0.9至2.1）1.5（1.0至2.4）1.2（0.9至1.6）
35-391.4（1.1至1.7）0.9（0.3至3.5）1.4（1.0至1.9）1.3（0.9至1.9）1.4（1.0至2.0）1.3（1.0至1.6）
40-441.1（0.9至1.4）0.7（0.2至2.3）1.1（0.8至1.5）1.1（0.8至1.5）1.1（0.8至1.5）1.1（0.9至1.3）
45-49†111111
*分析中只考虑淋巴结阴性的女性，因为所有淋巴结阳性的女性都接受了辅助性细胞毒治疗。 
†参考组。 

我们之前已经表明，初产年龄和末次分娩后的时间是乳腺癌死亡的独立预后因素。23，243373名低风险患者（77.9%）有完整的生殖史信息。通过调整初产时的年龄或最后一次出生后的时间，诊断时年龄的估计预后影响没有显著改变（数据未显示）。

讨论

与之前的研究一致，我们发现年轻女性的乳腺癌预后特别差。1 4——19年轻女性患腋窝淋巴结疾病和组织病理分级较高的肿瘤以及雌激素受体阴性的风险较高。1——三

年轻女性在诊断时患有更为严重的侵袭性疾病，部分原因是延迟诊断的可能性增加。17，28由于乳腺密度大，很难检测年轻女性乳房中的肿瘤，这一问题在孕妇和哺乳期妇女中尤为明显。29我们在诊断时对肿瘤特征的详细信息使我们能够调整肿瘤大小、淋巴结状态和组织学分级等因素的影响，从而更清楚地判断年龄的独立影响。此外，我们有一部分女性的完整生殖史，因此可以在我们的多变量分析中纳入之前报告的近期分娩的负面预后影响。然而，这些调整都没有改变诊断时年龄小与预后特别差相关的总体结果。这表明年轻女性的乳腺癌倾向于比老年女性更具生物学攻击性，但并没有说明这些癌症对辅助细胞毒化疗的反应。然而，其他结果表明，年轻女性的肿瘤对化疗有充分的反应。一项对133项随机试验（包括75000名高危乳腺癌女性）的荟萃分析发现，与50岁以上的患者相比，50岁以下的患者辅助细胞毒性化疗的相对益处更大。30

年轻女性的待遇

亨德森和Patek反对将年轻作为辅助治疗的标准。311995年，原发性乳腺癌治疗国际共识小组得出了类似结论，32但最近改变了建议，将35岁以下的女性纳入其中，尽管没有科学证据支持这一决定。33为了评估术后辅助细胞毒治疗与诊断年龄的关系，我们考虑了诊断年龄与未接受辅助治疗的低风险患者与接受辅助细胞毒疗法的高风险患者之间的相互作用。我们发现，年轻的负面影响几乎只见于被归类为低风险疾病的女性，而在接受细胞毒性辅助治疗的高风险患者中则不明显。当对接受和未接受辅助性细胞毒性治疗的女性患者进行比较时，这一发现仍然存在，仅限于淋巴结阴性患者和肿瘤大小相同的患者。这就提出了一个问题，即低风险患者年轻的负面影响是否是由于缺乏辅助性细胞毒治疗。我们的结果不能直接证明被归类为低风险疾病的年轻患者将受益于辅助性细胞毒治疗。然而，Fisher等人最近表明，患有低风险疾病的女性确实受益于辅助性细胞毒性治疗，绝经前女性受益最大。34因此，我们相信，年轻女性预后不良的低风险肿瘤将对辅助细胞毒治疗产生反应，从而使这组女性的预后更好。

关于这个主题已经知道了什么

大多数先前的研究表明，乳腺癌诊断时的年轻是一个独立的负面预后因素

没有研究评估年轻人的负面影响是否受到辅助性细胞毒治疗的影响

这篇论文增加了什么

这项基于大量人群的研究表明，年轻的负面影响几乎只发生在未接受辅助治疗的人群中

年龄对接受辅助性细胞毒性治疗的女性没有显著影响

年轻应被视为分配乳腺癌患者进行辅助细胞毒治疗的唯一标准

死亡的相对风险根据预期死亡率（包括乳腺癌死亡）进行了调整。在某些年龄段，尤其是年轻女性中，这导致对疾病特定风险的低估，因为乳腺癌死亡占年轻女性总死亡率的15%。26因此，与中年女性相比，年轻女性的预后可能比我们估计的要差。然而，在比较未接受治疗的女性和接受辅助治疗的女性的年龄效应时，这种方法并没有引入年龄差异偏见。

总之，我们发现，在年轻时诊断乳腺癌与死亡风险增加相关，诊断时年龄小于35岁的女性在所有年龄组中预后最差。在接受辅助细胞毒性治疗的女性中，年龄效应并不显著，但在未接受辅助治疗的低风险女性中，年龄效应非常显著。这些结果表明，所有患有乳腺癌的年轻女性都应被视为高危患者，并应给予辅助性细胞毒治疗。

​
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在4329名未接受辅助治疗的低风险患者（顶部）和2824名接受辅助细胞毒治疗的高风险患者（底部）中，根据诊断时的年龄调整原发性乳腺癌诊断后死亡的相对风险。诊断时年龄在45-49岁的女性被用作参考。条形图表示95%的置信区间。根据肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级、诊断年份和预期死亡率调整相对风险

笔记

Dixon和Hortobagyi编辑

脚注

资助：丹麦国家研究基金会和美国陆军部（DAMD17-96-1-6321）。

竞争利益：未宣布。

工具书类

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评论：关于早期乳腺癌的肿瘤生物学、预后和治疗结果之间的关系，还有很多要学习的内容

安德鲁·塔特，医学研究委员会研究培训研究员和吉莉安·罗斯，肿瘤学高级讲师
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40岁以下女性乳腺癌与不良预后独立相关的原因是什么？什么生物因素可以解释辅助化疗后不良预后和不成比例的改善结果？这些肿瘤是否具有可以解释这两种观察结果的特殊特征？

可能的机制

这可能牵涉到两个生物过程。第一个涉及肿瘤细胞维持正确DNA序列和在化疗和放疗引起的DNA损伤中存活的能力的变化。第二个涉及促进肿瘤快速增殖的潜在分子变化。

p53蛋白起着保护遗传密码完整性的作用。如果DNA受损，细胞增殖而没有修复，突变就会传递给子细胞。快速获得多种突变可导致早期侵袭性癌症。在正常情况下，p53蛋白通过阻止细胞周期来修复受损的DNA或通过促进细胞自杀（凋亡）来阻止这种情况的发生。p53基因的突变破坏了这种正常的DNA内务管理，尽管存在受损的DNA，细胞仍可以继续增殖。同样，如果p53蛋白不起作用，细胞识别和应对化疗或放疗引起的损伤的能力可能会降低，从而使肿瘤细胞能够在癌症治疗中存活下来。

细胞膜受体p185也参与细胞增殖的控制。它由基因c-erbB-2编码。当这个受体被激活时，细胞增殖被刺激。在许多乳腺癌中，c-erbB-2过度表达，导致细胞增殖增加。

乳腺癌的作用证据

p53突变、c-erbB-2过度表达和肿瘤高增殖都与40岁以下的年龄和乳腺癌的不良预后有关。1-1当多变量分析中包括p53状态和肿瘤增殖标记物时，年龄不再是独立的预后因素。1-2这表明这些因素对年轻人的不良预后影响很大。但有什么证据表明这些分子表型也会改变治疗反应？正如预期的那样，突变p53的存在与辅助性系统治疗的益处降低有关。1-3肿瘤高增殖充其量是没有预测价值的，或者表明局部晚期疾病的反应较差。1-4同样，c-erbB-2的过度表达与三苯氧胺耐药性的发展有关，并可能降低辅助性全身治疗的益处。1-5因此，这三个因素都不能对不良预后和改善治疗结果负责。

其他可能解释这一现象的候选基因是两个乳腺癌易感基因BRCA1和2。这些蛋白质在修复自发DNA损伤以及放疗和某些化疗药物诱导的DNA损伤中发挥作用。因此，这些基因的突变可能使肿瘤细胞对治疗更敏感。然而，由于36岁以下乳腺癌患者中只有5.9%的女性存在这些基因的种系突变1-6并且在散发性乳腺癌中未发现体细胞突变，Kroman等人的结果不太可能用BRCA1或2的突变来解释。此外，BRCA1或BRCA2突变型乳腺癌对放疗或化疗的反应是否更灵敏尚待证实。重要的是，没有证据表明突变携带者的预后比阶段和等级匹配的对照组差。1-7

未来研究

Kroman等人的观察结果的生物学解释尚不清楚。在大型临床试验中，我们需要更多与治疗对生存率影响相关的分子病理学信息。cDNA微阵列技术的发展将很快使我们能够分析乳腺肿瘤标本中数千个基因表达的差异。这可能表明与早发乳腺癌相关的基因表达模式，以及与预后和治疗后结果的相关性。因此，观察年龄是否仍然是目前被定义为低风险的小、低度恶性、淋巴结阴性肿瘤患者的独立重要预后因素至关重要。根据这项研究的结果，在获得这些信息之前，肿瘤学家可能会正确地认为，仅年轻是预后较差的指标，也是辅助化疗的相对指征。

脚注

  竞争利益：未宣布。

工具书类

1-1.Bertheau P、Steinberg SM、Merino MJ。C-erbB-2、p53和nm23基因产物在年轻女性乳腺癌中的表达：免疫组织化学分析和临床病理相关性。Hum Pathol（Hum病态）。1998;29:323–329.[公共医学][谷歌学者]
1-2.Albain KS，Allred DC，Clark GM。乳腺癌预后和预后预测因素：是否存在年龄差异？国家癌症研究所杂志。1994;(16):35–42.[公共医学][谷歌学者]
1-3所示。Bergh J、Norberg T、Sjögren S、Lindgren A、Holmberg L。p53基因的完整测序提供了乳腺癌患者的预后信息，尤其是与辅助系统治疗和放射治疗相关的信息。自然医学。1995;1:1029–1034.[公共医学][谷歌学者]
1-4.Daidone MG、Veneroni S、Benini E、Tomasic G、Coradini D、Mastore M等。作为乳腺癌初级和辅助化疗反应指标的生物标记物。国际癌症杂志。1999;84:580–586.[公共医学][谷歌学者]
1-5.Gusterson BA、Gelber RD、Goldhirsch A、Price KN、Save-Soderborgh J、Anbazhagan R等。乳腺癌中c-erbB-2表达的预后重要性。国际（路德维希）乳腺癌研究小组。临床肿瘤学杂志。1992;10:1049–1056.[公共医学][谷歌学者]
1-6.Peto J、Collins N、Barfoot R、Seal S、Warren W、Rahman N等。早发型乳腺癌患者BRCA1和BRCA2基因突变的患病率。美国国家癌症研究所杂志。1999;91:943–949.[公共医学][谷歌学者]
1-7.Phillips KA、Andrulis IL、Goodwin PJ。BRCA1或BRCA2突变携带者中产生的乳腺癌：它们的预后不同吗？临床肿瘤学杂志。1999;17:3653–3663.[公共医学][谷歌学者]
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