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Am J Respir Crit Care Med.美国急救医学杂志。2008年6月1日；177（11）：1242–1247。
2008年3月27日在线发布。 数字对象标识：10.1164/rccm.200712-1777OC
预防性维修识别码：PMC2720087型
PMID：18369199

出院时的炎症标记物预测肺炎和败血症后的后续死亡率

萨钦·延德,1,2 吉娜·达安吉洛,三 约翰·凯勒姆,1,2 丽莎·魏斯菲尔德,2,三 乔纳森·费恩,4 罗伯特·D·韦尔奇,5 蓝港,三 梅琳达·卡特,1,2 德里克·安格斯,1,2以及GenIMS调查人员*
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

理论基础社区获得性肺炎（CAP）住院患者在接下来的几个月内发生心血管事件、反复感染和死亡的风险增加，但原因不明。

目标：研究持续炎症（定义为出院时循环炎症标记物升高）是否与后续结果相关。

方法：28个地点的前瞻性队列研究。

测量和主要结果：我们使用标准标准定义CAP和国家死亡指数，以确定全因和特定原因的1年死亡率。出院时，1799名受试者（77.5%）存活，1512名受试人员（87%）生命体征恢复正常。循环IL-6和IL-10浓度的几何平均值（±SD）分别为6.9（±1）pg/ml和1.2（±1.1）pg/ml。1年时，307（17.1%）名受试者死亡。出院时较高的IL-6和IL-10浓度与死亡风险增加相关，随着时间的推移，死亡风险逐渐降低。使用Gray的生存模型，关联性独立于人口统计学、合并症和疾病严重程度（每增加一个对数单位，IL-6的校正危险比范围为1.02-1.46，P（P）<0.0001，IL-10为1.17–1.44，P（P）= 0.01). 在有和无严重脓毒症的受试者中，IL-6和IL-10浓度每增加一个对数单位的HR范围分别为0.95–1.27和1.07–1.55。高IL-6浓度与心血管疾病、癌症、感染和肾衰竭导致的死亡相关(P（P）= 0.008).

结论：尽管临床痊愈，许多CAP患者出院时仍伴有持续的亚临床炎症，这与死亡风险增加有关。

关键词：细胞因子、死亡率、肺炎、IL-6、IL-10

概览评论

关于该主题的科学知识

医院肺炎幸存者长期死亡率增加的原因尚不清楚。

本研究为该领域增加了什么

持续性炎症是指社区获得性肺炎患者出院时循环中IL-6和IL-10水平升高，尽管急性感染的临床症状得到了缓解，但这种炎症与一年内的全因死亡率和特定病因死亡率相关。

在社区获得性肺炎（CAP）住院治疗后存活的老年人在随后的几个月内死亡风险增加(1——7). 社会人口统计学和健康行为特征并不能明显解释这种风险增加的原因(1——7)，先前存在的慢性健康和功能(1——6)或营养状况(6,7). 如果CAP在出院后死亡率中起因果作用，其机制尚不清楚。了解长期死亡率增加的机制和预测因素将有助于设计和针对未来干预措施。

在看似健康的老年人中，低度炎症与CAP风险增加有关(6). 一旦肺炎发生，炎症标志物的浓度会高出数倍(8). 最高浓度出现在严重脓毒症患者中，与短期死亡风险增加相关。当患者从急性感染中恢复过来时，炎症反应是否在出院时消失尚不清楚。持续的炎症可能导致其他疾病恶化，如心血管疾病，并增加长期死亡率。这一理论得到了最近一项流行病学研究的支持，该研究将下呼吸道感染与随后的急性心血管事件联系起来(9). 因此，我们试图了解似乎已从CAP恢复的受试者出院前血清炎症标记物是否升高，并确定血清浓度是否与随后一年的全因死亡率和特定病因死亡率相关。这项研究的一些结果以前曾以摘要的形式报道过(10).

方法

主题和设计

这项设计是一项为期一年的随访研究，针对败血症遗传和炎症标记物（GenIMS）研究的所有医院幸存者(8). GenIMS是一项大型、多中心、观察性队列研究，研究对象为美国四个地区（宾夕法尼亚州西部、康涅狄格州、密歇根州和田纳西州）28家教学医院和非教学医院的急诊科。我们根据临床和放射学标准诊断CAP(11). 在线补遗中提供了资格标准的详细信息。匹兹堡大学和所有参与网站的机构审查委员会批准了该研究，并获得了所有参与者或其代理人的书面知情同意。

在登记的2320名受试者中，291名患者因急诊出院而被排除在外，另有134名患者因临床团队在住院的前3天排除CAP而被排除(图1). 在剩下的1895名受试者中，87名（4.6%）死于医院，9名因未采集血样而被排除在外。我们对剩下的1799名活着出院的受试者进行了分析。

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整个败血症遗传和炎症标记物（GenIMS）队列的受试者分布。CAP=社区获得性肺炎。

临床和结果变量

我们使用查尔森共病指数确定了共病情况(12)使用急性生理学和慢性健康评估（APACHE）III和肺炎严重程度指数（PSI）评估疾病严重程度(11,13). 根据2001年国际共识标准，我们将严重脓毒症定义为伴有急性器官功能障碍的肺炎(14). 我们将急性器官功能障碍定义为六个器官系统中任何一个的新的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分为3分或更高(15). 我们评估了出院时的生命体征，以评估受试者是否符合Halm和Teirstein描述的出院时临床稳定性标准(16). 主要结果变量是出院后1年内的全因死亡率。我们使用国家死亡指数（NDI）搜索和NDI编码的死因确定了全因死亡率和特定死因死亡率(17). NDI在流行病学研究中的可靠性已经过验证(18).

实验室程序

在受试者住院期间，我们第一周每天采集血液进行细胞因子分析，随后每周采集一次(8). 对于本研究，我们只分析了最后一次细胞因子测量。我们使用Immulite分析（Diagnostic Products，加利福尼亚州洛杉矶）测量IL-6和IL-10浓度。IL-6和IL-10的最低检测限分别为2和5 pg/ml。根据制造商的规范，我们使用了以下正常上限：IL-6，5.9 pg/ml和IL-10，9.1 pg/ml。IL-6和IL-10的批内变异系数分别为4.2和3.2%。IL-6和IL-10的组间变异系数分别为5.8%和5.6%。我们还监测了不同试剂盒批次之间的对照，未观察到对照值的重大变化。重新检查所有异常值，并对实验室人员的临床数据进行盲检。

统计分析

我们首先对存活或死亡1年的患者进行单变量比较，以确定死亡率的预测因素。我们构建了Tobit模型来比较细胞因子浓度，以解释因低于检测阈值而被截断的数据（IL-6和IL-10的受试者分别为38%和81%）(19). Tobit模型用于对受删失的因变量进行建模。Tobit模型指定的似然由两部分组成：第一部分是观测（未经检测）数据的密度，第二部分是经检测数据的分布。最大似然估计用于获得回归系数的估计。我们使用格雷生存模型来估计循环细胞因子浓度和1年内死亡的风险比（HR），因为这些风险不符合考克斯的比例假设(20). 格雷的模型估计了10个区间（11个时间节点）的人力资源，从而提供了一年内人力资源变化的详细描述。对于特定原因死亡率，我们使用了Putter的竞争风险模型(21)评估细胞因子与特定死因死亡率之间的相关性，因为细胞因子与不同死因之间的相关性是依赖性的，这些风险相互竞争，直到受试者死于特定死因。在线补充资料中提供了统计分析和敏感性分析的详细信息。

结果

基线特征和临床过程

在因CAP住院后存活出院的1799名受试者中，136人（7.6%）、206人（11.5%）和307人（17.1%）分别在90天、6个月和1年内死亡。表1比较所有受试者的基线特征、疾病严重程度和住院病程，按1年生存率分层。所有受试者的平均年龄为67岁，约一半为女性，根据Charlson评分，四分之三的受试者至少有一种合并症。种族基于自我报告，大多数受试者是非西班牙裔白人（n=1443，80.2%），另有292（16.2%）受试者为黑人，其余64名受试者代表其他种族。四分之一的参与者发生严重脓毒症，超过一半的参与者患有严重CAP，PSI等级为IV或V。平均住院时间为7天。

表1。

1岁存活和非存活者的人口学和临床特征

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大多数受试者在出院当天符合Halm临床稳定性标准。只有48（2.7%）、156（8.7%）、41（2.3%）和33（1.8%）受试者的体温高于37.8°C、心率高于100次/分钟、呼吸频率高于24次/分钟或收缩压低于90毫米汞柱。1512（87%）名受试者的四种生命体征均正常，191（11%）名受试者的一种生命体徵异常，只有34（2%）名受试者的两种或两种以上生命体征异常。

与1岁时的幸存者相比，非幸存者年龄更大，他们有更多的合并症（查尔森评分更高证明了这一点），他们的CAP表现更为严重（PSI和APACHE III评分更高表明了这一事实）(表1). 他们也更容易发生严重脓毒症，住院时间更长。与黑人相比，白人的1年生存率较低，但在控制了白人与黑人相比的年龄和较高的基线疾病严重程度后，这些差异不再显著（数据未显示）。

细胞因子浓度和全因死亡率

967（53%）名受试者在出院当天和475（27%）名患者出院前48小时内检测细胞因子。对于少数受试者（n=129，9%），最后一次可用的细胞因子浓度测量是在出院前96小时以上。根据Tobit模型，所有受试者出院时IL-6和IL-10浓度的几何平均值分别为6.9±1.0和1.2±1.1 pg/ml。出院时循环IL-6浓度的中位数、范围和四分位范围分别为7.4 pg/ml、2–14536 pg/ml和6.9–17.8 pg/ml。同样，出院时循环IL-10浓度的中位数、范围和四分位范围分别为4.6 pg/ml、1.2–416 pg/ml和1.2–1.2 pg/ml。

出院时较高的IL-6浓度与较低的1年生存率相关(表2).图2显示了第10和第90百分位循环IL-6浓度和1年以上生存率的未调整HR的失效图。在调整人口统计学、合并疾病和疾病严重程度后，HR保持不变。每次对数单位增加的调整后人力资源随时间变化，从1.02到1.46。图3显示了IL-6和IL-10在1年内的不同HR和95%置信区间。IL-6的HR在出院时最高，在最初的100天内下降，100天后与死亡率的相关性不再具有统计学意义。在不同时间点比较幸存者和非幸存者出院时的IL-6浓度（几何平均值）时，也观察到IL-6对生存率的时间依赖性影响。与存活100天的受试者相比，在出院时未存活100天受试者的IL-6浓度较高（12.9 pg/ml对6.6 pg/ml，P（P）< 0.001). 然而，在101天到1年期间存活和未存活的患者中，出院时的IL-6浓度相似（7.7 pg/ml对6.5 pg/ml，P（P）= 0.16).

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循环IL-6的失效图(A类)和IL-10(B)1年以上的浓度和死亡率。高浓度和低浓度是细胞因子浓度的第10和第90百分位。使用格雷模型，估计了1年内10个间隔（11个时间节点）的危险比，并显示了5个代表性周期的危险比。P（P）值是从格雷生存模型中获得的。

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IL-6具有95%置信区间（CI）的不同风险比(A类)和IL-10(B)1年以上死亡风险。基于格雷模型，在10个间隔（11个时间节点）上显示了危险比。对于IL-6，100天的95%CI高于1，而对于IL-10，177天或大约6个月的95%CI大于1。

表2。

危险比*出院时循环IL-6和IL-10浓度与1年以上死亡率的相关性

细胞因子未调整的危险比P（P）价值调整后的危险比率†P（P）价值
所有受试者（n=1796）
 白介素-6‡1.07–1.52<0.00011.02–1.46<0.0001
 白介素-10‡1.17–1.550.0021.17–1.440.01
 白介素-6§1.05–1.46<0.00011.00–1.42<0.0001
 白介素-10§1.11–1.300.121.14–1.300.08
严重脓毒症（n=497）
 白介素-6‡0.97–1.270.130.95–1.270.17
 白介素-10‡1.11–1.410.311.15–1.450.13
 白介素-6§0.95–1.230.220.93–1.230.25
 白介素-10§1.05–1.290.531.11–1.420.21
无严重脓毒症（n=1299）
 白介素-6‡1.15–1.65<0.00011.07–1.550.0001
 白介素-10‡1.21–1.650.0050.97–1.410.07
 白介素-6§1.14–1.57<0.00011.07–1.520.0005
 白介素-10§0.94–1.390.160.93–1.300.28
*使用格雷模型报告1年内10个时间点的危害比范围(20).
†根据年龄、种族、性别、Charlson合并症和APACHE III进行调整。
‡IL-6和IL-10分别进入模型。
§IL-6和IL-10同时进入模型。

循环IL-10浓度增加导致的未调整和调整死亡率HR也相似，变化范围为每log-unit增加1.17至1.44(表2；图2). 出院时HR最高，在最初的6个月内相关性具有统计学意义，但在6个月到1年之间不再具有显著性(图3). 再次，在不同时间点比较非幸存者和幸存者出院时的IL-10浓度时，观察到IL-10对存活率的时间依赖性影响。出院时，6个月未存活的受试者的IL-10浓度高于同期存活者（2 pg/ml对1.1 pg/ml，P（P）< 0.001). 然而，6个月至1年期间，非幸存者和幸存者的浓度相同（1.1比1.1，P（P）= 0.95). 当IL-6和IL-10同时进入模型时，IL-6浓度增加与生存率之间的关系仍具有统计学意义(P（P）<0.0001），但IL-10浓度与存活率之间的相关性失去了意义(P（P）= 0.08).

与出院时生命体征正常的受试者相比，225名（13%）生命体征异常受试者的IL-6浓度较高（10.5 pg/ml对6.5 pg/ml，P（P）<0.001），但两组间IL-10浓度无差异（1.49 vs.1.15，P（P）= 0.09). 出院时生命体征异常与1年死亡率之间没有相关性（至少有一个生命体征和没有生命体征的受试者分别为20.6%和16.5%，P（P）=0.12）。此外，在1年内307例死亡病例中，只有49例（16%）与出院时的异常生命体征有关。

住院期间出现严重脓毒症并不影响IL-6和IL-10与生存率的相关性（相互作用P（P）IL-6和IL-10分别为0.07和0.45）。有严重脓毒症和无严重脓毒血症受试者的心率与全面分析中的心率相似(表2)尽管小样本排除了严重脓毒症亚组的统计意义。我们还进行了敏感性分析，将分析限制在48小时内进行细胞因子测量的受试者（n=1440）、住院期间未出现器官功能障碍的受试人员（n=904）和出院的受试人（n=1371）。在这些分析中，细胞因子和1年生存率之间的相关性的HRs保持不变(表3).

表3。

出院时循环IL-6和IL-10浓度与1年以上死亡率相关性的敏感性分析

细胞因子调整后的危险比率*P（P）价值
48小时内提取细胞因子的受试者（n=1440）
 白介素-6†1.10–1.52<0.0001
 白介素-10†1.03–1.380.23
未经历器官功能障碍的受试者‡（n=904）
 白介素-6†0.90–1.290.1100
 白介素-10†0.98–1.520.06
出院回家的受试者（n=1371）
 白介素-6†0.97–1.310.05
 白介素-10†0.92–1.400.48
*根据年龄、种族、性别、Charlson共病和APACHE III进行调整。使用Gray模型报告1年内10个时间点的危险比范围(10).
†IL-6和IL-10分别进入模型。
‡住院期间，SOFA（序贯器官衰竭评估）评分的增加不超过1分。

细胞因子与病因特异性死亡率

在307例死亡中，有300名（98%）受试者获得了死亡原因。心血管疾病和癌症是最常见的死亡原因，分别占死亡人数的三分之一和四分之一(表4). 感染、肾功能衰竭和慢性呼吸道疾病分别占死亡人数的11%、6%和16%。表4给出了每种死亡原因的IL-6和IL-10的估计几何平均值（从Tobit模型获得）。我们使用竞争性风险分析来评估单个细胞因子与特定病因死亡率之间的相关性。循环IL-6与特定病因死亡率之间的相关性具有统计学意义(P（P）=0.008），而IL-10与病因特异性死亡率之间的相关性不显著(P（P）= 0.54). 与其他死因相比，随后死于心血管疾病、肾衰竭、感染和癌症的受试者出院时的循环IL-6浓度较高。

表4。

出院时IL-6和IL-10与1年以上特定死因的相关性*

出院时炎症标记物的几何平均值（pg/ml（SD））
1年以上死亡原因没有(%)白介素-6白介素-10
心血管†92 (31)9.6 (1.2)1.5 (1.3)
感染‡32 (11)14.0 (1.3)2.5 (1.4)
癌症73 (25)11.9 (1.2)1.5 (1.3)
慢性下呼吸道疾病47 (16)5.5 (1.3)1.4 (1.4)
肾功能衰竭19（6）20.3（1.4）2.6 (1.6)
其他33 (11)5.9 (1.3)1.9 (1.4)
*P（P）=0.008，对于IL-6和P（P）IL-10为0.54。11名受试者的死因缺失。
†心血管死亡原因包括动脉粥样硬化性心血管疾病、急性心肌梗死、慢性缺血性心脏病、充血性心力衰竭和脑血管意外。
‡感染性死亡原因包括肺炎、流感和败血症。

慢性健康状况的受试者循环炎症标志物浓度较高，他们更有可能死于同一原因。这种关系可能混淆了IL-6浓度升高与特定病因死亡率之间的关系。因此，我们根据慢性健康状况的存在与否对死亡原因进行了分层分析（在线补充中的表E1）。超过三分之一死于心血管疾病的受试者没有心血管疾病。在CAP发生之前，由于癌症和肾衰竭导致的死亡在没有这些慢性健康状况的受试者中更为常见。因此，IL-6和病因特异性死亡率之间的关联并没有被共病条件所混淆。

讨论

我们的研究表明，CAP住院后，出院时循环IL-6浓度升高，并与随后3个月的较高死亡率相关。出院时，循环IL-6浓度比严重脓毒症期间的浓度低10至15倍(8,22)，但其浓度是有CAP风险的老年人的三倍(23). 只有13%的受试者出院时有异常生命体征，但超过一半的队列受试者IL-6浓度升高。这些发现表明，尽管临床症状已经缓解，受试者出院时似乎情况稳定，但出院时感染的炎症反应仍然存在(16). 出院时IL-10的平均浓度与健康人报告的浓度相似，但高于平均浓度的受试者在随后的6个月内死亡风险也增加。

在我们的研究中，细胞因子和死亡率之间的关联不太可能被疾病的严重程度混淆，因为这种关联独立于APACHE III评分，甚至在没有严重脓毒症的受试者中也可以看到。此外，敏感性分析表明，当分析仅限于住院期间未出现新的器官功能障碍的受试者时，HR相似。我们的敏感性分析还表明，当分析仅限于出院的受试者时，这种关联仍然存在，根据医生的判断，这些受试者很可能已经从急性疾病中完全康复。这些发现表明，细胞因子浓度不太可能是复杂病程受试者的唯一替代指标。

在出院时观察到的较高IL-6浓度可能在CAP发生之前升高，这是由于慢性健康状况、继发于炎症消退较慢（与临床恢复相比）或慢性健康不良与急性疾病之间的相互作用。我们推测后者是可能的，因为在之前的基于人群的研究中循环IL-6浓度较低(24)即使是有CAP风险的个人(23). 无论病因是什么，我们的研究结果对理解感染长期后遗症的机制以及在患者似乎已从急性疾病中康复时设计出院时的风险分层策略具有重要意义。

我们检测了促炎和抗炎反应的关键标志物IL-6和IL-10，因为持续的低度炎症和免疫抑制可能在CAP后的并发症中起重要作用，包括冠状动脉(25)和脑血管事件(26)重复几次CAP(23,27). 我们的发现与预测霍奇金淋巴瘤诊断后生存率的细胞因子特征相似(28). 我们对与特定死因相关的细胞因子模式的研究表明，不同的机制可能会影响不同的死因。例如，持续的、上调的促炎反应与心血管疾病、肾衰竭、感染和癌症导致的死亡相关。这种关联与先前的研究一致，先前的研究表明，具有较高促炎细胞因子的患者患这些疾病的风险增加(25,26,29). 我们还观察到，在具有较高抗炎细胞因子的受试者中，死亡风险较高。我们推测这种联系可能是由于免疫状态的改变(30,31)如IL-10浓度较高时观察到的免疫抑制。然而，在我们的研究中，IL-10浓度很低，仅在19%的受试者中检测到。其他检测，如肿瘤坏死因子（TNF）的产生体外应在未来的研究中评估对免疫细胞的刺激，以评估免疫抑制(30,31).

我们研究中的死亡原因与先前研究中发现的类似，这些研究检查了CAP后再住院和死亡的原因(6,27). 既往无心血管疾病、癌症和肾功能衰竭病史的受试者因心血管疾病、癌症和肾功能衰竭而死亡的高发率表明，导致死亡的机制可能在CAP住院期间加速。针对冠心病等常见死因的高危人群，改进监测和预防策略可能会提高长期生存率。

我们的研究有局限性。首先，没有在所有受试者出院当天收集细胞因子测量值。我们的研究方案要求在第一周内每天和之后每周采集细胞因子浓度的血液。住院时间较长的患者更有可能在出院前几天测量循环细胞因子浓度。然而，80%以上的受试者在出院后48小时内测量细胞因子，排除出院前48小时以上进行细胞因子测定的受试者的敏感性分析并没有改变我们的结果。其次，我们仅在出院前而非出院后进行了细胞因子测量。未来的研究应探讨出院后细胞因子轨迹与随后健康相关结果的关系。最后，我们检查了仅有两种细胞因子作为免疫状态标记物的作用。然而，这些细胞因子被广泛用作促炎和抗炎反应的标志物。我们的研究结果强调需要检查细胞反应和其他细胞因子，以了解感染后免疫系统的恢复。

补充材料

【在线补充】

致谢

作者感谢参加GenIMS的护士、呼吸治疗师、抽血师、医生和其他卫生保健专业人员，以及支持本试验的患者及其家人。

注意事项

GenIMS由国家普通医学科学研究所R01 GM61992资助，葛兰素史克公司在登记和临床数据收集方面提供了额外支持，诊断产品公司在细胞因子分析方面提供了更多支持。

本文有一个在线补遗，可以从本期的目录中访问，网址为网址：www.atsjournals.org

最初出版于2008年3月27日，作为DOI:10.1164/rccm.200712-1777OC出版

利益冲突声明:S.Y.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。G.D.与与本手稿主题相关的商业实体没有财务关系。J.A.K.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。L.W.与与本手稿主题相关的商业实体没有财务关系。J.F.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。R.D.W.已收到惠氏研究公司1500美元、Scios公司5235美元、MI基金会蓝十字蓝盾9978美元以及Welch-Allen公司7980美元的临床研究费用。R.D.W.准备开始一项由RIB-X Pharmaceuticals赞助的研究，目前正与3M合作进行一项研究，以测试MRSA系统的快速检测。L.K.与与本手稿主题相关的商业实体没有财务关系。M.C.与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系。D.C.A.与与本手稿主题相关的商业实体没有财务关系。

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文章来自美国呼吸与危重病护理医学杂志由提供美国胸科学会