孕妇孕期不良情绪对心血管疾病的影响

摘要

介绍

性别对心血管疾病的影响已经得到了很好的证实，如果不对女性和男性受试者进行单独分析，就无法对致病因素进行流行病学研究或进行临床干预试验。不幸的是，新陈代谢、内分泌和细胞水平上的性别差异尚未转化为预期的临床益处，如晚期雌激素替代疗法未能保护绝经后妇女免受心血管疾病的影响[1–三]. 然而，除了致病机制和药物反应的差异外，还有第三个鲜为人知的领域，在这一领域，更多地关注女性将带来巨大益处。

广泛的流行病学证据支持这样一个概念，即宫内环境会影响生命后期对许多疾病的易感性。巴克及其同事首次注意到低出生体重与成人心血管疾病、高血压和糖尿病之间的关系[4–6]. 后来的研究表明，成人心血管风险与低出生体重本身无关，低出生体重也可能反映早产，但与宫内发育受损有关，这进一步完善了这一点[7]. 然而，生长迟缓是胎儿发育的一个结果参数，可能由多种病因引起，从母亲营养不良到子宫动脉机械性阻塞。此外，胎儿的生长，特别是在实验模型中，也可能由于兄弟姐妹的竞争而有很大的差异。因此，人们越来越认识到，阐明发展规划应侧重于产妇致病因素，而不是结果参数[8]. 此外，与营养过剩相关的母亲疾病，如高胆固醇血症、肥胖、高血压、胰岛素抵抗和2型糖尿病，在发达国家比严重营养不足更为普遍[9]. 母亲肥胖、妊娠期糖尿病和其他代谢异常疾病的发病率越来越高，它们与子女肥胖和糖尿病状况的关系，越来越多的证据表明，在实验模型中，特定母体因素导致的动脉粥样硬化规划表明，宫内致病性规划可能导致其后代出现预期的心血管疾病浪潮[9–18].

另一方面，实验模型的结果表明，通过相对简单和安全的干预措施，以及通过治疗潜在的母体疾病，可以预防宫内致病性编程。此外，预防措施可能会给后代带来终身利益。以下将从转换的角度简要概述发展规划（图1).

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图1

胎儿心血管疾病规划。根据参考修改[87]

孕产妇营养不良规划

许多不同的因素可能导致人类胎儿发育受损，这是寻找编程机制的主要障碍，特别是在比较不同大陆具有明显遗传和饮食差异的数据时。减少混淆的一种方法是关注具有明确定义和时间限制的生长迟缓原因的相对同质人群，例如荷兰饥荒冬季（1944-1945年）出生的孩子的母亲饥饿[19]. 尽管仍在进行中，但对这一人群的研究已经表明肥胖的发病率更高，并且在某些亚组中，胰岛素抵抗增加。极端营养不足的动物模型已经证实，妊娠晚期母亲过度接触糖皮质激素（或外源性地塞米松）对胎儿生长迟缓以及成人胰岛素高血糖、高胰岛素血症起着重要作用[20,21]、高血压[22,23]和动脉粥样硬化[24]. 母体蛋白限制也会导致大鼠后代高血压[25,26].

然而，对早产儿的其他研究表明，在出生后的关键时期，婴儿的生长增加而不是减少会促进胰岛素抵抗[27]. 这指出了一个重大的实际问题。与成人心血管风险的传统早期预测因素（如儿童内皮功能障碍、动脉粥样硬化、肥胖和胰岛素抵抗）相反，胎儿生长迟缓的致病作用不能通过出生后的代偿性体重增加来纠正。事实上，儿童期加速生长只会增加后期的胰岛素抵抗和高血压，尤其是早产儿[28].

对胎儿营养不良的研究也提出了这样一种假设，即胎儿编程代表胎儿试图适应子宫内遇到的不利条件。如果类似的情况，即营养不足，在以后的生活中普遍存在，这种适应将是有益的，而在营养正常或充足的情况下则是有害的[29]. 如果这个假设是正确的，那么治疗的必然结果是，低热量饮食可以预防出生体重不足的受试者患上与其胎龄相符的心血管疾病。这一推论至少与观察结果一致，即出生后营养过剩对这些受试者尤其有害。相反的推论，即妊娠期高胆固醇血症、胰岛素抵抗或糖尿病的发病率在出生后持续暴露于这些疾病的传统危险因素下应最低，这似乎明显不那么吸引人。

因此，尽管大多数流行病学研究和一些动物研究都支持胎儿生长迟缓与成人疾病之间的相关性，但除非生长迟缓本身得到预防，否则与胎儿生长受损相关的致病性编程不太可能得到预防。相反，如下文所述，发展规划的其他领域在实现这一目标方面取得了重大进展。

孕产妇高胆固醇血症、肥胖和糖尿病状况规划

尽管动脉粥样硬化的临床表现通常发生在成年人身上，但大多数儿童都有动脉粥样硬化病变[30–32]胎儿发育过程中可能已经形成前驱病变，即脂肪条纹。第一个表明宫内暴露于胆固醇可能导致成人心血管疾病的迹象来自这样的观察，即母亲的高胆固醇血症，即使是暂时的且仅限于妊娠，也与早产儿主动脉中脂肪条纹的显著增加有关[16]. 同一项研究还表明，即使在胆固醇正常的母亲的胎儿中，妊娠中期末期的胎儿胆固醇水平也很高，并且在足月分娩前呈线性下降。这与有充分证据证明的事实一致，即在没有遗传性脂代谢遗传缺陷（如家族性高胆固醇血症）的情况下，即使其母亲患有广泛的高胆固醇血症，新生儿的胆固醇水平也很低。因此，可以想象，胎儿的损伤会退化到足月。相反，儿童早期病变的命运（FELIC）研究（一项对14岁之前死亡的正常胆固醇血症儿童主动脉粥样硬化的形态计量学评估）表明，母亲的高胆固醇血症与整个儿童期更大的粥样硬化相关[17]. 这一观察结果不能用母亲或儿童的传统危险因素来解释，也不能用母亲高胆固醇血症或随后氧化应激增加来解释。目前正在进行一项将母亲胆固醇水平与年轻人心肌梗死严重程度相关的回顾性研究，以确定胎儿编程对动脉粥样硬化临床表现的影响。

在FELIC研究的人类受试者中，遗传自高胆固醇血症母亲的遗传特征可能导致其后代动脉粥样硬化的增加。在遗传上更统一的模型中，获得了母亲高胆固醇血症的因果作用的直接实验证据。例如，孕前和孕期短暂的饮食诱导的母亲高胆固醇血症导致胎儿病变形成的剂量依赖性增加[33]新西兰大白兔的出生后动脉粥样硬化[34]. 相反，孕期服用被认为安全的胆甾胺或天然抗氧化剂维生素E降低母体胆固醇，可大大减少后代动脉粥样硬化[33,34]. 同样，孕期母体使用他汀类药物治疗（人类禁用）可减少小鼠的动脉粥样硬化编程[35]. 抗氧化剂和降胆固醇药物的保护作用也表明了氧化应激在发育规划中的重要作用，这将在下一章中讨论。

小鼠和大鼠模型也为胎儿编程提供了宝贵的见解。例如，母亲中度高胆固醇血症导致动脉内膜和中膜基因表达在组织学可检测到的动脉粥样硬化发生之前发生持续变化[36]. 它还增强了apoE缺乏（apoE^−/−)老鼠[37]虽然其他人没有看到这种菌株的作用[38]. 最重要的结果之一是通过比较野生型apoE杂交产生的杂合后代获得的^+/+带有apoE的雌性^−/−男性，反之亦然。因此，所有后代的基因都是相同的，但在子宫内会受到正常或轻度高胆固醇血症的影响，这取决于他们的母亲[39]. apoE可达到的高胆固醇血症程度^+/−后代不足以诱发显著的动脉粥样硬化，但一旦添加了额外的致动脉粥样硬化刺激物，即非限制性颈动脉袖带，致病性编程表现为颈动脉粥样硬化显著增加[39]. 这些结果强调了这样一个事实，即只有在存在额外或更严重的传统风险因素的情况下，或如最近在自发性中风模型中所显示的那样，遗传易感性和饮食因素的组合起协同作用时，胎儿规划的影响才可能是潜在的，并变得明显[40,41].

野生型大鼠模型通常不会产生足够高的血浆胆固醇水平，从而导致动脉粥样硬化，但也表明了孕期母亲高脂肪、高胆固醇饮食可能导致心血管疾病的其他机制，例如子代血管反应性受损[42–45]. 其中一些影响因母亲糖尿病而增强[42]相反，高脂肪饮食促进了后代的胰岛素抵抗[46]. 母鼠接触高碳水化合物饮食会导致类似的高胰岛素血症，低碳水化合物饮食可以减少高胰岛素血症[47].

肥胖和妊娠糖尿病小鼠模型已经确定了与胰岛素信号传导和胰岛素抵抗本身相关的因子的编程[48]. 然而，在推断小鼠的高脂肪饮食和肥胖对人类的影响时需要谨慎，因为C57\BL6菌株似乎在基因上易患2型糖尿病[49,50]. 此外，在许多啮齿动物模型中，不可能明确区分致病因素，因为标准的高脂肪、高胆固醇饮食不仅会导致高胆固醇血症，还会导致肥胖和胰岛素抵抗[51]. 然而，这种区别对于翻译目的来说并不重要，因为肥胖、胰岛素抵抗和复合型高脂血症在许多人类母亲中普遍存在，并且子宫内编程的致病机制可能存在协同作用。

早期编程的假定机制

高胆固醇血症与脂质过氧化增强有关，胎儿血浆和主动脉病变中大量氧化脂肪酸和其他脂质过氧化标志物增加[16,52–54]. 对早产儿进行的一项研究首次表明，氧化应激增加可能在动脉粥样硬化形成过程中起作用，该研究表明，抗氧化酶活性较高的颅内动脉与颅外动脉相比，在母体高胆固醇血症的反应下，其动脉粥样硬化发生率较低[52]. 后来的一项类似观察将老年人颅内动脉粥样硬化的加速与抗氧化保护的年龄相关性降低联系起来[55]. 鉴于OxLDL通过多种机制增强成人动脉粥样硬化，包括干扰许多氧化敏感性核信号通路[56]，我们认为氧化应激在母体高胆固醇血症的发育规划中很重要[17,57]. 这一观点得到了母体治疗的支持，母体治疗可直接（抗氧化剂）或通过降低血浆胆固醇（胆固醇、他汀类药物）减少脂质过氧化，从而预防动脉粥样硬化[33,34]. 后来的研究也证实了氧化应激参与血管功能障碍和高血压的胎儿规划[58].

脂质过氧化产物（反应性醛、酮和氧化磷脂）通过与游离氨基形成加合物来改变许多蛋白质的生物特性。它们也可能影响DNA。事实上，很多人关注的是DNA甲基化和其他表观遗传效应[59]. 子宫内条件确实会导致特定的表观遗传学变化[60,61]. 然而，没有证据表明表观遗传改变实际上导致或有助于增加后代的疾病表现。另一个可能相关的机制是线粒体DNA的改变[46]. 这在直觉上很有吸引力，因为线粒体DNA只从母亲那里遗传，因此可以将胎儿编程“记忆”传递给后代。

最后，我们最近在兔子和小鼠模型中显示，免疫机制可能影响胎儿编程。在高胆固醇血症妊娠前用同源OxLDL进行母体免疫可有效降低其后代的动脉粥样硬化规划，可能是通过减少胎儿接触循环轻度氧化的LDL[18]. 事实上，氧化特异性表位抗体的形成增加以前已经证明可以减少成年动物的动脉粥样硬化，部分原因是免疫复合物的形成和快速消除[62]. 出乎意料的是，这种有益效果不仅限于高胆固醇血症母亲的后代。此外，免疫母亲的成年后代中保护性IgM抗体和IgM-LDL免疫复合物的滴度持续增加。从未接触过氧化应激增加的幼稚成年后代也表现出B细胞依赖性IgM和IgG对具有选择性氧化特异性表位的抗原挑战的反应显著增加。这些结果表明，未成熟的胎儿淋巴细胞在子宫内被编程。此前，据推测，母体适应性免疫主要通过母体IgG的胎盘传递来保护新生儿，子宫内B和T细胞的编程仅与IgE对过敏原的反应增加有关。我们的研究结果表明，孕前母体免疫可以调节有益的IgM和IgG反应的宫内程序。

对胎儿免疫规划的解释仍处于初级阶段，但上述数据也强调了炎症在宫内规划中的重要性。其作用是否会像在动脉粥样硬化中一样复杂尚待观察[63]. 上述所有母亲营养过剩的情况都会引发炎症。此外，炎症标记物，如CRP，与人类胎儿动脉粥样硬化程度相关[64]. 同样，在患有1型糖尿病的母亲的婴儿中观察到CRP升高[65]. 因此，必须将促炎细胞因子视为编程的潜在原因，将炎症标记物视为潜在预测因子。

母亲吸烟提供了一个很好的例子，即由同一母亲因素引起的胎儿编程可能不仅涉及上述一种机制，而且涉及许多机制。这已被证明会增加活性氧物种的形成或降低抗氧化活性[66,67]，影响免疫机制[68]，损害肺和心脏的发育[69,70]，影响线粒体DNA[67]和增强高血压[71]在人类和动物后代中。

胎盘的作用

孕产妇高胆固醇血症致动脉粥样硬化的编程效应及妊娠中期胎儿胆固醇水平显著升高的观察[16]引起了人们对母婴胆固醇转运的新兴趣。母亲的胆固醇会穿过胎盘屏障吗？胎盘屏障是脂蛋白颗粒无法穿透的？这种可能性已经被假定，因为患有Smith-Lemli-Opitz综合征的人类胎儿存活，该综合征不能合成胆固醇，因此依赖于母亲的胆固醇[72]. 通过鉴定兔子胎盘母体侧的主动转运机制，也为母体-胎儿胆固醇转运提供了证据[73]还有仓鼠[74]. 最近，胎盘胆固醇转运机制的最后一步——胎盘绒毛内皮细胞向胎儿微血管腔的输出被阐明[75]. 结果表明，胎儿对胆固醇需求增加对这些机制的调节与母亲高胆固醇血症诱导的调节不同[76]. 因此，胆固醇转运增加，至少在妊娠期间，可能是母亲高胆固醇血症影响胎儿发育的一种机制。

除了母亲因素穿过胎盘屏障外，重要的是要记住，胎盘不是母亲和胎儿之间的被动过滤器，而是影响胎儿的致病因素的目标和来源。最近对正常和高胆固醇血症受试者的人类母体和胎儿血浆以及胎盘组织中抗氧化酶活性的比较表明，胎盘既可以保护胎儿免受氧化应激，也可以促进胎儿氧化应激[77]. 不幸的是，与人类胎盘相比，许多低等动物模型的胎盘显示出显著的解剖和功能差异，这使得对其在发育规划中的作用的研究变得复杂。

高血压的编程

高血压是受早期生活规划影响的心血管疾病的主要危险因素，妊娠期高血压是孕产妇和围产儿死亡的主要原因。然而，很少有证据表明母亲高血压会直接影响胎儿发育。事实上，大多数关于子宫内高血压机制调节的研究都是在母亲高胆固醇血症或肥胖模型中获得的[42,44,78,79]或胎儿发育受损[22,80,81]. 然而，胎儿暴露于高盐浓度会促进盐敏感和耐盐大鼠品系后代的高血压[82,83]. 最近在一个新的大鼠模型中建立了一个更复杂的因果关系，该模型结合了遗传盐敏感性、人类胆固醇酯转移蛋白的表达和轻度饮食盐暴露[40]. 盐暴露开始于妊娠期、断奶期或成年早期。胎儿期和断奶期开始接触盐都会导致广泛的自发性中风。因此，关键期不仅限于胎儿发育，还包括哺乳期和婴儿期[40,41].

一句忠告

在这篇综述中，作者对涉及开发性编程的术语有一些自由。这反映出目前不仅对所涉及的机制缺乏了解，而且对时间表也缺乏了解。胎儿（即子宫内）的程序设计和哺乳期的程序设计可能构成一个单一的实体。儿童期的条件也显著影响成人疾病的表现，并可能增强或减弱胎儿规划的影响。同样，其机制在很大程度上尚不清楚，但儿童期的条件反射明显代表了与胎儿编程不同的实体。最后，我们应该意识到，早期接触致病因素可能会通过至少三种非常不同的机制使人易患成人疾病。首先，由实际编程事件导致的基因表达或表观遗传变化的永久差异。其次，组织或器官的发育受损，随着时间的推移，可能会以细胞成分改变或功能降低的形式持续存在。后者可能适用于母亲在怀孕期间吸烟的哮喘儿童的肺部。第三，新生儿/婴儿可能特别容易受到特定伤害，例如毒素或自由基。在这种情况下，同样的侮辱对成年人造成的伤害较小，但机制不会不同，也不会涉及任何编程。从翻译的角度来看，只要我们能找到防止胎儿发生致病性事件的方法，这种区别就不应该非常相关。

结论

越来越多的证据表明，孕期母体高胆固醇血症、肥胖和糖尿病会影响胎儿发育，并使后代易患心血管疾病。动物模型已经为一些母亲因素建立了因果关系，并导致了特定表观遗传变化的鉴定，但胎儿编程的性质以及它们实际上促进成人疾病的机制仍基本未知。同样，导致胎儿编程的大多数母体因素仍然未知。国家儿童研究是一项前瞻性研究，旨在记录母亲的病理和暴露于环境风险因素的情况，并跟踪调查10万名25岁以下的儿童，该研究可能会发现更多的这些因素，并与后代影响建立更好的相关性[84–86]. 可悲的是，对于目前高风险母亲人数不断增加的孩子来说，这将来得很晚。为了探索其机制并确定潜在的干预目标，我们指出了对实验模型和转化研究的更大重视[87].

致谢

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