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头颈癌。2009; 1: 22.
2009年6月25日在线发布。 数字对象标识：10.1186/1758-3284-1-22
预防性维修识别码：PMC2706235型
PMID：19555477

人乳头瘤病毒及其检测在头颈部潜在恶性病变中的作用：最新综述

阿杰·库马尔·乔杜里,1 马塔·辛格,2 Shanthy Sundaram公司,1和拉维·梅赫罗特拉通讯作者2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

头颈部恶性肿瘤的特点是多相和多因素的病因。吸烟和饮酒是头颈部恶性肿瘤最常见的危险因素。其他因素，包括DNA病毒，尤其是人类乳头状瘤病毒（HPV），也可能在这些病变的发生或发展中发挥作用。HPV在头颈部粘膜病变中的传播途径包括口腔-生殖器接触、多个性伴以及HPV在围产期传播给新生儿。这些皮损中HPV感染率的增加可能是由于青少年和成年人更广泛地接受口交，因为口交被认为是一种安全性行为。HPV在良性病变和恶性肿瘤中的患病率已经通过许多技术进行了评估。其中，聚合酶链反应是最敏感的方法。文献回顾表明，HPV可能是恶性肿瘤的危险因素，但并非在所有病例中都是如此。为了确认HPV在头颈部鳞状细胞癌中的作用，需要在各种临床环境中进行大规模的人群研究。针对高危型HPV的预防性疫苗接种最终可能预防大量宫颈癌。目前可用的两种疫苗中，Gardasil®（默克公司）保护人类乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型，而另一种疫苗Cervarix®（GlaxoSmithKline，Rixensart，比利时）仅针对16型和18型HPV提供保护。然而，据我们所知，HPV疫苗尚未在头颈癌中进行试验。本文简要回顾了HPV在该地区良性和恶性病变发病机制、发病率以及疫苗接种策略中的作用。

背景

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球癌症的重要病因[1]. 在世界大多数地区，这些恶性肿瘤的发病率一直在上升。据估计，2008年美国将诊断35310例（男性25310例，女性10000例）口腔和咽部恶性肿瘤新病例，7590例（男性5210例，女性2380例）患者将死于该病[2]. 作者报告称，口腔和口咽恶性肿瘤在印度北部男性中最常见，约占印度所有癌症类型的30-40%，是导致癌症死亡的主要原因[三-5]. “头颈癌”一词在最近的文献中被广泛采用，包括几个解剖部位的病变：嘴唇、口腔、鼻子和副鼻窦、鼻咽、口咽、下咽和喉[6]. 其特点是多相和多因素的病因[7-9].

吸烟和饮酒是HNSCC最常见的风险因素[10]. 此外，Bosh等人报告说，世界上大约15%的恶性肿瘤似乎与病毒感染有关，并且几种人类DNA病毒现在被认为是致病因素[11]. 大多数头颈部恶性肿瘤起源于上消化道（即口腔、咽喉）的上皮[12,13]. 由于基底细胞容易受到HPV感染，上消化道上皮区对HPV的敏感性最高[14]. HPV在粘膜病变中的传播途径可能是通过接吻和口交进行的口腔生殖器接触、一个以上的性伴侣以及HPV向新生儿的围产期传播[15,16].

1983年Syrjanen等人首次提出HPV参与口腔和口咽癌变[17]然后得到了其他几位作者的支持[18-21]包括Gillison等人，他们在流行病学和分子研究中报告了高风险人乳头瘤病毒（HR-HPV）基因型与HNSCC的一个子集有关[22].

许多检测方法被用来研究HPV病毒的作用，如原位杂交（ISH）、免疫组织化学（IHC）、Southern Blotting、聚合酶链反应（PCR）、DNA微阵列和Hybrid Capture-II（HC-II）高风险和低风险检测方法。在PubMed数据库中，文献调查使用了以下关键词：HPV检测方法、头颈癌中的HPV、头颈部良性病变、癌前和恶性病变中的HPV、口腔癌中的HPV、喉部HPV、咽部HPV，OSMF中HPV的表达，PCR检测高危HPV等。本综述的目的是总结各种检测技术以及HPV在头颈部良性、潜在恶性和恶性病变病因中的作用。

高、低风险HPV在HNSCC中的分子结构和作用

人乳头瘤病毒直径约为55纳米。它有一个单环双链DNA分子，属于乳头瘤病毒科。其基因组由7200–8000个碱基对组成，分子量为5.2×106D.根据DNA碱基对（bp）分布，病毒DNA分为三个部分：第一个4000 bp的区域负责病毒DNA复制和细胞转化，第二个3000 bp的区域编码病毒颗粒的结构蛋白，最后一个1000 bp的非编码区（NCR）包含病毒DNA复制的起源。

Zur等人提出，基因组HPV DNA有九个开放阅读框架序列（ORFS），存在于单链DNA上，分为七个早期（E）和两个晚期基因（L）。病毒DNA的转录受早期基因调控，而衣壳蛋白（参与病毒传播）受晚期基因调控[23]. 早期基因（E）编码E1、E2、E5、E6和E7蛋白。E1和E2基因产物调节病毒蛋白的转录和复制，以及从病毒DNA的上膜区转录的E5基因产物[24]. E6和E7癌蛋白通常受E1和E2抑制基因控制。这些基因具有去刺激肿瘤抑制功能和调节p21、p53和pRb蛋白功能的能力，导致细胞凋亡、DNA修复和细胞周期控制，并可能最终导致细胞永生化。（图。​（图1）1)非编码长控制区（LCR）包含E1和E2基因产物的结合位点，位于控制E6和E7癌基因转录的启动子序列97（P97）的上游[25].

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HPV相关口腔癌发生机制.

HPV必须粘附在角质形成细胞膜上的特定受体蛋白上。一旦病毒进入细胞，它就会转化自身的蛋白质外壳，病毒DNA就可以利用宿主细胞本身。这些病毒精心制造能够调节宿主细胞周期或有丝分裂能力的早期基因蛋白（E）。E6和E7蛋白在这方面最为重要；它们结合两种宿主蛋白，这两种蛋白在细胞分裂时是角质形成细胞的调节器。E6与p53蛋白结合，p53是一种阻止细胞分裂的分子。然而，一旦结合，它就会降解，并且这种对角质形成细胞有丝分裂的抑制作用被消除。同样，E7结合一种称为Rb的蛋白质；同样，细胞周期调控也遇到了麻烦。

根据其基因型，120多种HPV病毒DNA基因型已被完全测序[26,27]. 根据其在上皮细胞中的感染和影响细胞转化的能力进行分类，例如HPV 1负责皮肤细胞的感染，而HPV 6、11、18负责口腔、口咽、肛门生殖道和子宫颈的粘膜上皮细胞[28]. 潜在致癌HPV分为高风险和低风险两类。高危型HPV如16、18、31、33、35、52、58、59、68、73和82是导致恶性肿瘤的原因，而低危亚型（6、11、40、42、43、44、54、61、70、72和81）在癌症中很少发现，并且经常与头颈部的良性和潜在恶性病变有关。

尽管HNSCC与烟草和酒精的使用密切相关，但HPV16相关HNSCC在口咽部的发病率仍在增加[29,22,31]. Bouda等人认为，在HNSCC中也检测到高风险HPV E6/E7转录物和病毒整合。转录活性的HR-HPV，尤其是HPV-16，存在于HNSCC的一个子集中。HPV16相关致癌由病毒E6和E7癌蛋白的表达介导，这两种癌蛋白分别通过灭活p53和pRb导致细胞周期的失调[26]. 具有转录活性HPV16 DNA的HNSCC以偶尔的染色体丢失为特征，而缺乏HPV DNA的HNSCC以涉及整个或大部分染色体臂的总缺失为特征，并且在HNSCC发育早期已经发生。这些不同的遗传改变模式表明HPV16感染是HNSCC发展的早期事件[32]. Chen等人认为，p53和p73的联合变异显著增加了HPV16相关口腔癌的风险，尤其是在从不吸烟的人群中[33]. 在另一份报告中，他们研究了p73 G4C14-to-A4T14多态性可能调节HPV-16相关性口咽鳞状细胞癌（SCCOP）的风险，p73变异基因型可能是HPV-16相关SCCOP遗传易感性的标记，尤其是在从不吸烟和从不饮酒的人群中[34]. Ji等人报道，p73多态性与HNSCC中的HPV-16相关，并可能作为HNSCC患者、口咽癌中HPV-16阳性肿瘤的标志物[35]. Li等人认为p73多态性可能是HNSCC遗传易感性的风险标记[36].

Pintos等人报告称，在扁桃体相关癌症中发现了HPV 16。[37]. HPV被发现是口咽肿瘤患者最显著的阳性预后因素，死亡风险降低60-80%[38]. HPV阳性表示口咽鳞状细胞癌的一个特定亚群，该亚群优先发生在不吸烟和饮酒的个体中，并且由于放射治疗敏感性增加而具有良好的结果[39].

检测技术

病理检查

细胞学和组织病理学检查

不同的方法用于检测病变中特定类型的HPV DNA，并显示出不同的敏感性和特异性[40]. 口腔粘膜中HPV的检测可以通过细胞学和组织学检查进行。根据细胞学和组织病理学，HPV感染的特征是空泡细胞增多、核周细胞质晕、核异型增生、不典型未成熟化生和双核化生。（图。​（图2）2)这些方法显示出有限的敏感性，并且无法确定哪些类型的HPV与上皮细胞感染有关。Smith等人认为，口腔刮擦或冲洗样本的粘膜表面积比活检样本大，侵入性较小，口腔脱落细胞中检测到高危HPV是与HPV相关的头颈癌风险的可靠生物标志物。缺点是，并非所有口腔脱落细胞中有HR-HPV型的患者都在原发性肿瘤中检测到HPV DNA[31].

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鳞状上皮层显示空泡细胞增多.

原位杂交（ISH）和免疫组织化学

原位杂交（ISH）技术使用类型特异的放射性标记DNA探针，该探针与用于检测头颈癌前病变和恶性病变中病毒的HPV DNA序列互补。ISH和免疫组织化学的敏感性较低，因为这些检测仅在每个细胞的病毒DNA拷贝数超过10份时检测到病毒。Lee等人使用最新的探针组通过原位杂交研究了福尔马林固定石蜡包埋组织切片，并得出结论，HPV的新探针组可以非常有效地用于HNSCC的临床病理材料[41].

分子检测方法

南方印迹法

Southern Blotting是一种检测HPV DNA的标准技术之一。这种印迹具有区分附加型和整合型DNA的能力，并且每个细胞可以检测多达0.1拷贝的病毒DNA。这种方法具有一定的技术可变性，需要大量的DNA。Frazer和Kay等人认为Southern blot在理论上具有更高的特异性，但其敏感性明显低于PCR[42,43]. 类似地；Gillison等人研究了Southern印迹，并报告说，在非口咽肿瘤中，与PCR相比很少呈阳性。[22]. Yeudall等人对HPV 16/18同时使用了类型特异性PCR和Southern blot，并报告称这两种技术存在明显差异。Southern blot检测39份口腔癌标本中有2份HPV16/18阳性，而18/39的HPV16/18PCR检测结果为阳性。这些研究明显证明了这两种分析方法的敏感性差异。[44].

聚合酶链反应（PCR）

PCR是一种对特定亚型HPV高度敏感的检测方法，因为它在每个细胞中检测到的病毒DNA拷贝数少于1份[45]. 人乳头瘤病毒保守DNA序列的通用引物已设计到L1区域，即MY09/MY11[46]、E1地区，即CPI和CPII、E6地区和E7地区[47]. 大多数研究使用引物MY09/11检测碱基对为450 bp的人类乳头状瘤病毒，该病毒与不同类型的癌症有关。

定量PCR利用荧光探针，其有助于测量反应混合物中的荧光程度。Ha等人报告了定量PCR在口腔癌前病变和恶性病变中的优势，并分析了以前通过其他分子方法发现的HPV阳性样本[21]. Termine等人对非特定位点HNSCC和OSCC活检中的HPV进行了荟萃分析（1988年至2007年），发现HPV DNA在所有样本中的合并流行率为34.5%，而OSCC和非特定位点的HNSCC组的合并流行度分别为38.1%和24.1%[48]. Kreimer等人还研究了HR-HNSCC的基因型频率，并报告了HPV在HNSCC中的总体流行率为25%，在口咽癌中为35.6%，在OSCC中为23.5%[49].

混合捕获II（HC II）

HC II技术是一种利用微板化学发光检测的信号放大核酸杂交分析。首先，双链DNA通过使用强碱变性溶液变性，将其转化为单链DNA（ssDNA）。然后将该ssDNA在溶液中与特定的13种高危HPV RNA探针混合。合成的DNA-RNA杂交体被捕获到一个微well板的表面，该板涂有DNA-RNA杂种的特定抗体。固定化杂交产物与碱性磷酸结合抗体反应，并通过化学发光底物的裂解进行检测。发射的光在光度计中被测量为相对光单位（RLU）。光的强度与样本中目标DNA的数量成正比。RLU大于或等于三个阳性对照值平均值的样本被视为HPV阳性。

HPV病毒载量的估算，即样本相对轻单位（RLU）与三个阳性对照（PC）RLU平均值的比值，被视为近似病毒载量估算，与HPV感染强度指数有关。任何样本的这一比率都代表了其病毒载量的相对测量值。截止值（样品的RLU/PC的平均RLU）为1.0 pg/ml样品。HCⅡ双烯的杂交方法®经美国食品和药物管理局（FDA）批准用于常规临床目的。使用13种高危HPV基因型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68）的探针检测HPV DNA。

基因表达：DNA微阵列

DNA微阵列是通过共价连接到化学基质，在固体表面上汇编微观DNA斑点。固体载体上的每个基因（称为斑点或探针）的直径通常小于200μm。每个点都有一个不同于阵列中其他点的独特序列，并且只会与互补链杂交。这项技术使用标记有放射性同位素或荧光标记的DNA探针。探针应用于待研究的DNA或RNA片段，并根据碱基配对规则（A到T，C到G）“粘附”到其互补序列。这项技术使DNA探针检测方法小型化成为可能，并允许在一次实验中检测数千个DNA或RNA序列。

DNA微阵列已成功用于识别不同人类肿瘤（包括头颈癌）中基因表达的全球模式。[50]. 许多研究人员已使用微阵列分析组织和细胞系中HNSCC的基因表达变化，但对HPV相关HNSCC中的基因表达改变知之甚少[51-53]. 鉴定HPV阳性和阴性HNSCC基因表达谱的分子肖像，包括它们的差异，可以更好地了解致癌过程中的关键事件。

Ivan等人利用Affymetrix Human U133A基因芯片比较了正常上皮和口咽癌中HPV阳性和阴性的细胞基因表达谱®并提示HPV阳性和HPV阴性口咽鳞癌中基因模式的特异性表达可能是HNSCC发生的潜在生物标志物[54]. DNA微阵列技术是一种激动人心、迅速发展的生物技术方法，有望使人们更好地了解头颈癌的生物学，并有助于该疾病的临床管理。

HPV在头颈部良性病变中的患病率

良性病变中HPV的检测方法表明，并非所有类型的病毒感染都能引起疾病，因此有必要认识到决定其诱导头颈部病变恶性转化能力的因素。与人乳头状瘤病毒（HPV）感染相关的呼吸道乳头状瘤病是最常见的良性喉肿瘤[55]. 喉乳头状瘤病是儿童中最常见的良性肿瘤，由HPV 6和11引起。病变为外生性且高度复发，损害了气道粘膜，主要是喉部[56]. 青少年喉乳头状瘤病是由HPV引起的罕见疾病[57]. DeVoti等人报道，复发性呼吸道乳头状瘤（RRP）是良性气道肿瘤，主要由HPV 6型和11型引起[58]. Castro等人报道了正常口腔粘膜中HPV 6，11的患病率。在与HPV相关的口腔良性病变中，HPV 6和11在鳞状细胞乳头状瘤（SCP）和尖锐湿疣中普遍存在，而HPV 2和57在寻常疣病变中更普遍[59]. Fischer等人认为，应用的广谱PCR系统是检测上消化道良性病变中HPV DNA的可靠工具[60]. 霍夫曼等人认为，与增生性病变相比，HPV与感染性粘膜病变的相关性较小。此外，研究结果强调，HPV在特定病变中的出现并非偶然，而是代表粘膜的特定感染，导致增殖甚至恶性肿瘤[61]. （表​（表11)

表1

HPV在头颈部良性病变中的检出率

书房年份HPV类型检测模式肿瘤类型
Fischer等人[60]2005不同HPV类型应用广谱PCR良性病变
卡斯特罗等人[59]20062011年6月审查鳞状细胞乳头状瘤
Martins等人[56]20086HPV分型（PCR）、光学显微镜和电子显微镜喉乳头状瘤病
Förster等人[57]20086/11聚合酶链反应青少年喉乳头状瘤病
DeVoti等人[58]20086/11聚合酶链式反应，微阵列呼吸道乳头状瘤（RP）
Kovalenko等人[55]20096/11国际控股公司呼吸道乳头状瘤病

HPV在头颈部潜在恶性病变中的患病率

一些研究人员研究了HPV在潜在恶性病变中的流行情况，希望找到与恶性疾病类似的HPV流行情况。HPV在癌前病变中的日益流行表明它可能在恶性转化中发挥作用。Ha等人使用定量PCR报告了癌前口腔病变中HPV 16和18的患病率为1%。[21]. 另一方面，Bagan等人未发现增殖性疣状白斑（PVL）中HPV DNA和PCR与HPV之间存在任何关联[62].

Furrer等人报告了通过PCR-Southern杂交分析在癌前和恶性病变中检测到41%的HPV DNA[63]. Ostwald等人研究了HPV 6/11、16和18不同亚型的DNA的发生情况，采用PCR/Sorthern blot杂交等高度敏感的分子技术检测到，22.2%的口腔白斑（OL）和15.4%的口腔扁平苔藓（OLP）病变在HPV DNA中呈阳性[64]. Campisi等人研究了HPV在OL和OLP中的感染率，并与健康口腔粘膜进行了比较，报告称HPV DNA在17.6%的OL和19.7%的OLP中发现[65]. Luo等人报告称，通过嵌套PCR和基因芯片阵列，HPV在癌前病变中的患病率为30.4%[66]. （表​（表22)

表2

HPV在头颈部癌前病变中的检出率

书房年份阳性/例%病变类型检测模式
Zeuss等人[87]19910/200发育不良ISH 6/11、16/18、31/33/35
Holladay&Gerald公司[88]199313/4528.9发育不良、炎症性增生E1 PCR
Fouret等人[89]19950/30发育不良E6共识PCR
尼尔森等人[90]199620/4940.8发育不良白斑ISH/HPV 16 PCR、SB PCR
Wen等人[91]19972017年5月29.4乳头状瘤、白斑、OLPE6 HPV 16/18 PCR
D'Costa等人[70]199827/8033.8白血球增多症、OLP、OSMFL1共识PCR
Bouda等人[26]200029/3485.2增生性异型增生嵌套共识PCR
Ha等人[21]20021/1021发育不良定量聚合酶链反应
Ostwald等人[64]200372/11822.2口腔白斑PCR/Southern杂交
65/11815.4OLP公司
Lo Muzio等人[92]20046/785.7口腔白斑嵌套PCR，IHC
Campisi等人[65]200468/13917.6口腔白斑聚合酶链反应
71/13919.7OLP公司
Chen等人[67]200612/2352.6锇聚合酶链反应
Furrer等人[63]20069/2241潜在的恶性和恶性头颈病变PCR-南方斑点
Giovannelli等人[93]200650/11622口腔白斑聚合酶链反应
Bagan等人[62]20070/130增生性疣状白斑聚合酶链反应
Luo等人[66]200714/4630.4癌前病变巢式PCR，基因芯片阵列

最近，作者小组进行了一项研究，目的是分析口腔粘膜下纤维化（OSMF）中的高危HPV DNA，并确定HPV感染的作用。105例患者中33例（31.4%）高危HPV阳性，72例（68.6%）阴性。HPV与组织病理学分级相关，I级患者7例（29.1%），II级患者11例（28.9%），III级OSMF患者15例（34.8%）呈阳性。在成瘾习惯与HPV相关的同时，18名槟榔咀嚼者（34.6%）呈阳性，显示出显著的p值（<0.05）。结果表明，HPV与空细胞增多症之间的一致性水平适中，Cohen-kappa值为0.524（95%置信区间[CI].03406至0.7081）。混合捕获试验对空泡细胞增多症的敏感性为59%（95%CI:0.4427–0.7363），特异性为91%（95%CI:0.8102–0.9714），阳性预测值为84%（95%CI:0.6810–0.9489），阴性预测值为73%（95%CI:0.6190–0.8330（未公布数据）。Chen等人用PCR方法报告了OSMF中HPV16和HPV18的阳性率分别为52.6%和25%[67]. Vidal等人用杂交捕获技术报告了40例口腔癌患者中72.5%的低、高危HPV DNA阴性，22.5%的低、高危HPV DNA阳性，2.5%的低风险HPV DNA和2.5%的高风险HPV DNA阳性[68].

人乳头瘤病毒在头颈部恶性病变中的流行

人乳头瘤病毒，特别是高危型（HR）病毒（16和18），在促进子宫颈鳞状细胞癌的肿瘤发生方面得到广泛认可[18]. 高危型HPV主要存在于口腔鳞状细胞癌中，并可能在其进展中发挥作用，而低危亚型通常与口腔癌前病变相关。Koppikar等人通过PCR扩增研究了口腔癌中的HPV DNA，并报告HPV可能有助于致癌[69].

D’Costa等人认为，HPV16在某些口腔癌人群中起直接作用，而在一个亚人群中，HPV15感染可能在与潜在口腔病变发展为恶性肿瘤相关的早期事件中至关重要[70]. Mishra等人报道，p65在HPV感染的口腔癌中的参与可能与疾病的分化改善和更好的预后有关[71]. König等人认为，p16的过度表达已被证明与HPV16、18的存在密切相关。HNSCC已被证明与HPV感染相关[72]. Muenscher等人报告说，没有吸烟和/或饮酒史的患者也可能患有喉癌。可能有几个因素，如个人倾向、辐射、胃食管反流、病毒感染、饮食因素和环境影响[73]. 35.5%的病例中存在HPV感染，提示其可能与喉鳞状细胞癌（LSCC）的病因有关，并支持高危型HPV（16、18和33）在其病因中的作用。HPV感染不太可能影响喉癌患者的独立预后因素生存率[74]. Von等人认为，广谱PCR是检测HPV-DNA的可靠方法[75].

Torrente等人报告说，32%的喉癌活检中发现了HPV DNA。确定的基因型为高危型，最常见的是HPV16。病毒DNA被整合到宿主基因组中（基因型HPV 16），为HPV在喉鳞状细胞癌致癌途径中的作用提供了支持性证据[76]. Montaldo等人报告，在口腔癌中仅检测到两种HPV基因型（HPV16和HPV31）。[77]. Agrawal等人最近报告，与HPV16阴性病例相比，HPV16阳性HNSCC病例更有可能在治疗前后检测到口腔HPV感染，这与感染的行为和/或生物处置相一致[78]. 各种研究报告了恶性病变中使用的样本和分子检测的差异。（表​（表3）三) [87-107].

表3

人乳头瘤病毒在头颈部恶性病变中的流行

书房年份病变类型方法阳性/例%HPV类型
Zeuss等人[87]1991合同专用条款ISH公司0/150-
Holladay和Gerald公司[88]1993合同专用条款聚合酶链反应7/371916 & 18
Ostwald等人[94]1994合同专用条款PCR/SB16/266216 (45%), 18 (35%) 6, 11 (15%)
Balaram等人[95]1995合同专用条款聚合酶链反应67/91746(13%), 11(20%), 16 (42%)
Cruz等人[96]1996合同专用条款聚合酶链反应第19页，共35页5516(79%)
Wilczynski等人[97]1998合同专用条款聚合酶链反应14/216416(80%), 33(10%), 59(10%)
Bustos等人[98]1999合同专用条款ISH公司09/332716
van Houten等人[99]2001HNSCC公司PCR和T-PCR84-高风险HPV
Kojima等人[100]2002合同专用条款聚合酶链反应35/536638
Sugiyama等人[101]2003合同专用条款聚合酶链反应30/863516
Smith等人[31]2004合同专用条款聚合酶链反应38/2011916
Koppikar等人[69]2005标准立方厘米聚合酶链反应6/102616,18
Slebos等人[102]2006合同专用条款逆转录聚合酶链反应8/362216
Luo等人[67]2007合同专用条款聚合酶链反应11/5173-
Zhang等人[103]2008合同专用条款ISH公司10/3033-
Chuang等人[104]2008合同专用条款逆转录聚合酶链反应第20页，共59页33.916
Simonato等人[105]2008合同专用条款-5/2917.2嵌套PCR
Richards等人[106]2009HNSCC公司洛---
Gudlevicene等人[107]2009HNSCC公司---16

缩写：*PCR=聚合酶链反应，LOH=杂合性丢失，RT-PCR=实时PCR，IHC=免疫组织化学，SB=南方印迹

HPV疫苗

目前，有两种预防性HPV疫苗，一种是四价“加德西”®“由默克公司开发，可防止HPV 6、11、16和18型，另一种是二价Cervarix®葛兰素史克公司（GSK）生产的疫苗可预防16型和18型HPV。针对高危型HPV的预防接种最终可预防大量癌症。这两种疫苗都是类病毒颗粒（VLP）疫苗，已开发用于HPV的初级疫苗接种，靶向HPV 16和18，而Gardasil包括一种标准明矾佐剂，也靶向HPV-6和HPV-11。建议在青春期开始时或之前为青少年女孩接种这些疫苗。加德西尔®（Merck&Co，Bluebell，PA，USA）已获得美国食品和药物管理局的监管批准，而Cervarix®（GlaxoSmithKline，Rixensart，Belgium）已在澳大利亚获得批准，并等待美国监管机构的批准（表​（表44)

表4

四价和二价人乳头瘤病毒疫苗

疫苗类型HPV的类型制造商
基于重组酵母技术的L1 VLP（Gardasil™）6、11、16和18默克公司，新泽西州怀特豪斯站
基于重组颊病毒技术的L1 VLP（Cevarix™）16和18葛兰素史克（GSK）比利时里克森萨特

Giorgi Rossi等人报告说，将HPV确定为宫颈癌的必要病因引入了两种新的预防工具：HPV DNA检测和疫苗，并建议疫苗和筛查干预必须整合到一个独特的公共卫生计划中，筛查应使用较少攻击性的方案，降低成本，提高可持续性和效率[79]. Marra等人认为，与当前基于细胞学的巴氏涂片筛查方案相比，仅女性接种方案更具成本效益，而男性和女性接种方案的成本效益通常低于仅女性接种[80]. 瑞典国家健康与福利委员会（NBHW）决定，从2010年起，作为学校健康计划的一部分，应将一种预防HPV引起的宫颈癌的疫苗作为针对12岁女孩的全国性计划纳入儿童疫苗接种指令。目前，13至18岁女孩的疫苗接种由公共保险承保[81]. Adams等人提出，在临床试验中，针对HPV 16和18的预防性HPV疫苗接种已被证明在预防HPV相关恶性肿瘤方面非常有效。在英国和其他地方新引入的HPV疫苗接种计划最终可能会进一步显著降低宫颈癌的发病率和死亡率。这些疫苗接种计划在HPV感染率较低的青春期早期最有效。因此，英国的疫苗接种计划最初针对的是12至13岁的儿童。

2007年，澳大利亚新南威尔士州实施了国家人乳头瘤病毒疫苗接种计划，向所有12-26岁的女性免费提供四价HPV疫苗。在澳大利亚，对成本效益的有利估计支持为26岁以下女性的“追赶”计划提供资金。[82]. Brotherton等人报告说，四价人乳头瘤病毒疫苗的估计过敏率（IR=2.6/100000剂量；95%CI 1.0-5.3）明显高于其他疫苗（如结合脑膜炎球菌C疫苗）的可比校内接种（IR=0.1/100000剂量，95%CI 0.003-0.7）。然而，总体发病率很低，管理得当，无严重后遗症[83]. Lawrence等人报告称，有两例死亡与免疫相关；然而，没有证据表明两者之间存在因果关系。他们得出的结论是，尽管澳大利亚免疫接种后的不良事件发生率很低，但被动监测系统足够强大，可以检测到与疫苗接种相关的安全信号。需要进一步研究才能保证清洁的粪便的安全性[84].

美国北卡罗来纳州南部农村地区已接受HPV疫苗[85]. Goncalves等人报告说，目前的HPV疫苗不仅可用于宫颈，还可用于预防免疫抑制个体中HPV 18肛门感染[86]. 然而，在口腔癌和口咽癌的病例中，仔细搜索并没有发现任何与HPV疫苗相关的文献。

结论

HPV可能在头颈部恶性肿瘤的致癌过程中发挥作用。分子机制已经能够识别其破坏负责调节细胞分裂和凋亡的关键细胞元素的能力。文献回顾表明，HPV可能是某些头颈部恶性肿瘤的危险因素，但并非所有病例都是如此。许多分子技术已证实HPV在病毒相关良性病变和恶性肿瘤中的流行，其中PCR是最敏感的方法。为了确认HPV在头颈部恶性肿瘤中的作用，需要在各种临床环境中进行大规模人群研究。

相互竞争的利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

所有作者阅读并批准了最终手稿。

致谢

作者感谢新德里科学技术部（DST）为AKC的这项研究提供资金支持（批准号：SR/SO/HS-127/2007）。

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