介绍
术语“皮层扩散去极化”（CSD）描述了大脑中近完全神经元去极化和神经元肿胀的波，当细胞膜上的被动阳离子流入超过ATP依赖的钠和钙泵活性时，这些波会被点燃。阳离子内流之后是水内流，细胞外空间收缩约70%（Kraig和Nicholson，1978; Somjen，2004). 如果正常的离子稳态不能通过额外的钠和钙泵活性的补充来恢复，细胞肿胀就会维持——这一过程被称为“细胞毒性水肿”（Klatzo，1987)因为它可能通过延长细胞内钙离子激增和线粒体去极化导致细胞死亡。
虽然CSD的点燃是被动的，由电和扩散力驱动，但由于钠和钙泵被立即激活以纠正细胞内钠和钙的激增，能量消耗矛盾地增加。因此，即使在CSD完全可逆的健康组织中，ATP立即下降约50%（Mies和Paschen，1984). 为了增加氧气和葡萄糖的可用性，CSD诱导健康组织中阻力血管的扩张。因此，在神经元去极化阶段，局部脑血流量增加。只有在神经元复极后，血管扩张阶段之后才会出现轻微的血管收缩，从而导致寡糖血症的传播（Lauritzen，1994).
与CSD的这种生理血流动力学反应相反，这里称为逆血流动力学反应，当微血管出现局部功能障碍时发生。相反的反应是，严重的微血管痉挛而不是血管扩张与神经元去极化相耦合（Dreier等.,1998; 小腿等.,2006). 由此产生的弥散性灌注不足反过来延长了神经元去极化[如细胞外直流电（DC）电位的长期负移所反映的]以及细胞内钠和钙的激增，因为缺氧/葡萄糖剥夺进一步降低了ATP的可用性（Dreier等.,1998,2002; 苏霍廷斯基等.,2008). 因此，在动物实验中，持续的皮层负直流电偏移（反向血流动力学反应的定义性电生理特征）表明，低灌注足以导致神经元能量需求和供应之间的不匹配（Drier等.,1998,2000,2002; 苏霍廷斯基等.,2008). 因此，术语“皮层弥散性缺血”（CSI）描述了CSD诱导的灌注不足，当CSD导致长时间的皮层DC负移时（Dreier等.,1998,2002).
在存在正常基线灌注的情况下，药物诱导的持续性CSI足以产生广泛的局灶性坏死（Drier等.,2000). 这表明CSD的反向血流动力学反应是：（i）CSD增加诱导细胞死亡的可能性的过程；因此，（ii）是治疗干预的一个有希望的靶点（德雷尔等.,1998,2000). 在动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后复制条件下的大鼠模型中观察到CSI（Drier等.,1998)，在低血压和缺氧大鼠模型中（Sukhotinsky等.,2008)以及小鼠和猫大脑中动脉（MCA）闭塞后的半影（Shin等.,2006; 强大等.,2007).
在这里，我们研究了从生理到反向血流动力学反应的全谱是否以与动物相似的方式出现在患病人脑中。此外，我们研究了CSD是否可以通过独立于灌注变化的血管信号来识别。为此，在硬膜下电极条中集成了小的验光片，从而可以使用激光多普勒血流计（LDF）同时测量aSAH患者的皮层电图（ECoG）和局部脑血流。因此，在人脑表面的特定光电对上以高时空分辨率记录了CSD的局部血流动力学反应。
由于动物实验表明CSI在延迟性缺血中起作用，因此对aSAH患者进行了研究（Drier等.,1998). 此外，aSAH后迟发性缺血性卒中是缺血性卒中的模型疾病，未来的干预试验有两个原因。首先，它是aSAH后最重要的院内并发症，发病高峰在第7天左右，而患者已经在重症监护室（麦克唐纳等.,2007). 研究表明，在急性神经元损伤发生前或发生后几分钟内给予神经保护剂最为有效。因此，延迟性中风允许在可能的侮辱之前或之后很快服用神经保护剂，以证明或推翻这一概念。第二，神经外科手术在初次出血后早期进行，并允许放置侵入性探针。这为侵入性监测缺血性中风发展的整个阶段提供了独特的选择。
材料和方法
患者招募和临床护理
脑损伤去极化合作研究（COSBID，见网址：www.cosbid.org)：柏林慈善学校(n个=9），柏林本杰明·富兰克林校区(n个=2），伦敦国王学院(n个=1），以及哥本哈根Glostrup医院(n个= 1). 研究方案得到了当地伦理委员会的批准。根据赫尔辛基宣言，在做出提供手术治疗的临床决定后，获得了临床和研究许可。通过CT扫描评估诊断为aSAH。出血根据Fisher量表进行分级，临床表现根据世界神经外科医生联合会（WFNS）量表进行分级。神经外科治疗的适应症见手术允许在通过开颅手术或延伸的钻孔（Drier）可触及的皮层上放置一条单一的、线性的、6触点（铂）皮质电图记录条（Wyler，直径5 mm；Ad-Tech Medical，Racine，Wisconsin，USA）等.,2006; 法布里修斯等.,2006). LDF的记录条中集成了四个邻近电极3–6的光电二极管（Perimed AB，Järfälla，瑞典）。手术后，患者被转移到重症监护室。13例患者中有12例通过脑室引流导管监测颅内压（ICP）。格拉斯哥昏迷评分（GCS）、血气、血糖和电解质每6小时记录一次。至少每天进行一次彻底的神经检查。术后临床恶化时和监测期后进行连续CT扫描，以筛查延迟性梗死。使用数字减影血管造影（DSA）将血管痉挛定义为以下动脉段之一的动脉管腔直径变窄>30%：A1、A2、M1、M2和C1-C2。通过比较颈内动脉硬膜外段（C4–C5）校正放大误差。使用经颅多普勒超声（TCD），在至少一个MCA中，显著的血管痉挛被定义为平均速度>200 cm/s，如果MCA平均速度在整个观察期间保持在120 cm/s以下，则排除血管痉挛。如前所述（Drier），延迟性缺血患者接受三重H疗法（高血压、高容量血症和血液稀释）治疗等.,2006). 所有aSAH患者均预防性口服尼莫地平。
表1
| 不 | 年龄（岁）、性别 | WFNS等级 | Fisher等级 | 动脉瘤的位置 | 显著的近端血管痉挛 | 延迟CT或MRI证实的梗死 | 外科干预 | 电极条的位置 | ECoG监测开始（侮辱后第二天） | ECoG监测持续时间（h） | rCBF监测持续时间（h） | CSD总数 | ECoG下降的总持续时间（分钟） | CSD集群分析日 | 分析孤立CSD的日期 | 分析事件期间的镇静 | 第14天的MRS |
|---|
| 1 | 62，F | 5 | 三 | AcoP公司 | Y（Y） | 皮层/皮层下 | 氧传感器的放置 | 额顶叶皮层（比较) | 三 | 208 | 158 | 20 | 4188 | 9 | –– | 咪唑安定/氯胺酮 | 6 |
| 2 | 69，F | 4 | 三 | AcoP公司 | –– | 皮层/皮层下 | 硬膜下和颞叶脑内血肿的清除 | 脑内血肿远处的额顶叶皮层 | 1 | 94 | 94 | 60 | 743.1 | 4 | 三 | N个 | 6 |
| 三 | 57，百万 | 1 | 三 | MCA公司 | Y（Y） | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 靠近皮质6×4 cm以上的额颞部脑内血肿 | 1 | 208 | 47 | 27 | 624.3 | 2 | 2 | 咪达唑仑 | 5 |
| 4 | 71，百万 | 5 | 4 | AcoA公司 | N个 | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 6×2cm额叶脑内血肿上靠近皮层 | 1 | 248 | 248 | 64 | 2800.8 | 4 | 2 | N个 | 5 |
| 5 | 51，F | 5 | 三 | MCA公司 | Y（Y） | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 6×1 cm额叶顶脑内血肿上靠近皮层 | 0 | 201 | 143 | 26 | 656.2 | 0 | 1 | 咪达唑仑 | 5 |
| 6 | 70，F | 1 | 三 | PericA公司 | N个 | 皮层下的 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 0 | 60 | 60 | 三 | 25.1 | –– | 1 | N个 | 5 |
| 7 | 56，F | 4 | 三 | MCA公司 | N个 | 皮层下的 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 1 | 183 | 183 | 2 | 13 | –– | 6 | 咪唑安定/硫喷妥钠 | 5 |
| 8 | 38米 | 5 | 三 | AcoA公司 | Y（Y） | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 0 | 153 | 112 | 15 | 522.8 | –– | 7 | 甲己醇 | 5 |
| 9 | 48，百万 | 4 | 三 | MCA公司 | N个 | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 1 | 238 | 217 | 31 | 395.8 | –– | 1 | 咪达唑仑 | 5 |
| 10 | 47，F | 5 | 三 | MCA公司 | N个 | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 1 | 132 | 132 | 70 | 1915 | –– | 4 | 咪唑安定 | 0 |
| 11 | 47，百万 | 4 | 三 | ACoA公司 | Y（Y） | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 1 | 281 | 281 | 51 | 715.8 | –– | 10 | 咪唑安定 | 5 |
| 12 | 56，F | 4 | 三 | MCA公司 | N个 | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 额外侧基底 | 1 | 287 | 104 | 189 | 1561.5 | –– | 5 | N个 | 0 |
| 13 | 60，F | 2 | 三 | ICA公司 | –– | N个 | 动脉瘤夹闭术 | 前外侧基底 | 1 | 174 | 174 | 45 | 335.8 | –– | 2 | 异丙酚 | 4 |
使用硬膜下光电电极条进行皮质电描记术和LDF
从6电极（线阵）硬膜下条的五个活动通道中连续采集皮层电图记录。电极1用作接地，而电极2–6（电极间距离1 cm）以顺序单极方式连接到GT205放大器（0.01–50 Hz）（澳大利亚新南威尔士州的ADInstruments），每个电极都参考同侧的球下铂电极。此外，还使用BrainAmp放大器（0–50 Hz）（BrainProducts GmbH，慕尼黑）记录了直流电皮质术。数据在200 Hz下采样，并分别使用Powerlab 16/SP模拟/数字转换器、Chart-5软件（澳大利亚新南威尔士州ADInstruments）和BrainVision Recorder软件（慕尼黑BrainProducts GmbH）进行记录和审查。组织氧分压（ptiO2)使用脑实质内氧传感器对8名患者进行了记录（Licox，Integra Lifesciences Corporation，Plainsboro，NJ，USA）。
数据分析
CSD定义为相邻通道中传播的慢电位变化（SPC）的连续发生（Fabricius等.,2006). 并行高频电皮质术抑制是先验的定义为皮层电图（ECoG）振幅功率迅速下降至少50%。如前所述（Drier），使用带通滤波活动（时间常数衰减，60 s）的功率积分，测量高频电皮质描记术活动的抑制期持续时间，作为抑郁发作和活动恢复发作之间的间隔等.,2006).
根据经典定义的脑电图惯例（利奥波德等.,2003)包括以下范围：亚δ（0.5–1 Hz）、δ（1–4 Hz）、θ（5–8 Hz）、α（9–14 Hz）、β（15–30 Hz）和γL（左）（30–50赫兹）。用LDF在0～10Hz的全波段同时记录局部脑血流。区域脑血流信号的全频带主要由0至0.05 Hz频率范围内的基线变化决定，在此频率范围内，低频血管波动（LF-VF）（0.05–0.1 Hz）和高频血管波动（HF-VF）叠加（0.5–10 Hz）。如所示HF-VF主要由微循环脉搏控制，因为它们与桡动脉侵入性记录的系统动脉压力变化一致(n个=7名患者）。
（i）不同电极的高频ECoG活性之间，（ii）不同视点的LF-VF之间，以及（iii）HF-VF、动脉脉搏和颅内压波动之间存在明显的相关性。ECoG显示突发抑制模式（情况10）。
为了分析孤立的CSD，首先对曲线进行筛选，以确定包含CSD的记录周期，这些CSD最多包含少量人工制品。然后，选择每名患者的孤立CSD，其高频电皮层（HF-ECoG）活动抑制期最长，因为该研究侧重于能量消耗的后果，并且假设HF-ECoG抑郁持续时间延长是动物和人类大脑能量消耗的指标（Nedergaard和Hansen，1993; 后退等.,1994; 德雷尔等.,2006; 法布里修斯等.,2006). 随后，对光电对进行分析，结果表明，一个大SPC表明该特殊电极在皮层上的适当位置，以及一个区域脑血流信号，其HF-VF（脉冲）表达良好。该程序产生了12个单独CSD的记录，用于统计比较。数据以中位数表示（第一、第三四分位数）。文中规定了使用的统计检验。
在进行单次CSD分析期间，12名患者中有8名使用镇静剂，10名使用呼吸机。因此，记录的GCS只有3（3，6），这可能低估了在没有镇静的情况下观察到的临床状态。CSD期间记录了以下生命体征和临床旁参数(n个=12）：温度[37.2（36.3，37.7）°C]，平均动脉压[96（93，98）mmHg]，颅内压[17（16，18）mmHg]，脑灌注压[78（74，82）mmHg]，pH[7.44（7.42，7.44）]，pCO2[39.0（35.3，41.8）mmHg]，血氧饱和度[98.5（97.9，99.2）%]，血糖[120（107，148）mg/dl]，血乳酸[7（6，9）mg/dl]，红细胞压积[29.5（28.9，32.2）%].血钠[143（140，147）mmol/l]，血钾[4.2（3.7，4.3）mmol/l]。12名患者中有8名静脉注射去甲肾上腺素[中位剂量：0.11（0.07，0.22）µg/kg BW/min]。连续记录7例患者的颅内压和动脉压，CSD期间无明显变化。6例患者静息期ECoG活性表现为突发抑制模式，以亚δ-in 3、δ-in 2和θ-活性为主[静息期ECoG活性中位峰间振幅：368（256409）µV]。
设置的限制
我们将DC-ECoG和LDF技术相结合，迄今为止仅用于实验动物。这种组合代表了确定动物对CSD的生理和反向血流动力学反应的金标准（Drier等.,1998). 选择光电电极条是合理的，因为：（i）与没有光电二极管的记录条相比，不需要修改手术程序；（ii）在床边使用一条允许拔出的单一窄线性电极条；（iii）未出现感染或出血并发症，（iv）使用光电条可分别明确识别CSD的生理和反向血流动力学反应。然而，与动物实验相比，存在一些局限性。下垂更为精细，监测时间明显更长，重症监护所需的护理程序必然涉及患者移动。因此，即使非常小心，也可能发生细光纤维断裂。此外，光电对不能放置在视觉控制下的感兴趣区域上。因此，在大多数患者中，四个视点中只有一个或两个产生了足够质量的稳定信号。此外，在连续几天的监测期间，运动伪影会产生基线偏移，在活人身上无法获得零流量值。因此，CSD期间局部脑血流的变化仅与CSD前的局部脑血流相关，仅评估局部脑血流变化的模式。LDF和ECoG非常接近，但不是在完全相同的位置记录的，因此限制了两者之间时间相关性的精度。
结果
总结了13例患者的临床和监测特点。分别对发生在时间簇和孤立状态下的CSD进行分析（见材料和方法部分）。12名患者出现孤立的CSD，其特征是SPC为3.4（1.9，5.3）mV（低频率限高通滤波器：0.01 Hz）。在孤立CSD期间，对八名患者的“真实”直流电位（低频极限：0 Hz）进行了测量[负偏移：-10.8（−9,7，−13,7）mV；持续时间：153（123，283）s]。假设沿着记录带的理想线性扩展，CSD传播速度为2.1（1.8，2.9）mm/min。A给出了与CSD以1.9 mm/min的速度从光电极6–4传播相关的负直流偏移的原始记录。注意，负直流偏移（电极6处的−19 mV）与动物发现（Lauritzen，1994).B允许直接比较“真实”负直流偏移（1）及其失真表现，即在频率下限为0.01 Hz的记录中的较小SPC（记录道2）。
在对CSD的生理反应和无血流动力学反应期间，人脑中高频ECoG活性的扩散抑制和LF-VF的扩散抑制分别相关。(A类)右上角显示了光电板。12条记录道表示从光电极6（记录道1-6）传播到4（记录道7-12）的单个CSD（案例7）的同时记录。光电极4（痕迹7–12）处的校准条也适用于光电极6（痕迹1–6）处的相应痕迹。光电电极6：前三个轨迹从电生理学上识别CSD。迹线1（黑色）：全频带ECoG变化，包括负直流电位；痕量2（浅蓝色）：高频ECoG活性降低（δ带）；轨迹3（绿色）：δ-波段，用于计算萧条期。痕量4（棕色）（全频带区域脑血流信号）：显示对CSD的生理血液动力学反应的流量增加特征。LF-VF（0.05–0.1 Hz）和HF-VF（0.5–10 Hz）包含在全波段区域脑血流信号中。CSD期间，LF-VF（记录道5）受到抑制，而HF-VF（标记道6）增加，突出了其差异性（HF-VF=脉冲）。请注意，LF-VF恢复（记录道5）与高频ECoG（记录道2）恢复的开始时间相似。光电极4：CSD以1.9 mm/min的速度从光电极6–4扩散。光电极4处的变化与光电极6处的变化相似。重要的是，注意LF-VF的扩展抑制和高频ECoG的扩展抑制同时传播。(B类)14条记录道表示在光电极5处单个CSD（案例3）的同时记录。上半部的九条痕迹从电生理学上识别CSD。下半部的五个痕迹是区域脑血流反应的特征，区域脑血流仅略有增加（CSD缺乏血流动力学反应）。上半部分：痕迹1（黑色）：CSD的全波段ECoG变化，包括DC电位；痕迹2-9（不同深浅的蓝色和绿色）：痕迹1的全频带信号中包含的不同频带。以前曾使用0.01–0.05 Hz的频带（痕迹2）来识别人脑中的SPC（Drier等.,2006; 法布里修斯等.,2006). 在该频带上（未滤波）直流电位的优点是，直流负性的持续时间是一个总结性测量，反映了能量依赖性复极之前的时间段。ECoG活性的抑制在较高的频带[δ（痕量5）、θ（痕量6）、α（痕量7）、β（痕量8）和γL（左）（记录道9）]，而在低频段（记录道3和4）中不太明显。下部：痕迹10（棕色）（全波段区域脑血流信号）：显示无明显灌注变化（CSD无血流动力学反应）。痕迹11–14：区域脑血流的全频带信号中包含不同的频带。请注意，尽管微量元素10中没有明显的灌注变化，但LF-VF（微量元素12，橙色）受到强烈抑制。还应注意LF-VF（实心横杆，迹线12）抑制和高频ECoG活性抑制的持续时间（δ-γL（左）频带、断开的水平条、痕迹5–9）是相似的。还应注意，LF-VF和HF-ECoG的抑制期在(B类)（对CSD无血流动力学反应）与(A类)（CSD的生理血流动力学反应）与突触活动的恢复取决于区域脑血流提供的能量这一概念相一致。
孤立的CSD可能与生理性或无血流动力学反应有关
分析的12个分离的CSD中有4个被评定为表现出生理血液动力学反应，因为最初的反应主要是充血。高血血症达到257（211311）%，持续689（512812）s，随后相对少血血症蔓延至92（79102）%。SPC比最初传播的充血早47（37235）秒。A显示了具有生理血流动力学反应的孤立CSD的原始记录（案例7）。12个CSD中的另外三个CSD在区域脑血流水平上没有任何显著变化。这种行为被评定为无血流动力学反应（病例3，B） ●●●●。
孤立的CSD可能与反向血流动力学反应有关
A显示了对CSD的反向血流动力学反应的示例（案例8），在12个分离的CSD中的其余5个中观察到这种反应。基于先前的实验工作，以下观察结果表征了这种反向反应或CSI：（i）DC电位变化先于初始低灌注65（16，83）s；（ii）局部低灌注的特征是局部脑血流量下降至59（31，62）%，持续118（88265）s，其不是以阶梯状的方式开始，如心脏骤停或栓塞闭塞，而是在90 s内逐渐达到波谷；（iii）以3.5（1.6，3.5）mm/min（in显示了从光电极3–5的传播）；（iv）包括同时记录区域脑血流和DC电位的所有八个CSD，线性回归发现初始低灌注持续时间与皮层DC电位阴性高度相关[B、，对= 0.92,P（P）< 0.001,n个=8，比较Dreier等. (2002)和苏霍廷斯基等. (2008)对于大鼠记录中的这种线性回归]；（v） 此外，线性回归表明，皮层DC电位负性的持续时间与HF-ECoG活性的能量依赖性恢复高度相关(C、，对= 0.93,P（P）< 0.001,n个= 8); 最后（vi）线性回归表明，局部脑血流量水平的初始变化与ptiO之间存在高度显著的相关性2回应CSD(D、，对= 0.84,P（P）= 0.019,n个= 7).A给出了与CSD的生理血流动力学反应相关的高氧传播（箭头）的示例。B显示与CSD反向血流动力学反应相关的低氧扩散（箭头），支持CSI导致能量底物可用性显著降低的假设。C显示癫痫发作与生理血流动力学反应和高氧（箭头所示）相关，以供比较。
CSD的反向血流动力学反应。(A类)右上角显示了光电板。这六条记录道代表从光电极3（记录道1-3）到5（记录道4-6）传播的单个CSD的同时记录，具有反向血流动力学反应（案例8）。注意，CSD诱导的第5视点初始低灌注持续4.9分钟，与持续9.9分钟的负直流偏移有关。直流负电流的延长使该低灌注成为CSI，这意味着它会延迟细胞外直流电负性的能量依赖性恢复（反映细胞内钠和钙的激增）。请注意，光电极5处的直流负电流持续时间和CSD诱导的低灌注时间相似，且明显长于光电极3处的持续时间。(B类)线性回归显示初始低灌注持续时间与皮质DC阴性相关[比较(A类)]. (C类)线性回归显示皮层DC电位负性的持续时间和高频ECoG活动的能量依赖性恢复是相关的。(D类)14条记录道显示在光电极3处同时记录单个CSD（病例11），与反向血流动力学反应相关。上半部的九个痕迹在电生理上与B.下部的五个痕迹是区域脑血流的特征。CSI持续时间（痕迹10，棕色）为2分钟，负直流偏移持续时间（痕1，黑色）为4.5分钟。注意高频ECoG活性的同时长期抑制（痕迹5-9中的水平条断裂）和LF-VF抑制（痕迹12中的实心水平条，橙色）。
CSD的生理血流动力学反应与扩散性高氧有关，而逆血流动力学反应则与扩散性缺氧有关。(A类)显示了三种CSD（病例12），其特征是SPC（第1道，蓝线，低频限0.01 Hz）、高频ECoG活性的短暂抑制（第2道，绿色）、初始充血（第3道，棕色，CSD的生理血流动力学反应）和组织高氧（第4道，黑色，箭头）。(B类)显示了两个CSD（案例11），其特征是SPC（示踪1，蓝色）、高频ECoG活性的长期抑制（示踪2，绿色）、CSI（示踪3，棕色，对CSD的反向血流动力学反应）和组织缺氧（示踪4，黑色，箭头）。(C类)与CSD、节律性4/sδ-活动（振幅：～700µV）（轨迹2）、充血（轨迹3）和高氧（轨迹4，箭头）相比，只有轻微SPC（轨迹1）的癫痫发作（病例4）。(D类)线性回归显示区域脑血流量水平的初始变化与实质ptiO之间的相关性2回应CSD。
低频血管波动的广泛抑制与HF-ECoG抑制相关，而非灌注变化
阻力血管的血管平滑肌张力的基线变化基本上决定了局部组织灌注的水平。LF-VF出现在血管张力和灌注水平的基线变化上，而HF-VF代表脉搏并叠加在LF-VF上().
我们发现，无论灌注反应如何，在CSD期间LF-VF均受到抑制。就CSD的生理血流动力学反应而言，如A（案例7），LF-VF在光电极对6和4中的扩散抑制（分别为迹线5和11）与高频ECoG活性的扩散抑制时间锁定（分别为迹线2和8）。B（案例3）显示了对CSD缺乏血流动力学反应的示例。尽管没有灌注反应，LF-VF仍被暂时抑制。在CSD的逆血流动力学反应期间，LF-VF的扩散抑制也伴随着高频ECoG活性的扩散抑制(D） ●●●●。
有人认为LF-VF是由静息神经元活动引起的，这反映在高频ECoG（Biswal等.,1995; 福克斯和雷奇勒，2007). 如果这个假设是正确的，那么LF-VF的扩散抑制应该与CSD诱导的高频ECoG的扩散抑制有关。孤立的CSD与亚δ、δ-、θ-、α-、β-和γL（左）频带，但频率不低于0.5 Hz（重复测量与Dunn等级的方差分析事后（post-hoc）测试，n个= 12,P（P）< 0.05) (A） ●●●●。例如δ-功率显著降低，从909（4981734）µV降至195（86575）µV2随后大幅回升至920（4731508）µV（V）2（重复测量Dunn等级的方差分析事后（post-hoc）测试，n个= 12,P（P）< 0.05).
在人脑中，高频ECoG活性的扩散抑制与LF-VF的扩散抑制相关。(A类)CSD诱导的扩散抑制在ECoG的高频段显著，在区域脑血流的低频段显著。(B类)LF-VF的扩散抑制持续时间与高频ECoG的扩散抑制时间相关。(C类)HF-VF的平均初始变化与CSD引起的平均初始灌注变化相关。因此，HF-VF可能是一种使用无创记录技术估计CSD引起的灌注变化的简单方法。如果HF-VF的带宽限制在0.5–2 Hz，则发现是相似的，更适合于采样率较低的非侵入性技术。
12例中有10例观察到LF-VF（0.05–0.1 Hz）。LF-VF的中位数频率为0.079（0.070，0.091）Hz。在CSD期间，LF-VF被显著抑制（重复测量与Dunn等级的方差分析事后（post-hoc）测试，n个= 10,P（P）< 0.05) (A） ●●●●。LF-VF的功率从128.3（88.4，199.2）大幅下降至2.8（2.0，7.8）LDF U2随后显著恢复到99.7（47.3，206.2）LDF U2CSD后（重复测量等级的方差分析，n个= 10,P（P）< 0.05). 不同血流动力学反应的CSD之间LF-VF抑制程度无显著差异。LF-VF[428（320847）s]和高频ECoG活性[sub-δ:943（5781290）s，δ:660（470843）s，θ:660，γL（左）：340（2391069）s，重复测量秩上的方差分析，n个= 7]. 重要的是，LF-VF扩散抑制的持续时间和高频ECoG活性扩散抑制的时间显著相关[与次δ线性回归(对= 0.70,P（P）= 0.026,n个= 10), δ (对= 0.91,P（P）< 0.001,n个= 10,B） ，θ(对= 0.84,P（P）= 0.005,n个= 9), α (对= 0.88,P（P）= 0.004,n个= 8), β (对= 0.87,P（P）= 0.002,n个= 9), γL（左）(对= 0.93,P（P）< 0.001,n个= 8)].
HF-VF随灌注变化
HF-VF随灌注变化而变化，无论CSD的主要反应是充血(A、 痕迹6和12）或灌注不足(D、 轨迹14）。包括所有12个CSD，线性回归发现HF-VF功率的平均变化与CSD相关灌注的平均变化高度相关(C、，对= 0.94,P（P）< 0.001,n个= 12).
反复发作的CSD群，长期抑制低频血管波动
病例1-5中发现复发性CSD之间的高频ECoG活性没有恢复的簇。在集群期间，所有患者昏迷，GCS<6，并进行了通气。三名患者服用了镇静剂(). 孤立CSD和集群之间的生命体征、副临床参数或去甲肾上腺素给药无显著差异，但集群期间颅内压显著升高[21（20，22）mmHg对17（16，18）mmHg]，Mann-Whitney秩和检验，P（P）= 0.031].
包含在簇中的CSD的特征在于SPC为2.7（2.2，2.7）mV（频率下限：0.01 Hz）。CSD的传播速度为3.8（1.6,4.5）mm/min。集群由6（5,8）个CSD组成，发生频率中位数为2.6（2.0,3.6）个事件/h。复发CSD集群与高频ECoG功率显著降低有关。例如，在δ波段，功率从483（368671）微伏显著降低到64（5576）微伏2随后略微恢复到413（158554）µV2（重复测量秩上的方差分析，P（P）< 0.05,n个= 5). 病例1的整个抑郁期持续至少60小时。在剩下的四个病例中，δ带的平均抑郁时间为171（136209）min。
所有簇包含至少一个视点中与反向血流动力学反应相关的CSD。CSD导致局部脑血流量下降至67%（38,70），随后出现长期轻度充血。与分离的CSD相似，SPC在最初低灌注之前89（29109）s，表明CSD诱导低灌注，反之则不然。集群中CSD诱导的最长初始低灌注的中位持续时间为24.5（10.9，27.7）min。这明显长于孤立CSD期间测得的最长CSD诱导初始低灌注[2.0（1.5，4.4）min，Mann-Whitney秩和检验，P（P）= 0.016,n个=每组5人]。
CSD集群中的CSI示例如所示和该CSI发生在病例1 aSAH后第9天，发生在复发性CSD（Koroleva和Bures，1979)见证人：N个-甲基-d日-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂（S）-氯胺酮2 mg/h。由于发病后2 h和40 min测得的血糖水平为40 mg/dl，因此可能是低血糖引起的。此外，TCD和DSA显示了明显的近端血管痉挛。A说明SPC和高频ECoG活性的抑制早于视点4处急性低灌注的开始。如果SPC是局部脑血流量下降的结果，那么根据先前的实验结果（Leáo，1947). SPC的传播速度和光电极4-5的局部脑血流量为4.9mm/min(A） ●●●●。与簇集开始时的水平相比，在光电极4和光电极5处，局部脑血流量分别降至6%和3%的最小值；CSI持续时间分别为2小时24分钟和1小时42分钟。与仅伴有水肿的第0、1、2和6天的CT相比，在第12天的CT上可以看到aSAH后延迟性缺血梗死典型的新的广泛低密度，包括光电极4和5的记录区域(). CSI后，高频ECoG活性在电极3–5处持续降低，表明尽管再灌注延迟，神经元功能仍永久性缺血丧失().
人脑中的CSI（与以更高的时间分辨率）。(A类)注意从电极4（迹线2，蓝色）到5（迹线1，红色）的传播SPC（速度为4.8 mm/min）。阴性SPC（示踪2）的出现和电极4处高频ECoG活性（示踪4）的抑制明显早于视锥4（示踪6）处局部脑血流量的急剧下降。如果SPC和ECoG下降是局部脑血流量急剧下降的结果，那么他们应该延迟2.5–5分钟（Leáo，1947). 在光电极5处，高频ECoG活性（示踪3）已经从之前的CSD中被抑制，SPC（示踪1）相当小。重要的是，局部脑血流量急剧下降以4.9 mm/min的特征速度从视点4（轨迹6）传播到5（轨迹5）（箭头）。在LF-VF（记录道7和8）和HF-VF（标记道9和10）的抑制中也可以看到传播。HF-VF抑制（痕迹9和10）急剧发展，但不是以阶梯式的方式发展，与其他缺血病因相比，如线阻塞、栓塞或心脏骤停。(B类)时间分辨率低于(A类)示出了在导致CSI（迹线5）的CSD簇期间LF-VF（迹线4）的并行、渐进抑制和光电极4处的高频ECoG活性的抑制（迹线2和3）。在LF-VF和高频ECoG活动中反映的第一个SPC（第1道）出现之前，会出现一些抑制/抑制。TRACE 6显示HF-VF与局部脑血流水平变化相关。
人类大脑中的CSI（时间分辨率低于). 第9天，这位62岁的患者突然出现了一系列CSD。原始记录条相对于头骨的位置显示在左下角。上面的四条轨迹显示了电极5–2的SPC。接下来的四条记录道代表高频ECoG活动。请注意，在第12天的CT中，簇自相矛盾地从电极2开始，只有短暂的抑郁期，没有梗死界限。CSD的进一步复杂传播如箭头所示。痕迹9-11：验光5-3时局部脑血流变化。恒星表明CSI的开始（比较A表示较高的时间分辨率）。请注意，第4和第5个视点处的持续CSI响应于第4和5个电极处的CSD。CSI伴随着ptiO的局部下降2（痕迹12）。CSI后，除电极2（迹线5–8）外，所有电极上的高频ECoG活性均被抑制，这与神经元功能的永久性缺血损失相对应。与第2天和第6天仅有水肿的CT相比，第12天的CT显示出典型的延迟性缺血梗死的新的低密度，包括光电极4和5的记录区域（右下角）。这表明记录的低灌注已达到缺血范围。第6天CT上的水肿已经在第0天、第1天和第2天的CT上看到，表明最初的出血是原因。CT无法区分这种水肿的性质是血管源性还是细胞毒性。因此，早期缺血损伤仍然是可能的，并且图像没有提供确切证据证明第12天CT上的标定梗死仅在第6天到第12天之间发生。然而，如果在第9天CSI之前，该组织没有存活，它就不会显示ECoG活性。此外，超过6天的梗死范围划分过程将是不寻常的。
PtiO公司2在集群期间，案例1、4和5中均有记录。在所有三种情况下，ptiO逐渐持续减少2聚类后，中位数从24.7–11.4 mmHg上升至17.3 mmHg。
LF-VF仅在五个病例中的三个病例中先于集群。主频为0.063（0.021，0.072）Hz。LF-VF的功率（带通：0.05–0.1 Hz）从84.4（70.9，1370.3）降至3.4（2.1，6.5）LDF U2(B） 随后，LDF U恢复到63.4（32.1，71.1）2在集群之后。LF-VF抑制期的持续时间为211 min至至少60 h，与高频ECoG活动的持续时间相似。如所示B、 HF-VF（Trace 6）的变化在复发性CSD集群期间遵循灌注变化（Trace 5），如孤立性CSD的情况。
集合CSD
13例患者在2467小时内记录到63CSD。将所有CSD合并，同时记录区域脑血流量和ECoG（1953小时记录时间），导致417个CSD中有295个CSD的初始低灌注时间>30秒，而在至少一个光电极对中，78个CSD的初始低灌注时间在30秒至2分钟之间，16个CSD的初始低灌注时间在2分钟至5分钟之间，28个CSD的初始低灌注时间>5分钟至144分钟。
讨论
通过对局部脑血流和局部DC-ECoG的联合侵入性记录，我们发现CSD可能与人脑中的生理、缺失或反向血流动力学反应有关。CSD对局部脑血流反应的影响2变化，表明血流动力学反应对CSD期间的能量可用性至关重要。CSD簇比孤立的CSD诱导更长的CSI，这表明CSI的能量消耗有助于此类簇的建立。无论灌注变化如何，LF-VF的扩散抑制总是伴随着高频ECoG活性的扩散抑制。在CSD集群期间，LF-VF抑制持续到高频ECoG抑制的整个持续时间。如前所述，这些簇与神经成像上早期或延迟结构损伤的证据有关（Drier等.,2006)，在没有此类集群的情况下，记录区域没有发生延迟结构损坏（德雷尔等.,2006).
CSD的负直流偏移
在本研究中，引入了一种稳健的侵入性技术来测量人脑CSD的负直流电位偏移。如图所示，使用极化铂电极的侵入性直流电记录非常稳定，并且可以通过使用不受频率限制的放大器实现。在动物中，CSD与所有脑DC移位中最大的移位相关，超过癫痫发作的约10倍。在这里，我们发现人脑中的类似振幅高达−20 mV。在动物中，CSD的负直流偏移为局部病理性离子失衡（钠、钙和水的净内流）提供了一种电生理学的总结性测量，从而为神经元损伤提供了电生理学测量（Kraig和Nicholson，1978; Somjen，2004). 虽然其振幅反映了受影响神经元的总数，但其持续时间表明了局部细胞逃离CSD引发的有害级联的能力，包括细胞内钠和钙激增、线粒体去极化和最终导致细胞死亡的细胞外谷氨酸积累。值得注意的是，尽管与健康组织中的短时DC阴性相关的CSD无害，并且对NMDA受体阻滞剂敏感，由于补充了额外的阳离子通道，在病理条件下与长时间DC阴性相关的CSD变得越来越有害和耐药（Müller和Somjen，1998).
CSD神经监测的临床意义
弥散加权成像在临床上用于早期检测持久性细胞毒性水肿，但不适合在线确定大脑在何时何地以及如何从健康状态过渡到损伤状态，以及如何从损伤状态过渡到修复状态（Lo，2008). 然而，在外伤性和自发性脑内血肿（Fabricius等.,2006). 使用硬膜下ECoG和系列神经成像，已经发现具有高频ECoG活性长期抑制的复发性CSD簇与aSAH后迟发性缺血性卒中的局部发展具有时间锁定性（Dreier等.,2006). 恶性半球卒中患者同样表现出CSD复发集群的高发病率，并伴有长期的高频ECoG抑郁（Dohmen等.,2008). 因此，建议临床上可以使用CSD监测来区分病变进展和修复的阶段。这可能对针对这些阶段（Lo，2008).
LF-VF的扩展抑制
ECoG记录的侵入性限制了对更多中风、缺氧性脑病或创伤性脑损伤患者群体中CSD的监测。本研究表明，利用功能MRI或近红外光谱等技术对LF-VF的抑制进行成像是一种很有希望的候选方法，可以无创监测人脑损伤进展的动态。
LF-VF扩散抑制的机制基础与术语“默认模式”有关，该术语描述了大脑在休息期间以有组织的方式保持活动的过程（Fox和Raichle，2007). 这一概念源于一项发现，即一些大脑区域在休息时比在执行任务时更活跃（Raichle等.,2001). CSD提供了静息神经元活动的去极化阻滞，换句话说，是“默认模式”。该阻滞在ECoG中被测量为高频ECoG活动的扩散抑制（Leáo等.,1944).
据推测，功能性MRI血氧水平依赖性（BOLD）信号的自发波动是“默认模式”的表现。这个假设来源于在没有明显运动行为的情况下不同运动区域记录的自发BOLD波动的一致性（Biswal等.,1995). 区域特定的BOLD一致性仅限于低于0.1 Hz的频率，而较高的频率与心脏或呼吸有关（Cordes等.,2001).
BOLD信号主要反映脱氧血红蛋白浓度的局部变化，这种变化是区域脑血流和/或氧代谢变化的综合结果。使用动脉自旋标记灌注MRI显示，低频区域特异性BOLD信号相干反映为区域脑血流的类似区域特异性低频相干（De Luca等.,2006). 这些LF-VF也会在不同的休息状态下持续存在，包括麻醉，这表明它们是大脑的固有属性，而不是不受约束的精神活动的结果（文森特等.,2007).
我们发现LF-VF的扩散抑制与高频ECoG活动的扩散抑制相关，这与LF-VF需要神经元输入的假设一致。或者，LF-VF可能源于“血管运动”，即在血管壁内产生的振荡，无神经元输入。”CSD（Piper）可能会阻止血管运动等.,1991)如果细胞外改变以某种方式干扰血管平滑肌细胞之间的缝隙连接通讯。然而，这与CSD期间小鼠和大鼠的血管传导被保留的发现相矛盾（Brennan等.,2007). 此外，与HF-VF相比，CSD期间细胞肿胀可能会在微血管壁上机械地充当高通量过滤器，从而阻断“血管运动”。然而，对于这种机制，LF-VF的抑制期相对于测量的DC负性来说太长了：动物细胞外体积变化比DC负性延长了最多50%（Windmüller等.,2005). 此外，（i）血管收缩通常会增强“血管运动”（Nilsson和Aalkjr，2003); （ii）Schmidt回顾了生理条件下是否会发生“血管运动”的问题，并得出结论，“血管运动，1996). 因此，本研究中CSI期间LF-VF的抑制与“血管舒缩”的典型行为形成强烈对比。因此，大脑中的LF-VF是由于“血管运动”还是需要神经元输入尚不能确定，但我们的发现强烈支持后者（Fox和Raichle，2007).
HF-VF可用于非侵入性评估CSD的灌注反应
沿着分支动脉树的动脉脉搏衰减的压力和流量振幅（总等.,1974). 高频范围内微血管搏动性的衰减取决于上游小动脉的阻力。上游小动脉的血管张力越低，下游高频搏动性越高，反之亦然。与LF-VF相比，HF-VF振幅始终随CSD相关灌注变化而变化。
CSD的生理血流动力学反应
CSD的生理性血流动力学反应的特征是与皮层DC负移相关的过度灌注，随后在DC电位恢复后出现轻度低灌注。大量证据表明CSD主要是神经元而非星形胶质细胞的现象（Basarsky等.,1998; 彼得斯等.,2003; Somjen，2004). 因此，CSD的生理血流动力学反应似乎是由神经元和血管系统之间的耦合过程引起的。经典地，“神经血管耦合”一词描述了神经元激活时局部脑血流量增加，神经元抑制时局部脑血流减少（Devor等.,2007). 人们越来越认识到，突触传递过程中神经递质和神经肽的释放是神经血管反应的主要贡献者（阿特维尔和伊德科拉，2002; 哈默尔，2006). 神经激活导致突触后神经元中谷氨酸引起的钙内流，从而激活NO和花生四烯酸代谢物的生成。由此产生的血管扩张反应了突触前活动和突触后去极化水平，这改变了NMDA受体的镁阻滞和由此产生的钙内流（阿特维尔和伊德科拉，2002).
CSD的生理血流动力学反应似乎与神经血管耦合的经典定义相冲突，因为局部脑血流量增加与神经活动抑制相耦合。CSD期间活动抑制是动作电位产生去极化阻滞的结果，这一事实解决了这一矛盾。因此，与GABA介导的超极化导致的神经元抑制相比，高频ECoG的广泛抑制反映了一种强烈的兴奋形式。CSD与神经元兴奋和抑制有几个共同的额外特征：（i）谷氨酸显著释放，因此也释放NO等血管效应物（Busija等.,2008); （ii）尽管CSD期间离子浓度的变化明显较高，但离子通量的方向与神经元兴奋期间的方向相似，其净效应是血管扩张（Windmüller等.,2005)和（iii）CSD期间新陈代谢和能量需求增加（Mies和Paschen，1984; 高尔特等.,1994). 因此，充血对CSD的生理反应与其他形式的正常神经血管耦合去极化相一致，例如在生理激活或癫痫活动期间，尽管CSD期间的神经元兴奋非常强烈，甚至丧失了产生动作电位的能力。正如之前关于CSI的实验性出版物（Drier等.,2002; 佩措尔德等.,2003, 2005; 温德米勒等.,2005)，我们使用术语“反向”血流动力学反应来描述与CSD去极化阶段相关的低灌注，因为神经元去极化、谷氨酸释放和能量需求增加与局部脑血流量增加相关的正常机制受损，从而产生反向效应。
CSD的反向血流动力学反应
我们在我们的患者中发现了对CSD的反向血流动力学反应的明确证据：低灌注与DC电位恢复后的长时间负移相结合，随后是高灌注。CSI显示了长达144分钟的连续光谱，与之前的动物研究一样（Drier等.,2000; 小腿等.,2006; 强大等.,2007). 实验证据表明，CSD诱导的初始低灌注的巨大延长是由于钾等血管收缩剂的神经元释放、ATP供应减少和需求增加以及钠泵随之失效之间的恶性循环造成的。后者阻止血管收缩剂钾从细胞外间隙清除，从而维持低灌注状态（德雷尔等.,2002; 苏霍廷斯基等.,2008).
之前已经讨论过aSAH后反向血流动力学反应的可能因素（Dreier等.,2000). 简言之，与MCA闭塞后的半影相似，近端血管痉挛可能导致CSI（Shin等.,2006; 强大等.,2007). 血块中血红蛋白的NO清除作用、内源性NOS抑制剂或血管周围氮能神经的退化可能起作用（Dreier等.,1998; 麦当劳等.,2007)以及星形胶质细胞介导的血管收缩（Mulligan和MacVicar，2004; 富多等.,2005; 许凯等.,2007)，增加了基线钾（Drier等.,2000)、内皮素-1（Petzold等.,2003)和rho激酶（Shin等.,2007). 在我们的患者中，复发性CSD组的ICP显著高于孤立性CSD。颅内压升高是否促进簇集和CSI的发生值得进一步研究。
针对CSI的可能干预措施
有趣的是，病例1中与CSI相关的CSD簇未被NMDA受体拮抗剂（S）-氯胺酮阻止，这与以前的动物发现一致（Petzold等.,2005).
所有患者均接受尼莫地平（皮卡德）预防性治疗等.,1989; 多尔霍特等.,2008). 实验证据表明，这种L型钙拮抗剂可使CSI恢复到对CSD的更生理性血流动力学反应，从而可能保护大脑（Drier等.,1998; 温德米勒等.,2005). 然而，剂量受到全身副作用的限制，这可能解释了为什么尽管存在尼莫地平，但仍会发生CSI。可能，在基底脑动脉手术植入含药物的缓释植入物提供了更好的治疗选择，因为近端血管痉挛得到了更有效的预防，脑脊液循环可能将药物输送到靶向微血管痉挛和CSI的半球表面（Barth等.,2007).
脑葡萄糖可能是干预的另一个目标。高血糖与缺血性卒中（Mohr等.,1985). 然而，虽然已经在普通外科重症监护患者中建立了胰岛素血糖控制（van den Berghe等.,2001)，到目前为止，将这一概念转化为改善急性中风临床管理的努力失败了（格雷等.,2007). 特别是在aSAH患者中，最近发现低血糖与不良结局和严重的细胞窘迫有显著关联（通过脑微透析测量乳酸/丙酮酸比率、谷氨酸和甘油的增加）（Schlenk等.,2008). 在本研究中，病例1的胰岛素治疗与低血糖发作有关，该低血糖发作与初次出血后第9天延迟的复发性CSD和CSI集群时间锁定，并可能触发。在动物缺血半暗带中，即使血糖轻度降低也与CSD发生频率增加有关（强等.,2000)同时用含有血红蛋白和低葡萄糖诱导的CSI（Dreier等.,2000). 这些发现需要对aSAH后血糖控制进行临床研究，以确定血糖的最佳范围。在这种试验中，对患者预后的评估应辅以ECoG、局部脑血流量、ptiO的监测2和新陈代谢。
此外，阻断慢性血管痉挛仍是一个重要的治疗目标。在内皮素拮抗剂克拉唑森坦的随机临床试验中进行神经监测，可以帮助我们了解慢性血管痉挛和CSI之间的可能联系，以及它们对aSAH后缺血损伤和患者预后的相对贡献（麦克唐纳等.,2007). 我们应该考虑只有针对血管痉挛、神经功能紊乱和神经血管耦合紊乱的联合治疗才能显著改善患者预后的可能性。
