J获得性免疫缺陷综合征。作者手稿；PMC 2010年3月1日提供。
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美国国立卫生研究院：尼姆斯94881
HIV感染者虚弱相关表型与免疫系统进行性恶化的关系
，博士，、医学博士、博士，、医学博士、公共卫生硕士，，医学博士，，博士，、MPAS和，科学博士*，多中心艾滋病队列研究
约瑟夫·马戈利克
约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院分子微生物学和免疫学系；沃尔夫北街615号；马里兰州巴尔的摩21205；电话：+1（410）283-6517；电子邮件：ude.hpshj@ilogramj
琳达·P·弗里德
约翰·霍普金斯医学院老年医学与老年学部和老龄与健康中心；纪念碑街东2024号2-700室；马里兰州巴尔的摩21205+1 (410) 955-0491; 电子邮件：ude.imhj@deirfl
贝丝·D·杰米森
加州大学洛杉矶分校医学中心盖芬医学院医学系；LeConte大道10833号；加利福尼亚州洛杉矶市，90095；电话：+1（310）794-9491；电子邮件：ude.alcu@oseimajb
马西·霍洛韦
匹兹堡大学传染病与微生物学系；A419 Crabtree大厅；宾夕法尼亚州匹兹堡，邮编15261；电话：+1（412）383-1673；moc.liamtoh@57小时
丽莎·雅各布森
约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院流行病学系；沃尔夫北街615号，E7646室；马里兰州巴尔的摩21205+1 (410) 502-9770; 电子邮件：乌德。hpshj@奥斯博卡杰尔
摘要
上下文
已注意到艾滋病毒感染者和艾滋病毒阴性老年人之间的免疫学相似性。随着年龄的增长，老年人的免疫学改变表现为虚弱，这是一种死亡率和其他不良后果高风险的临床综合征。使用虚弱相关表型（FRP），我们在多中心艾滋病队列研究（MACS）中调查了HIV阳性个体免疫系统的逐渐恶化是否独立预测FRP的发病。
方法
从1994年至2005年，每半年对1046名艾滋病毒感染者进行FRP评估。通过logistic回归（GEE）评估CD4 T细胞计数和血浆病毒载量作为FRP的预测因子，并调整年龄、种族、教育水平、艾滋病状况和治疗年龄（HAART前（1994-1995）和HAART（1996-1999和2000-2005））。
结果
CD4 T细胞计数>400个细胞/mm3时，FRP的调整后患病率保持较低，而计数较低时，FRP的调整后患病率呈指数级显著增加。结果不受治疗时间的影响。1996年后，CD4细胞T计数（而非血浆病毒载量）与FRP独立相关。
结论
CD4 T细胞计数可预测HIV感染者中虚弱相关表型的发展，与HAART的使用无关。这表明HIV感染者的免疫系统受损会导致虚弱的全身生理功能障碍。
关键词：HIV、衰老、虚弱、CD4 T细胞计数、高效抗逆转录病毒治疗、前瞻性人群队列
介绍
人们注意到，衰老和HIV感染之间的免疫功能障碍相似1–三衰老与淋巴细胞减少和CD4 T细胞的进行性缺乏有关4,5不表达CD28（CD8+CD28−）的CD8 T细胞亚群的增加和这些细胞端粒的缩短是免疫衰老的标志6在艾滋病毒感染期间也观察到这种变化7,8假设淋巴细胞总数较低，这是HIV感染进展的标志9也可能是健康老年人生理功能普遍下降的标志10.
虽然衰老与特定疾病的风险增加有关，但它也与虚弱的发展有关，通常与任何特定疾病无关11–14相反，虚弱是一种综合征15–17这包括增强对压力源的脆弱性，并被认为是由于多系统失调17–19它的临床表现是肌肉质量减少，能量和储备减少，导致体重减轻，力量、运动耐力、运动速度和体力活动下降16,17,19，可预测死亡率和独立性丧失15,16脆弱的潜在病因，如炎症、氧化应激、内分泌和免疫功能障碍20–26在HIV感染中也遇到过27–31尚不清楚这些因素是否与HIV阳性个体的虚弱有关32因为他们在没有艾滋病毒的情况下衰老。然而，虚弱的表型与HIV感染中出现的消瘦综合征非常相似33–35这是一种定义艾滋病的疾病36.
我们最近发现，在缺乏有效抗逆转录病毒治疗的情况下，HIV-1感染的流行率和持续时间与虚弱样表型相关37此外，消瘦综合征的发病表明HIV阳性者预后不良38,39这些发现支持了以下观察结果：HIV感染者和未感染HIV的虚弱老年人可以有类似的临床表现40以及类似的死亡风险41在两个人群中，虚弱的病因也相似的情况下，这将为研究与衰老相关的虚弱病因——或者可能是其他相关疾病，如癌症或充血性心力衰竭——以及潜在的治疗干预提供新的见解，例如：。，旨在改善抗炎或免疫稳态的疗法。
在本研究中，我们试图为HIV感染中的生理功能障碍与虚弱相关表型之间的因果关系提供证据。具体而言，我们假设病毒载量及其对CD4 T细胞计数的不利影响可以预测HIV阳性患者虚弱的发生，并且高活性抗逆转录病毒治疗（HAART）可以降低低CD4计数和虚弱的患病率。为了解决这些假设，我们检查了多中心艾滋病队列研究（MACS）中虚弱相关表型的流行率，该研究包括前瞻性随访的HIV阳性男性，包括HAART前和HAART后的CD4 T细胞计数和病毒载量。
方法
研究人群
多中心艾滋病队列研究（MACS）是一项对HIV感染的自然史和治疗史进行的前瞻性研究。1984年至1985年，MACS在巴尔的摩、芝加哥、洛杉矶和匹兹堡的网站上登记了4954名艾滋病毒阴性和阳性同性恋男子，1987年至1991年登记了668名，2001年至2003年登记了1350名。到目前为止，每6个月跟踪一次参与者。MACS的详细描述已发布42–44。根据每个研究地点的相应道德委员会，获得了所有参与者的知情同意。研究设计和问卷可在http://www.statepi.jhsph.edu/macs/macs.html.
研究参与者每6个月返回一次，进行研究评估，包括标准化访谈、体检、问卷调查（包括SF-3645流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）项目46)以及采集血液用于实验室测试和储存在当地和国家仓库47使用标准化流式细胞术方案在每个MACS中心测量T淋巴细胞亚群。使用标准逆转录聚合酶链反应分析（检测水平=400拷贝/mL；Roche Diagnostics，Nutley，NJ）或Roche超敏分析（检测级别=50拷贝/mL）测量血浆HIV RNA水平（病毒载量）。使用相同的分析方法对选定的男性进行了血浆储存回顾性检测。用免疫印迹阳性ELISA法检测HIV血清阳性。高效抗逆转录病毒治疗（HAART）是根据美国卫生与公众服务部（DHHS）凯撒小组指南定义的48作为（1）2个或多个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）与至少1个蛋白酶抑制剂（PI）或1个非核苷类反转录酶抑制剂的组合，（2）1个NRTI与至少1种PI和至少1种NNRTI的组合；（4）在没有PI和NNRTI的情况下，3种或更多NRTI的阿巴卡韦或替诺福韦治疗方案。齐多夫定（AZT）和司他夫定（d4T）与PI或NNRTI联合使用不被视为HAART。未归类为HAART的治疗方案分为单一治疗或联合抗逆转录病毒治疗。
研究结果
主要结果是出现了虚弱相关表型（FRP），正如之前在MACS登记的HIV阴性男性中定义的那样37近似Fried等人提出的脆弱性表型定义。16这一表型基于五个因素的测量：虚弱（握力）、缓慢（步行15英尺的时间）、疲惫（自我报告）、低体力活动水平（通过每周消耗的千卡热量的加权分数进行测量）和体重减轻（自报）。为了评估虚弱相关表型（见下文），我们利用MACS中收集的反映其中四个组成部分的数据，包括SF-36生活质量问卷491994年4月在MACS中实施（第21次访问）。FRP是通过从问卷中为以下四个组成部分中的每一个选择一个项目来确定的：体重减轻（回答“是”到“自上次就诊以来，你是否有过至少10磅的非故意体重减轻”）、疲劳（回答“有”到“在过去的4周里，由于你的身体健康，你是否在工作或其他活动中遇到困难（例如，需要额外努力）？”到“你的健康状况是否限制了你进行剧烈活动，例如跑步、举重、参加剧烈运动？”）。直到2005年10月，MACS协议中才纳入弱点评估（即握力），因此无法用于定义FRP。如果4个组件中至少有3个组件存在，则参与者在访问时被视为患有FRP。因此定义的FRP在65岁及以上未感染MACS HIV的男性中的患病率为4.4%37，这与心血管健康研究中观察到的相似年龄男性的虚弱患病率相似16.
统计分析
研究人群仅限于1994年4月（第21次就诊）至2005年4月期间（第42次就诊）观察到的所有艾滋病毒血清阳性男性，其中包括1046名男性。使用广义估计方程（GEE）进行Logistic回归模型，以调整每个个体内的相关重复测量50。每次访视的结果是FRP，我们指定了一个自回归工作相关矩阵和logit-link函数。
在第一次分析中，我们评估了CD4 T细胞计数和血浆病毒载量对HAART时代FRP患病率的独立影响。进行了三个多元模型（模型A–C）。除了潜在的混杂因素外，模型A包括CD4 T细胞计数，模型B包括血浆病毒载量，模型C包括这两个变量。潜在的混淆因素包括年龄、种族（非西班牙裔白人与其他），教育程度（大学或更高与以及是否有临床艾滋病诊断。CD4 T细胞计数、血浆病毒载量、年龄和临床艾滋病的数值均为前一次就诊时记录的数值，而结果则为本次就诊时的FRP值。如果每次就诊发生在首次定义AIDS的疾病之前6个月之后（即，如果就诊发生在第一次定义AIDS疾病的日期减去6个月后），则视为“AIDS就诊”，根据1993年CDC的定义定义，但CD4 T细胞计数<200个细胞/mm三本身并不被认为是艾滋病36CD4 T细胞计数使用1/2次幂的分数多项式，以便根据剂量反应数据拟合灵活的曲线51由于50%的病毒载量测量值≤400拷贝/ml，因此无法将该变量分析为连续分布。因此，我们将病毒载量分为三个指标变量：≤400拷贝/ml（50%的测量值）、401–50000拷贝/ml和>50000拷贝/ml（11%）。
在第二次分析中，我们使用基于人群的方法，将日历时间作为工具变量，而不是基于个人的方法，评估了HAART对FRP的影响。该方法已被用于评估HAART对艾滋病和死亡的疗效52,53根据日历周期分配了三个指标变量：HAART之前（1994年至1995年）、HAART引入（1996年至1999年）和HAART确立（2000年至2005年）时期；多变量GEE模型包括前两个指标变量、第一次分析中建模的CD4 T细胞计数以及上述潜在混杂因素。由于HAART之前的数据不足，血浆病毒载量未纳入模型。
为了评估缺失数据对FRP状态相关因素估计的影响，采用多重插补54用于检查结果的有效性。采用马尔可夫链蒙特卡罗方法，假设数据为多元正态分布，以任意缺失模式对5个数据集（m=5）中的每个数据集进行插补。使用每次就诊时的收入、就业状况、教育程度、吸烟状况、生物标记物（病毒载量；CD4、CD8和CD3 T细胞计数）、年龄和目前使用HAART的信息，执行SAS程序MI，以估算缺失的4个FRP相关成分中的每一个的值。
研究截止日期为30第个2005年4月。使用Stata软件V9.0（Stata Corp，College Station，Texas）确定分数多项式的幂。SAS V9.1（SAS Institute，Cary，North Carolina，USA）用于GEE模型（程序GENMOD）和多重插补分析（程序MIANALYZE）。
结果
研究人群和来访人员的描述
研究人群包括1996年之前登记在MACS中的1046名HIV阳性男性，他们在1994年4月至2005年4月期间提供了13731次就诊。1994年至1995年、1996年至1999年和2000年至2005年，941名、835名和741名男性分别贡献了至少一次个人拜访。这些人中绝大多数是非西班牙裔白人，大多数受过大学教育(). 1994年的中位年龄为39岁，年龄范围为22至65岁，分析期（1994年4月至2005年4月）的中位血清阳性时间为9.2年
表1
从第21次就诊（1994年4月至9月）到第42次就诊（2005年4月到9月），MACS中HIV血清阳性男性的人口统计学特征
| 变量 | N=1046 HIV+男性 |
|---|
| 白人非西班牙裔%（N） | 80% (835) |
| ≥大学%（N） | 52% (548) |
| CD4 T细胞测量次数*,1 | 13 (4–20) |
| 随访时间（年）*,1 | 9.2 (3.0–10.5) |
| 1994年1月1日的年龄* | 39 (35–44) |
| 第一次临床艾滋病诊断年份 | |
| 1996年之前 | 25% (265) |
| 1996–1999 | 11% (115) |
| 2000–2004 | 3% (33) |
| 从不 | 61% (633) |
在13731人次中，12530人次（91%）可对FRP进行评估。在1201例无法评估的病例中，95%是由于缺少生活质量数据所致；这些数据平均分布在三个研究时期（数据未显示）。描述了根据上述三个时期，12530名具有可评估FRP状态的来访者。FRP的总体未调整患病率从1994年至1995年的7.6%下降到2000年至2005年的4.5%，当时约有四分之一的患者接受了单药治疗，而大多数患者没有接受治疗，当时约80%的男性正在接受治疗，几乎所有患者都接受了HAART治疗。CD4 T细胞的中位数从323个/mm增加到494个/mm三中位年龄为41至48岁。
表2
| 根据日历期间的特征 | |
|---|
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| |
|---|
| 变量 | 1994年至1995年（n=2459） | 1996年至1999年（n=4891） | 2000年至2005年（n=5180） | 总体（n=12530） |
|---|
| 总体人员参观 | | | | |
| FRP%（n） | 7.6 (186) | 5.2 (255) | 4.5 (232) | 5.4 (673) |
| 当前年龄* | 41 (37–46) | 43 (39–48) | 48 (43–52) | 45 (40–50) |
| 临床艾滋病个人就诊1%（n） | 20.7 (509) | 20.2 (986) | 21.7 (1,126) | 20.9 (2,621) |
| 当前CD4 T细胞计数（细胞/mm三)* | 323 (140–503) | 415 (262–609) | 494 (329–704) | 431 (268–632) |
| 当前病毒载量（log10拷贝/ml） | 不适用 | 3.2 (<1.6–4.3) | <1.6 (<1.6–3.6) | 3.0 (<1.6–4.3) |
| 当前处理类型%（n） | | | | |
| 未经处理 | 57.7 (1,403) | 25.5 (1,226) | 19.8 (1,014) | 29.4 (3643) |
| 单一疗法 | 26.1 (634) | 3.4 (181) | 0.9 (47) | 7.0 (862) |
| 联合治疗 | 16.2 (393) | 18.8 (904) | 10.6 (545) | 14.9 (1842) |
| 哈特 | <0.1 (2) | 52.0 (2,526) | 68.7 (3,520) | 48.7 (6028) |
| 无临床艾滋病的个人访视 | | | | |
| 玻璃钢%（n） | 3.3 (64) | 2.4 (95) | 2.9 (118) | 2.8 (277) |
| 当前年龄* | 41 (36–46) | 43 (39–48) | 48 (43–52) | 45 (40–50) |
| 当前CD4 T细胞计数（细胞/mm三)* | 390 (237–551) | 457 (306–650) | 521 (361–739) | 467 (314–667) |
| 临床艾滋病患者的个人访视 | | | | |
| FRP%（n） | 24.0 (122) | 16.2 (160) | 10.1 (114) | 15.1 (396) |
| 艾滋病确诊时间（年）* | 0.9 (0.2–2.3) | 2.6 (1.2–4.3) | 6.5 (4.3–8.8) | 3.6 (1.4–6.6) |
| 当前年龄* | 41 (37–45) | 43 (40–48) | 48 (44–52) | 45 (41–50) |
| 当前CD4 T细胞计数（细胞/mm三)* | 51 (16–173) | 251 (126–395) | 378 (235–582) | 265 (108–451) |
为了确定艾滋病对FRP患病率的独立影响，我们排除了第一次艾滋病定义疾病发生前6个月之后的个人就诊(). 在无艾滋病患者就诊中，1994年至1995年、1996年至1999年和2000年至2005年FRP的患病率约为3%。然而，在首次定义AIDS的疾病发生前6个月之后，即艾滋病患者中，在HAART治疗出现后，FRP的患病率下降了一半以上（从24.0%降至10.1%）。
HAART时代FRP的风险因素（1996-2005）()
表3
1996年1月1日至2005年4月30日在MACS队列中对HIV血清阳性男性中虚弱相关表型（FRP）的比值比（OR）进行跟踪
| OR[95%置信区间] |
|---|
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|---|
| 风险敞口 | 未调整模型 | 调整后的模型A | 调整后的B型 | 调整后的模型C |
|---|
| <学院与≥大学 | 1.54 (1.09 – 2.17)‡ | 1.75 (1.22 – 2.51)§ | 1.74 (1.21 – 2.51)§ | 1.73 (1.19 – 2.50)§ |
| 非西班牙裔白人与其他 | 1.62 (1.06 – 2.49)‡ | 1.29 (0.83 – 2.00) | 1.28 (0.81 – 2.01) | 1.30 (0.82 – 2.06) |
| 艾滋病就诊与无艾滋病就诊† | 4.83 (3.51 – 6.65)§ | 3.63 (2.55 – 5.16)§ | 4.97 (3.53–7.01)§ | 3.62 (2.50 – 5.24)§ |
| 年龄（×10岁） | 1.44 (1.19 – 1.75)§ | 1.48 (1.21 – 1.80)§ | 1.54 (1.25 – 1.90)§ | 1.52 (1.24 – 1.87)§ |
| 血浆病毒载量（份/ml） | | | | |
| ≤400 | 1 | | 1 | 1 |
| 401–50,000 | 1.03 (0.78 – 1.37) | | 1.21 (0.89 – 1.64) | 0.98 (0.71 – 1.35) |
| >50,000 | 1.72 (1.26 – 2.34)§ | | 1.90 (1.37 – 2.63)§ | 1.09 (0.74 – 1.61)§ |
| CD4 T细胞计数（单位：细胞/mm3） | | | | |
| 100 | 3.65 (2.79 – 4.77) § | 2.84 (2.11 – 3.83) § | | 2.80 (1.97 – 3.98) § |
| 200 | 2.36 (1.98 – 2.83)§ | 2.00 (1.64 – 2.44)§ | | 1.98 (1.57 – 2.50)§ |
| 350 | 1.47 (1.35 – 1.59)§ | 1.36 (1.25 – 1.49)§ | | 1.36 (1.22 – 1.50)§ |
| 500 | 1 | 1 | | 1 |
| 750 | 0.59 (0.53 – 0.66)§ | 0.65 (0.58 – 0.74)§ | | 0.66 (0.57 – 0.76)§ |
在单变量分析（未经调整的模型）中，AIDS定义的疾病与FRP的风险增加显著相关，年龄较大、非西班牙裔白人和低教育程度（<大学）也是如此。值得注意的是，在排除艾滋病定义疾病为消瘦综合征的就诊后，FRP与艾滋病相关性的OR仍显著升高，为4.23[95%可信区间（CI），3.00-5.96；p<0.01]。较低的CD4 T细胞计数高度且显著地预测了随后就诊时FRP的发病。最后，血浆病毒载量>50000拷贝/ml的男性比血浆病毒载流量≤400拷贝/ml（p<0.01）的男性更有可能出现FRP，而血浆病毒载水量401–50000拷贝/毫升与FRP的高发病率没有显著相关性（p=0.81）。
为了评估病毒载量和CD4 T细胞计数与FRP存在的独立相关性，我们使用了三个多变量模型，其中包括CD4 T淋巴细胞计数（模型A）、病毒载量（模型B）或两者（模型C）。CD4 T细胞计数低和血浆病毒载量高都是单独的重要预测因素。然而，在包括CD4 T细胞计数的模型（模型C）中，病毒载量与FRP没有显著相关性，CD4 T淋巴细胞计数的影响没有减弱。在模型C中，与CD4 T细胞计数模型（模型a）相比，AIDS定义疾病、低教育程度和年龄增长的影响也基本保持不变。艾滋病与FRP之间的独立相关性持续存在，即使排除了个人出现消瘦综合征的就诊[校正OR（aOR），3.34；95%CI，2.24-4.94；p<0.01]。值得注意的是，CD4 T细胞计数与年龄、艾滋病或病毒载量之间没有显著的交互作用。由于在CD4 T细胞计数未完全重建的情况下有可能控制病毒血症，因此我们评估了在控制HIV复制的治疗患者中，CD4 T淋巴细胞计数与FRP的相关性是否持续存在。在这项分析中，我们选择了接受HAART治疗的患者和HIV RNA<400拷贝/ml的患者，发现CD4 T细胞计数与FRP的相关性基本上没有变化（100个细胞/mm3的男性的aOR为2.69，而500个细胞/mm3；95%CI为1.71–4.24；p<0.01）。进一步调整慢性乙型或丙型肝炎或抑郁症状（基于CES-D量表）并没有显著影响CD4 T细胞计数与FRP的相关性（数据未显示）。乙型或丙型肝炎状态与FRP无关，而中度抑郁症状（得分16-21；aOR，2.40；95%CI，1.71-3.37；p<0.01）和重度抑郁症状（分数≥22；校正or，3.59；95%C1，2.55-5.05；p<0.01）的男性出现FRP的风险高于其他男性（得分<16）。
前HAART时代和当前HAART时期FRP和CD4 T细胞计数之间的关系（1994-2005）
显示了CD4 T细胞计数与FRP估计流行率之间的关系，根据三个日历周期，年龄固定为45岁，种族、教育和艾滋病值固定为研究人群的平均值。CD4 T细胞计数与历年周期之间无显著交互作用。因此，CD4 T细胞计数与FRP估计流行率之间的关系在所有时代都是相似的。然而，在对年龄、CD4 T细胞计数、临床艾滋病状况、教育程度和种族进行调整后，在HAART之前（1994年至1995年），FRP的总体流行率高于HAART引入后（1996年至1999年）（aOR，1.47；95%CI，1.16–1.86；p<0.01）和HAART确立后（2000年至2005年）（a OR，1.56；95%CI，1.15–2.11；p<0.01）而引入HAART时代的FRP患病率与确定的HAART时期相似（aOR，1.06；95%CI，0.82-1.37；p=0.64）。
根据年龄（45岁）、种族固定百分比（80%白人非西班牙裔）、受教育程度（52%≥大学）和艾滋病流行率（20%）的固定值，在HAART之前的时代（1994-1995；虚线），引入HAART时代（1996-1999；虚线），并确立了HAART时代（2000-2005；普通线）。两个HAART时代的曲线彼此之间没有显著差异，但都与前HAART时期的曲线存在显著差异（有关三个不同时代的奇数比和p值比较，请参阅正文）。
为了估计缺失数据对FRP预测因子的潜在影响（13731人中的8.8%），进行了5组多重插补分析。根据多重插补模型计算的估计数和标准误差与上述分析中提供的估计数与标准误差基本保持不变（数据未显示）。
讨论
这项研究扩展了之前的报告，其中我们定义了虚弱相关表型（FRP）37接近Fried等人对虚弱表型的临床定义。16，并表明它与HIV-1感染有关37在本研究中，低CD4 T细胞计数是HIV阳性男性FRP的一个独立且显著的预测因子，并对艾滋病进行了校正，同时也在没有消瘦综合征的情况下。此外，在限制使用对HAART有良好病毒学应答的HAART治疗男性（无论他们是否有CD4细胞应答）后，或考虑到乙型或丙型肝炎状态和抑郁症状后，CD4 T细胞计数和FRP之间的相关性保持不变。这些发现提供了证据，证明FRP在病因学上与HIV感染相关的免疫系统受损有关。值得注意的是，本研究的结果与未感染艾滋病毒的老年人的其他研究结果类似，这表明免疫系统受损与虚弱以及死亡率的预测相关26,55–57综上所述，这些发现支持了与衰老和HIV相关的虚弱的共同病因的概念。
从HAART之前到HAART时代，FRP的流行率下降了约50%，这一发现首次证明了免疫功能的改善可以减少虚弱样表现的发展。这一结果的一个解释可能是由于抑制病毒复制和病毒血症导致免疫激活降低。另一种解释可能是HAART对艾滋病毒感染者的心理积极影响58,59这本可以通过增加心理健康和/或体力活动来减少虚弱的发生19无论其机制如何，这一观察结果对于预防衰老和HIV感染中的虚弱具有重要意义。
值得注意的是，我们估计在当前的HAART时代，年龄增加10年的影响与减少250个CD4 T细胞/mm的影响相似三平均年龄和CD4 T细胞计数。即使在CD4 T细胞计数相对较高的情况下，免疫系统的恶化也会产生与衰老相似的作用，从而增加FRP的发病风险。这些数据与免疫系统在衰老过程中的重要作用一致，特别是在虚弱时24，尽管这里描述的CD4 T细胞计数和衰老相关结果之间的特定关系不一定适用于未感染HIV的人群。虚弱是一种晚期临床综合征，在老年人中被假设是由许多生理系统的失调或衰竭引起的(17–19和Fried等人，手稿已提交）。重要的是，本报告表明，在艾滋病毒感染者中广泛使用HAART与FRP流行率的总体下降有关。这表明免疫治疗可能在预防或治疗衰老中的虚弱方面发挥作用，尽管它只直接针对脆弱中可能失调的许多系统中的一个。为了阐明与HAART相关的FRP下降的重要性，现在重要的是确定HIV感染的脆弱性是否是不良后果（包括死亡率）的预测因素，因为在没有HIV感染的情况下，它是老龄化的预测因素，如果是，这是否独立于HIV感染的免疫损害和其他后果。我们的初步分析表明情况确实如此(41，手稿正在准备中）。
我们观察到，在无艾滋病的男性中，FRP的流行率在历年期间保持稳定。这一发现的一个解释可能是，年龄的负面影响与HAART导致的CD4 T细胞计数增加的正面影响相平衡。相反，在临床定义的艾滋病患者中，FRP的发病率在1994-1995年和2000-2005年期间大幅下降。艾滋病患者和非艾滋病患者的反应差异可能反映出前者由HAART诱导的CD4 T细胞计数比后者增加更多(). 在对种族、教育和艾滋病状况进行调整后，我们发现，FRP的流行率随着HAART的引入而下降，但并没有随HAART时代的发展而进一步下降。这一结果与发现相一致，即CD4 T细胞计数主要在HAART启动后的前两年内增加60.
本研究的几项发现可能对HIV和脆弱性研究都很重要。首先，FRP的患病率和CD4 T细胞计数之间的非线性关系表明，在HIV感染的男性中，可能存在FRP发展或变得明显的阈值CD4 T细胞水平。其次，在HAART时代，经年龄和CD4 T细胞计数调整后，病毒载量高（>50000拷贝/ml）的男性与病毒载量低（<400拷贝/ml。这与FRP的存在可能与病毒载量及其对CD4 T细胞计数的影响处于相同的因果途径上的观点一致，但如上文所述，与CD4 T淋巴细胞计数本身更密切相关。或者，我们可能没有能力检测到与病毒载量的关联，因为只有11%的病毒载量测量值高于50000拷贝/ml。然而，调整CD4 T细胞计数后，这一类别的点估计值大幅下降，这一解释不成立。第三，自引入HAART后，FRP的发病率下降，与CD4 T细胞计数无关，这意味着HAART的作用并不是完全通过CD4 T淋巴细胞计数的增加来介导的。
在未感染艾滋病毒的老年人群中，贫血以及慢性肾脏疾病等并存疾病与虚弱有关61,62以及HIV感染63,64这些因素不包括在本分析中，因为它们可能是虚弱相关表型（FRP）的致病途径，即贫血和慢性病可能是CD4 T细胞计数下降的结果。如果将这些因素视为混淆因素进行分析，则会导致偏见，并可能错误地削弱CD4细胞计数与虚弱程度之间的关联65.
这项研究有一些局限性。首先，我们研究了虚弱样表型，而不是之前定义和验证的确切的虚弱表型16该方法由研究中可用的数据决定。设计用于近似定义脆弱表型的5个验证标准中的4个标准的脆弱表型，其可能降低的特异性仍然产生了有意义的结果。第二，虽然我们使用纵向前瞻性数据研究了特定就诊时的FRP与CD4 T细胞计数和/或前一次就诊时的病毒载量之间的关系，但我们不能从我们的观察研究中得出结论，CD4 T淋巴细胞计数（而非病毒载量）是FRP发生的一个因果因素。第三，很大一部分（8.8%）的人看不到有或没有FRP。然而，其中绝大多数是由于缺少生活质量问卷数据，而从多重插补中获得的结果的一致性表明，缺少数据（如果有的话）所带来的偏差量是最小的。第四，我们使用日历纪元作为治疗的工具变量。HAART的可用性、在队列中的摄取量和日历时间之间的密切联系使得HAART可以像其他人一样在人群水平上进行研究52,53然而，在特定的时代，并非所有感染者都使用相同的治疗，HAART也不是一种统一的治疗方案。有必要进一步分析HAART在个体水平上对FRP表现的影响。最后，我们的研究人群仅由男性组成，因此无法推断女性是否脆弱。
衰老与免疫功能下降、炎症活动增加以及促炎细胞因子水平增加有关，如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）24据报道，在老年人中，IL-6水平升高与体质下降、与年龄相关的疾病（如阿尔茨海默病、骨质疏松症、认知能力下降）和虚弱有关20,66–69，而TNF-α水平升高被认为与死亡率有关70,71一些研究也报告了HIV感染中这些细胞因子水平的升高72–75最近还发现，与非虚弱女性相比，虚弱老年女性中失去共同刺激受体CD28（CD8+CD28-）表达的CD8 T细胞数量更多76这种T细胞亚群被认为是免疫系统固有衰老的良好生物标记77; 它也被认为是免疫系统慢性激活导致的免疫衰老的标志78,79慢性感染，如巨细胞病毒80或艾滋病病毒81可能发挥重要作用；事实上，慢性巨细胞病毒感染的标志物与虚弱有关82除了我们之前的研究结果外，我们还发现HIV感染可能会加速衰老的某些表现37，本研究为以下假设提供了生物学上的合理性：虚弱是多种过程（例如慢性病和衰老）的最终共同途径，其中继发性免疫功能障碍似乎是驱动因素而非最终原因83,84HAART时代虚弱样表型发生率下降的证据首次证明了预防这种死亡率预测因子的潜力。
致谢
多中心艾滋病队列研究（MACS）由国家过敏和传染病研究所资助，国家癌症研究所和国家心肺血液研究所（UO1-AI-35042，5-MO1-RR-00722（GCRC），UO1-AI-35043，UO1-AI-37984，UO-1-AI-35039，UOl-AI-35040，UO0-AI-37613，UO1-AI-35041）。
MACS与约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院（Joseph B.Margolick，Lisa Jacobson）、霍华德·布朗健康中心和西北大学医学院（John Phair）、加利福尼亚大学洛杉矶分校（Roger Detels）的中心（首席研究员）收集了这份手稿中的数据，匹兹堡大学（查尔斯·里纳尔多）。MACS网站位于http://www.statepi.jhsph.edu/macs/macs.html.
脚注
其中一些结果发表在：2006年多伦多第十六届国际艾滋病大会[海报]。
参与者信息
Loic Desquilbet、，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院流行病学系；沃尔夫北街615号，E7644室；马里兰州巴尔的摩，邮编：21205+1 (410) 955-4320; 电子邮件：rf.hcetsiraporga@tebliuqsed.
约瑟夫·马戈利克，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院分子微生物学和免疫学系；沃尔夫北街615号；马里兰州巴尔的摩21205；电话：+1（410）283-6517；电子邮件：ude.hpshj@ilogramj.
琳达·P·弗里德，约翰·霍普金斯医学院老年医学与老年学部和老龄与健康中心；纪念碑街东2024号2-700室；马里兰州巴尔的摩21205+1 (410) 955-0491; 电子邮件：ude.imhj@deirfl.
约翰·菲尔（John P.Phair），西北大学霍华德·布朗健康中心和医学系；伊利诺伊州芝加哥市克莱尔街676号200室，邮编：60611；电话：+1（312）695-5065；电子邮件：ude.nretsewhtron@riahp-j.
Beth D.Jamieson，加州大学洛杉矶分校医学中心盖芬医学院医学系；勒孔特大道10833号；加利福尼亚州洛杉矶市，90095；电话：+1（310）794-9491；电子邮件：ude.alcu@oseimajb.
马西·霍洛韦，匹兹堡大学传染病与微生物学系；A419 Crabtree大厅；宾夕法尼亚州匹兹堡，邮编15261；电话：+1（412）383-1673；moc.liamtoh@57小时.
Lisa P.Jacobson，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院流行病学系；沃尔夫北街615号，E7646室；马里兰州巴尔的摩21205+1 (410) 502-9770; 电子邮件：ude.hpshj@osbocajl.
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