跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
美国化学学会杂志。作者手稿；PMC 2009年10月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
美国化学学会杂志，2008年10月1日；130(39): 13177–13181.
在线发布2008年9月4日。 数字对象标识：10.1021/ja805187p
预防性维修识别码：项目经理2697922
尼姆斯：NIHMS86304标准
PMID：18767844

具有Prins-环化结构的（−）-肯多霉素的形式化合成

凯文·巴恩克和斯科特·里奇诺夫斯基*
作者信息 版权和许可证信息 PMC免责声明

关联数据

补充资料

摘要

肯多霉素骨架是通过高度收敛的策略制备的，其中苯并呋喃片段和无环碘化物片段是通过标准方法制备的并使用铃木偶联剂连接。在我们的方法中，独特的反应是分子内Prins环化，以良好的产率组装大环。建模研究表明，无环链易于形成大环。最终，该产物与Lee的一个高级中间体相关联，用于肯多霉素的正式全合成。

介绍

（−）-肯多霉素(1,图1)具有多样而迷人的药理学特征。1996年，它与链霉菌细菌和显示出内皮素受体的强大拮抗作用，以及降钙素受体激动剂的抗骨质疏松特性。1强大的细胞毒性（GI50除广谱抗菌活性外，还观察到对癌细胞株的<100 nM），甚至对MRSA和VRSA菌株也有抗菌活性。1亿最近的一份报告也描述了肯多霉素在探索哺乳动物蛋白酶体生物过程中的作用在体外.1c个除了其迷人的生物学特性外，肯多霉素独特的结构也使其成为合成化学家的热门目标。两个Lee2和史密斯三一些小组已经报道了肯多霉素的全合成。许多其他团体，包括我们自己的团体，4描述了复杂片段的合成。5肯多霉素的多种合成方法来自其结构中的合成挑战，尤其是第页-醌甲基化物、全碳大环聚酮和完全取代的四氢吡喃（THP）环。本文报道了一种肯多霉素的正式全合成，该合成利用普林斯环化组装大环来解决这些结构挑战。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms86304f1.jpg

肯多霉素的合成分析(1)具有Prins介导的大环化作用(三→2)作为关键步骤。

我们小组和其他几个小组将最初的合成断开应用于肯多霉素，设想了在C13-C14烯烃上组装大环的后期闭环复分解反应。穆尔策，5a级史密斯，三和Arimoto5亿清楚地证明了三取代烯烃的断开在生成大环和控制烯烃几何结构方面都是有问题的。当前的项目开始时假设普林斯循环6,7可能有助于宏观循环的形成。在我们开始这个项目时，使用Prins反应形成大环的先例很少，8但在过去六个月里，几份令人印象深刻的报告描述了这种战略的成功应用。两个Scheidt9和Lee10使用Prins大环化反应制备新eltolide，Wender最近报道了制备苔藓抑制素类似物的类似策略。11下面描述了通过闭环普林斯环化成功组装肯多霉素大环。

肯多霉素的逆合成分析概述于图1.Lee证明了第页-羟基苯并呋喃氧化可制备kendomycin的醌甲酰胺2.2关键的Prins环化将从不饱和羟基醛中同时生成THP环、三个新立体生成中心和大环三.三取代烯烃三应该可以从两个主要片段中获得4和5，将使用铃木-宫崎骏联轴器连接。12前体的合成4和5在以前的合成方法中有大量的先例。2–5重要的是，该策略允许将同样复杂的片段与三取代烯烃的完全立体控制合并。

我们对Prins大环化策略的热情部分源于我们之前开发的对肯多霉素的Prins环化方法。不饱和醇之间的Prins反应6和取代苯甲醛7高效生产四氢吡喃8和9作为单个非对映体(方程式1).4我们推断，用肯多霉素的聚酮链系住这些组分可以利用四氢吡喃结构中Prins反应的力量，并为困难的大环化提供动力，同时避免容易发生C5–C4a萎缩异构的中间体。2,三,5这种策略有可能大大简化肯多霉素的构建。

方程式图像
(1)

结果和讨论

构建交叉耦合伙伴以组装Prins-macrocyclization前体三从合成碘化乙烯开始4(方案1). 为此，李氏炔烃的一锅疗法102用新制备的施瓦茨试剂，13然后用提供的碘进行治疗E类-碘化乙烯11作为单一区域异构体，产率为89%。硅醚脱保护11和Parikh-Doering氧化14生成醛12经霍夫曼二甲基硼烷处理13,15,4制作了E类-同烯丙醇4作为一种单一的非对映体，具有优良的产率。未受保护的碘化乙烯4可以从炔烃中获得10在四个步骤中，63%的产率。

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms86304f3.jpg

高烯丙醇的合成4

试剂和条件：（a）Cp2Zr（H）Cl，PhH，50°C，然后为I2，中国2氯2，−30°C，89%；（b） TBAF，THF，93%；（c） 吡咯·硫三、二甲基亚砜、瑞士2氯20°C，85%；（d） 己烷，0°C，90%。

Lee使用了碘化苯并呋喃5在他合成肯多霉素的过程中。2 方案2概述了一种改进的碘化物制备方法5基于Sonogashira耦合16以及碱诱导的5-内-dig环化以组装苯并呋喃结构域。17醛的添加145厘米三甲基硅基重氮甲烷锂在Et中的冷溶液2O和随后的科尔文重排18生成末端炔烃1572%的产量。它的偶联伙伴，芳基碘化物17，可从苯酚中获得1619,4使用三步序列，其中氧化/还原形成对苯二酚、双乙酰化和H2SO公司4-催化碘化步骤在没有中间纯化的情况下进行，以得到结晶碘化物17苯酚总收率的71%16.Sonogashira联轴器16,17炔烃15（1.1当量）和碘化芳基17使用催化PdCl2（PPh三)2DMF-Et中的CuI三N交付芳炔1894%的产量。有趣的是，这种偶联的效率，特别是在革兰氏反应中，很大程度上取决于试剂的添加顺序。控制实验表明，最后加入胺基是高产的关键。芳炔的处理18在80°C的EtOH中加入CsOH水溶液，使酚类脱保护并诱导5-内幕-炔烃上的dig环化反应生成羟基苯并呋喃19.17其他金属氢氧化物（Li、Na、K）和高沸点乙醇溶剂影响环化反应；CsOH是首选的，因为它在温和条件下持续促进最高产量。最后，苯酚的硅烷化19苄基脱保护和碘化提供了铃木-宫崎骏偶联前体52以73%的产率从炔烃中经过5步反应15.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms86304f4.jpg

苯并呋喃的合成5具有Sonogashira耦合和碱性5-内幕-挖掘旋回作用

试剂和条件：（a）LiC（N2)TMS等2O、 −78°C，72%；（b） CAN，MeCN-H2O、 然后是aq。纳2S公司2O（运行）4; （c） 交流2O、 照片。，75%超过2步；（d） NIS、HOAc、猫。H（H）2SO公司4, 95%; （e） 氯化铅2（PPh三)2、CuI、NEt三DMF，94%；（f） 问：。CsOH、EtOH、80°C、89%；（g） TBSCl，咪唑，CH2氯2, 94%; （h） 钯（OH）2/C、 H（H）2，四氢呋喃，99%；（i） 我2，PPh三，亚胺。，中国2氯2, 94%.

方便获取碘化物4和5，我们将注意力转移到了Suzuki Miyaura联轴器上12这些碎片(方案3). 遵循Lee的协议2和马歇尔，12以碘化物为原料制备了烷基硼酸锂配合物5并与K水溶液的预混合溶液结合三人事军官4，碘化乙烯4和PdCl2DMF中的（dppf）。第12页三个被取代的E类-烯烃20以90%的产率分离。最后要安装的碳原子是C5醛。治疗20TBAF去除了酚保护基团，改性的达夫正交甲酰化引入了C5醛。达夫协议，20将C5安装在Prins反应的正确氧化态，在100°C的HOAc中使用六亚甲基四胺（HMTA，5当量），以及H2O（5当量）是一种重要的添加剂，用于提供醛21作为单一区域异构体，收率76%。H的省略2O是有害的，导致产量可变且较低（19-55%）。广泛的优化还表明21强烈依赖于反应时间：甲酰化需要120–150分钟才能完成，较长的反应时间导致C9甲醇酰化。21醛21含有肯多霉素骨架的全部29个碳原子。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms86304f5.jpg

铃木-宫原碎片耦合4和5Prins环化前体的形成三

试剂和条件：（a）5,t吨-布利等2O、 9-（MeO）-BBN，−78°C，然后4、DMF、水。K（K）三人事军官4，氯化钯2（dppf），rt，90%；（b） TBAF，THF，93%；（c） HMTA（相当于5），H2O（5当量），HOAc，100°C，76%；（d） PhSO公司2氯，我-PrNEt公司2，中国2氯20°C，85%。

我们之前使用2-羟基苯甲醛作为Prins底物的研究表明，在此类酚类化合物上使用吸电子基团对于有效的Prins环化至关重要。第6页,22对2-羟基苯甲醛模型体系的研究表明，乙酰基、甲酰基、苯磺酰基和三氟甲基磺酰基可满足这一前提条件。21然而，只有苯磺酰基可以直接安装到苯并呋喃中21.苯酚与PhSO的选择性磺化2Cl和Hunig碱提供的磺酸盐三85%的产量。显然，C9甲醇周围的空间位阻和磺化试剂的适度反应限制了有害的副反应。所有试图将其他吸电子基团连接到苯酚上的尝试21失败，要么退回原材料，要么在氟化物的情况下导致分解。A区1–3在化合物的C5羰基部分和相邻保护苯酚之间发现的菌株三其类似物将羰基扭曲出平面，提高了能量，使保护基非常容易水解。水解将缓解立体应变，恢复醛和环之间的完全结合，并恢复羟基苯并呋喃中稳定的氢键21相对惰性的苯磺酸盐增加了醛的动力学稳定性三，使其非常适合Prins环化的中间体。

使用两种常见的酸性反应条件，即TFA和BF的组合，研究了关键的Prins环化反应三·OEt公司2和醋酸。7克，小时TFA治疗CH2氯2导致分解，但处理醛三使用BF三·OEt公司2和中国的HOAc2氯2在高稀释度（15 mM）下生成醋酸盐混合物22和氟化物23产量分别为33%和48%。大环乙醇解22提供Lee的肯多霉素中间体2.2相应的氟化物类似物24也可通过环化产物水解获得23Lee证明了以IBX氧化为特征的三步协议可用于转化二醇2对kendomycin。2因此合成二醇2构成了肯多霉素的正式全合成。23

醛的大环化三非常有效。实际上，环化产物的产率在氟化物和醋酸盐之间进行分配，这降低了合成效率。在Prins环化反应中偶尔会观察到氟捕集，但通常可以通过使用替代酸催化剂系统将其降至最低。24在这种情况下，尝试用TFA或在TMSOAc存在下进行环化均未成功。我们将继续研究替代催化剂系统以避免此问题。然而，总产量高达81%。为了理解为什么Prins大环化如此有效，我们研究了羟基醛的构象三.化合物三使用斯巴达的构象搜索程序和MMFF力场进行建模。最低能量构象如所示图2该分子很容易环化，醛和醇的间距只有3.12度。前12个低能构象均显示醛醇键距离小于3.3º。一般来说，这种构象偏好是可以理解的。25为了避免正戊烷相互作用，C16和C18甲基迫使链发生扭结。三取代烯烃的几何结构在C12–C14区域的链中引入了第二圈，以避免不利的a1–3互动。这两个特征，再加上链其余部分的首选延伸构象和苯并呋喃的刚性，降低了羟基醛的自由度三分子模型确定了磺酸盐和C9醇之间的氢键，该氢键将分子的反应末端聚集在一起，并建立了非常有效的大环化反应。肯多霉素骨架非常适合普林斯大环化方法。

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms86304f2.jpg

不饱和醛的优选构象三，Prins大环化前体，通过使用MMFF力场进行分子建模。

结论

普林斯环化是形成肯多霉素大环的有效方法。环化前体是由两个具有相似复杂性的片段通过铃木-宫崎骏耦合组装而成。最后一个碳原子是通过达夫正交甲酰化反应引入的。毫无疑问，羟基醛前体的构象偏好有助于Prins大环的形成三该工作构成了肯多霉素的正式全合成，并证明了普林斯环化形成四氢吡喃大环的潜力。

实验部分

烯烃20

铃木-宫崎骏交叉耦合之后程序Lee的，2马歇尔，第12页和诺华化学公司，第12页烷基碘化物526（284 mg，565µmol，1.3当量）溶于2 mL Et中2O并冷却至−78°C。此解决方案中添加了t吨-BuLi（0.81 mL，1.40 M戊烷，2.6当量）作为流。搅拌3分钟后，添加9-BBN溶液（1.30 mL，1.0 M己烷溶液，3.0当量），然后添加2 mL THF。将反应混合物在−78°C下保持30 min，然后将其加热至rt超过2 h。在单独的烧瓶中，碘化乙烯基426（140 mg，434µmmol）溶于2.5 mL DMF中并与3.0 M aq混合。K（K）三人事军官4（0.72毫升，5.0当量）。获得均匀混合物后，在室温下将该碘化乙烯溶液逐滴添加到硼酸盐溶液中。添加PdCl后2（dppf）·CH2氯2（18mg，5mol%），用箔将反应烧瓶避光密封并搅拌15小时。将反应混合物在Et2O和H2O.用盐水清洗有机层并在Na上干燥2SO公司4.快速色谱法提供烯烃20淡油状（223 mg，90%）：[α]24 D类+19.6 (c（c）1.00，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ6.77（s，1H），6.21（s，2H），5.47（dq，J=15.2，6.5，1H），5.33（日，J=15.2，7.5，1H），4.87（d，J=9.3，1H），3.77（s，3H），3.44–3.37（m，1H，J=7.0，1H），2.41（s，3H），2.39–2.31（m，1H，J=12.8，5.3，1H），1.81–1.69（m，2H），1.68–1.64（m，1H，J=6.3，3H），1.59（日，J=13.9,6.8,1H），1.55（s，3H），1.5 2–1.45（m，1H），1.44–1.28（m，4H），1.27（d，J=6.9，3H），1.03（s，9H），0.96（d，J=7.0，3H），0.94（d，J=6.9，3H），0.83（d，J=6.2，3H），0.18（s，6H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三) δ 164.7, 148.9, 146.7, 145.2, 133.7, 133.3, 132.6, 126.1, 123.7, 115.1, 108.1, 100.4, 75.2, 60.7, 48.3, 43.3, 42.7, 34.1, 32.5, 31.9, 31.4, 28.4, 26.0, 21.8, 19.6, 19.3, 18.5, 18.3, 16.3, 15.1, 9.4, −4.5; 红外（氯化钠）3433（br），2958，2929，2860，1442，1352，1255，1215，1119，1078，1034，1005，893，835，783，735厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd35H（H）58氧化钠4硅（M+Na）+593.4002，发现593.3998。

苯酚前体合成醛21

至TBS乙醚溶液20（59 mg，103µmol）于-1 mL THF中于−78°C下添加TBAF（113µL，1.0 M于THF中，1.1当量）。将反应混合物搅拌30分钟，然后在Et之间进行分配2O和aq。全日空航空公司4Cl.用盐水清洗有机层并在Na上干燥2SO公司4.快速色谱法提供的预期苯酚（44 mg，93%）为淡油：[α]24 D类+23.4 (c（c）1.00，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ6.87（s，1H）、6.23（s，1H）、5.57（s，1H）、5.51–5.43（m，1H）、5.33（ddd，J=15.3，7.6，1.2，1H），4.87（d，J=9.3，1H），3.82（s，3H），3.43–3.37（m，1H，J=12.6，4.9，1H），1.74（日，J=12.6，8.6，1H），1.69–1.64（m，1H），1.65（d，J=6.3，3H），1.58（日，J=13.8，6.9，1H），1.54（s，3H），1.5 1–1.45（m，1H，1.44–1.26（m，5H），1.27（d，J=7.0，3H），0.96（d，J=6.9，3H），0.93（d，J=6.5，3H），0.82（d，J=6.3，3H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三) δ 165.0, 148.0, 145.3, 142.6, 133.7, 133.3, 132.5, 126.1, 124.3, 114.1, 102.2, 100.5, 75.2, 61.6, 48.3, 43.3, 42.7, 34.1, 32.5, 31.9, 31.5, 28.4, 21.7, 19.6, 19.3, 18.3, 16.3, 15.0, 9.6; 红外（氯化钠）3413（br），2960，2927，1454，1419，1217，1109，991，735厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd29H（H）44氧化钠4（M+Na）+479.3137，发现479.3136。

醛21

将上一步骤中的苯酚（40 mg，88µmol）溶解在1.5 mL HOAc中并加热至100°C。添加单份HMTA（61 mg，5.0当量），然后添加H2O（8µL，5当量），将反应混合物搅拌2.5 h。冷却至rt后，将混合物在Et2O和H2O.用水冲洗有机层。碳酸氢钠三和盐水，然后在Na上干燥2SO公司4.快速色谱法得到醛21（32 mg，76%）：[α]24 D类+25.0 (c（c）1.00，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ11.40（s，1H），10.21（s，2H），6.64（s，6H），5.48（dq，J=15.3，6.3，1H），5.34（日，J=15.3，7.6，1H），4.88（d，J=9.3，1H），3.90（s，3H），3.43–3.37（m，1H，J=7.0，1H），2.48（s，3H），2.39–2.31（m，1H，J=12.9，5.3，1H），1.77（日，J=12.9，8.5，1H），1.71–1.64（m，1H），1.65（d，J=6.3，3H），1.63–1.59（m，3H，J=6.9，3H），0.96（d，J=7.0，3H），0.94（d，J=6.5，3H）、0.84（d，J=6.4，3H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三) δ 192.9, 167.7, 153.3, 147.2, 142.7, 133.7, 133.5, 132.3, 126.2, 125.8, 125.2, 110.0, 97.4, 75.2, 61.0, 48.3, 43.2, 42.7, 34.2, 32.6, 31.9, 31.7, 28.4, 21.7, 19.6, 19.2, 18.3, 16.3, 15.0, 10.3; 红外（氯化钠）3460（br），2960，2927，1643，1452，1294，1134，951厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd30H（H）44氧化钠5（M+Na）+507.3087，发现507.3086。根据反应时间，相应的C9醋酸盐也以高达18%的产率生成。21,26

磺酸盐3

醛溶液21（76 mg，157µmol）和PhSO2在0°C的1.5 mL DCM中添加Hunig碱（82µL，3.0当量）中的Cl（24µL、1.2当量）。让反应混合物达到rt并搅拌24小时。将混合物在Et2O和H2O、 用3N HCl缓慢酸化水层。分离有机层，用盐水清洗，并在Na上干燥2SO公司4.快速色谱法提供磺酸盐三作为黄色油（83 mg，85%）：[α]24 D类+21.9 (c（c）1.00，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ10.07（s，1H），7.97（d，J=7.7，2H），7.73（t，J=7.5，1H），7.59（吨，J=7.7，2H），7.14（s，1H），5.48（dq，J=15.2，6.5，1H），5.34（日，J=15.2，7.5，1H），4.88（d，J=9.3，1H），3.64（s，3H），3.43–3.38（m，1H，J=7.0，1H），2.46（s，3H），2.38–2.30（m，1H，J=12.8，5.3，1H），1.76（日，J=12.8，8.6，1H），1.72–1.64（m，1H，J=6.5，3H），1.63–1.48（m，3H），1.55（d，J=6.8，3H），1.44–1.25（m，4H），1.30（d，J=6.9，3H），0.96（d，J=6.9，3H），0.94（d，J=6.7，3H）、0.83（d，J=6.3，3H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三) δ 188.6, 169.4, 152.0, 147.5, 142.5, 135.9, 134.7, 133.7, 133.5, 132.3, 129.5, 128.7, 126.1, 123.8, 123.6, 119.8, 101.9, 75.2, 61.4, 48.3, 43.1, 42.7, 34.1, 32.5, 31.9, 31.7, 28.4, 21.7, 19.6, 19.1, 18.3, 16.3, 15.0, 10.2; IR（NaCl）3434（br）、2927、1685、1581、1450、1383、1190、1117、968、783、750厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd36H（H）48氧化钠7S（M+Na）+647.3018，发现647.3018。

Prins-杂环化：醋酸盐22和氟化物23

磺酸盐三将（25 mg，40µmol）溶解在3.0 mL DCM中以提供0.01 M溶液。冷却至0°C后，向溶液中添加干燥的AcOH（34µL，15.0当量）和新蒸馏的BF三·OEt公司2（15µL，3.0当量）。在添加Et之前，将呈深黄色的均匀反应混合物在0°C下搅拌2 h2O和aq。氯化钠三.用盐水清洗有机层并在Na上干燥2SO公司4.快速色谱法提供的大环22（9毫克，33%）和23（12 mg，48%）作为苍白薄膜：醋酸盐22. [α]24 D类+13.1 (c（c）0.10，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ8.02（d，J=7.7，2H），7.74（近似值t，J=7.5，1H），7.65–7.58（m，2H），6.54（s，1H，J=9.7，1H），4.33（日，J=11.0，4.7，1H），3.80（d，J=10.3（1H），3.69（s，3H），3.12–3.02（m，1H）和2.91（d，J=10.8，1H），2.45（s，3H），2.4 2–2.32（m，2H），2.25–2.18（m，3H，J=6.9，3H）、0.91（d，J=7.0，3H），0.87（d，J=6.7，3H），0.80（d，J=6.4，3H），0.61（d，J=6.5，3H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三) δ 170.7, 161.0, 152.7, 147.4, 138.6, 136.0, 134.1, 131.9, 129.9, 129.6, 128.2, 125.7, 123.7, 122.3, 115.3, 104.9, 79.1, 78.5, 61.2, 43.8, 42.0, 36.6, 35.9, 34.4, 33.8, 32.7, 31.8, 27.6, 22.1, 21.3, 21.1, 19.8, 18.8, 12.9, 9.6, 7.4; 红外线（氯化钠）2952、2927、1728、1450、1381、1240、1190、1099、754厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd38H（H）50氧化钠8S（M+Na）+689.3124，发现689.3130。

氟化物23

[α]24 D类+16.6 (c（c）0.10，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ8.04（d，J=7.8，2H），7.71（近似值t，J=7.4，1H），7.59（近似值t，J=7.8，2H），6.53（s，1H），4.58（d，J=9.5，1H），3.98（ddd，J F、 H（H）= 49.5,J H、 小时=10.5，5.0，1H），3.79（日，J=10.1，1.2，1H），3.64（s，3H），3.08（ddd，J=11.7,6.8,4.2，1H），2.89（d，J=9.5，1H），2.44（s，3H），2.26–2.18（m，1H，J=6.8，3H），1.35–1.21（m，4H），0.98（d，J=6.8，3H），0.87（d，J=6.6，3H），0.80（d，J=6.3，3H），0.77（d，J=6.5，3H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三)δ161.1、152.7、147.3、138.7、137.3、133.9、131.9、129.5、128.9、128.3、125.7、122.4、115.4、104.9、97.7（d，J 首席财务官=183.7）、77.8（d，J 首席财务官=9.2），76.8（天，J 首席财务官=8.8）、61.1、43.8、41.9、38.1（d，J=16.2），37.1（d，J= 16.6), 33.8, 32.7, 31.7, 30.8, 27.5, 22.1, 21.2, 19.8, 18.7, 12.7, 9.6, 6.9; 红外线（氯化钠）292528701450138313291190109999968924754厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd36H（H）47FNaO公司6S（M+Na）+649.2975，发现649.2969。

酒精2。27

宏循环的解决方案22（8.0 mg，12.0µmol）存于2 mL喷氩50%水溶液中。添加EtOH KOH（10 mg，15当量）。将反应混合物加热至78°C并保持4 h。达到环境温度后，将反应在Et2O和H2O、 用3N HCl缓慢酸化水层。分离有机层，用Et反萃取水层2O.用盐水清洗结合的有机层，并在Na上干燥2SO公司4.快速色谱法提供乙醇大环2作为薄膜（5.5 mg，95%）：[α]24 D类+16.8 (c（c）0.10，氯甲烷三);1核磁共振氢谱（500 MHz，CDCl三)δ6.55（s，1H），5.53（s，2H），4.60（d，J=9.4，1H），4.54（d，J=10.1，1H），3.83（s，3H），3.68–3.62（m，1H，J=10.4，1.2，1H），3.12–3.03（m，1H，J=6.8，3H），1.35–1.25（m，5H），1.04（d，J=6.9，3H），0.90（d，J=6.6，3H），0.81（d，J=6.6，3H），0.76（d，J=6.4，3H）；13C核磁共振（125 MHz，CDCl三) δ 160.0, 148.8, 141.9, 141.8, 131.7, 129.2, 122.4, 116.0, 112.7, 105.0, 78.0, 77.6, 77.5, 61.7, 44.0, 42.0, 39.9, 38.9, 33.9, 32.8, 31.7, 31.4, 27.7, 22.0, 21.2, 19.8, 18.9, 13.0, 9.7, 6.8; 红外光谱（NaCl）3533、2927、2856、1456、1385、1325、1215、1107、999、760厘米−1; 人力资源管理系统（EI）米/z（z）C的calcd30H（H）44氧化钠5（M+Na）+507.3087，发现507.3086。

​
保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms86304f6.jpg

关键蛋白介导的大环化在制备肯多霉素骨架中的应用

试剂和条件：a）AcOH，BF三·OEt公司2，中国2氯2; （b） 氢氧化钾、乙醇、80°C。

补充材料

1_si_001

可用的支持信息：

描述了所有化合物的制备和表征，并包括完整的参考文献12c。此材料可通过互联网免费获取，网址为http://pubs.acs.org.

单击此处查看。（59M，pdf）

确认

这项工作得到了国家癌症研究所（CA-081635）和先灵葆雅研究所的慷慨捐赠。张国荣（Lael L.Cheung）为支持该项目进行了几项实验。

工具书类

1（a）Funahashi Y、Kawamura N、Ishimaru T。日本专利。08231551[A2960910]1996年。（b）Bode HB和Zeeck A。化学杂志。Soc.，Perkin Trans.公司。2000;我:2665–2670. [谷歌学者]（c）Elnakady YA、Rohde M、Sasse F、Backes C、Keller A、Lenhof H-P、Weissman KJ、Müller R。化学生物化学。2007;8:1261–1272.[公共医学][谷歌学者]
2袁毅，门H，李C。美国化学杂志。Soc公司。2004;126:14720–14721. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
三。Smith AB，III，Mesaros EF，Meyer EA。美国化学杂志。Soc公司。2006;128:5292–5929.[公共医学][谷歌学者]
4Bahnck KB，Rychnovsky SD。化学。Commun公司。2006:2388–2390.[公共医学][谷歌学者]
5（a）Mulzer J、Pichlmair S、Green议员、Marques MMB、Martin HJ。程序。国家。阿卡德。科学。美国。2004;101:11980–11985. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]（b）Sengoku T、Uemura D、Arimoto H。化学。莱特。2007;36:726–727. [谷歌学者]（c）White JD、Smits H。组织出租。2005;7:235–238.[公共医学][谷歌学者]（d）Lowe JT，Panek JS。组织出租。2005;7:1529–1532.[公共医学][谷歌学者]（e）Williams DR、Shamim K。组织出租。2005;7:4161–4164.[公共医学][谷歌学者]
6普林斯环化研究综述：（a）牧师IM，Yus M。货币。组织化学。2007;11:925–957. [谷歌学者] （b）Adams博士，Bhatnagar SP。合成。1977:661–672. [谷歌学者]
7有关普林斯环化的主要参考文献，请参见：（a）Elsworth JD，Willis CL公司。化学。Commun公司。2008:1587–1589.[公共医学][谷歌学者] （b）Barry CS、Bushby JR、Harding JR、Hughes RA、Parker GD、Roe R、Willis CL。化学。Commun公司。2005:3727–3729.[公共医学][谷歌学者] （c）Crosby SR、Harding JR、King CD、Parker GD、Willis CL。组织出租。2002;4:3407–3410.[公共医学][谷歌学者] （d）李赫，洛·T·P。美国化学杂志。Soc公司。2008;130:7194–7195.[公共医学][谷歌学者] （e）Chan K-P、Ling YH、Loh T-P。化学。Commun公司。2007:939–941.[公共医学][谷歌学者] （f）Jasti R，Rychnovsky SD。美国化学杂志。Soc公司。2006;128:13640–13648. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] （g）Marumoto S、Jaber JJ、Vitale JP、Rychnovsky SD。组织出租。2002;4:3919–3922.[公共医学][谷歌学者] （h）Jaber JJ、Mitsui K、Rychnovsky SD。组织化学杂志。2001;66:4679–4686.[公共医学][谷歌学者] （i）内华达州库马尔Yadav VK。美国化学杂志。Soc公司。2004;126:8652–8653.[公共医学][谷歌学者] （j）Yadav JS、Reddy BVS、Kumar GGKSN、Aravind S。合成。2008:395–400. [谷歌学者] （k）科兹明公司。组织出租。2001;三:755–758.[公共医学][谷歌学者] （l）Hart DJ，Bennett CE。组织出租。2003;5:1499–1502.[公共医学][谷歌学者] （米）Cossey KN，Funk RL公司。美国化学杂志。Soc公司。2004;126:12216–12217.[公共医学][谷歌学者]
8Schulte-Elte KH、Hauser A、Ohloff G。Helv公司。蜂鸣器。行动。1979;62:2673–2680. [谷歌学者]
9Custar DW、Zabawa TP、Scheidt KA。美国化学杂志。Soc公司。2008;130:804–805.[公共医学][谷歌学者]
10Woo SK、Kwon MS、Lee E。安圭。化学。国际编辑。2008;47:3242–3244.[公共医学][谷歌学者]
11宾夕法尼亚州温德尔（Wender PA）、德克里斯托弗（DeChristopher）BA、施里尔（Schrier AJ）。美国化学杂志。Soc公司。2008;130:6658–6659. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12（a）Miyaura N，Suzuki A。化学。版次。1995;95:2457–2483. [谷歌学者]（b）Marshall JA，Johns BA。组织化学杂志。1998;63:7885–7892.[公共医学][谷歌学者]（c）Mickel SJ等人。组织流程研发。2004;8:113–121. [谷歌学者]
13（a）Fürstner A、Kattnig E、Lepage O。美国化学杂志。Soc公司。2006;128:9194–9204.[公共医学][谷歌学者]（b）Hart DW，Schwartz J。美国化学杂志。Soc公司。1974;96:8115–8116. [谷歌学者]
14在筛选了一系列标准方法后，Parikh-Doering条件给出了最佳产量：Parikh JR、Doering W.von E。美国化学杂志。Soc公司。1967;89:5505–5507. [谷歌学者]
15 （a）Hoffmann RW、Ditrich K、Köster G。化学。Ber.公司。1989;122:1783–1789. [谷歌学者]霍夫曼强力硼酸盐的最新应用13在天然产物合成中，请参见：（b）Rychnovsky SD，Thomas CR。组织出租。2000;2:1217–1219.[公共医学][谷歌学者] （c）Smith TE、Kuo W-H、Balskus EP、Bock VD、Roizen JL、Theberge AB、Carroll KA、Kurihara T、Wessler JD。组织化学杂志。2008;73:142–150.[公共医学][谷歌学者]
16 （a）Sonogashira K、Tohda Y、Hagihara N。四面体Lett。1975;16:4467–4470. [谷歌学者] （b）Takahashi K、Kuroyama Y、Sonogashira K、Hagihara N。合成。1980:627–630. [谷歌学者]。有关最新审查，请参阅：（c）根岸E-I，Anastasia L。化学。版次。2003;103:1979–2017.[公共医学][谷歌学者]
17（a）Hughes CC和Trauner D。四面体。2004;60:9675–9686. [谷歌学者]（b）Inoue M、Carson MW、Frontier AJ、Danishefsky SJ。美国化学杂志。Soc公司。2001;123:1878–1889.[公共医学][谷歌学者]
18 （a）Miwa K、Aoyama T、Shioiri T。辛利特。1994:107–108. [谷歌学者] （b）科尔文·EW，哈米尔·BJ。化学杂志。Soc.，Perkin Trans.公司。1977;1:869–874. [谷歌学者]有关全合成的示例，请参见：（c）Liu P，Jacobsen EN。美国化学杂志。Soc公司。2001;123:10772–10773.[公共医学][谷歌学者] （d）宫崎骏N、阿布拉诺D、木开C。组织化学杂志。2005;70:6045–6052.[公共医学][谷歌学者]
19.（a）周B，郭J，Danishefsky SJ。组织出租。2002;4:43–46.[公共医学][谷歌学者]（b）Godfrey IM、Sargent MV、Elix JA。化学杂志。Soc.，Perkin Trans.公司。1974;1:1353–1354. [谷歌学者]
20（a）达夫JC，比尔EJ。化学杂志。Soc公司。1932:1987. [谷歌学者]（b）达夫JC，比尔EJ。化学杂志。Soc公司。1934:1305–1308. [谷歌学者]（c）Larrow JF，Jacobsen EN。组织同步。1998;75:1–11. [谷歌学者]（d）Kubo A、Kitahara Y、Nakahara S、Numata R。化学。药学公牛。1985;33:2122–2128.[公共医学][谷歌学者]
21Bahnck KB公司。博士论文。加利福尼亚州欧文：加利福尼亚大学；2008[谷歌学者]
22（a）Tian X，Rychnovsky SD。组织出租。2007;9:4955–4958. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]（b）Tian X、Jaber JJ、Rychnovsky SD。组织化学杂志。2006;71:3176–3183.[公共医学][谷歌学者]
23两次重现Lee氧化二醇的尝试2在我们手中是不成功的。我们确信Lee的氧化作用和Smith报告的类似氧化作用是有效的。然而，这些转化是通过活性邻苯二酚中间体进行的，并且很难进行。
24Hu Y，Skalitzky DJ，Rychnovsky SD。四面体Lett。1996;37:8679–8682. [谷歌学者]
25（a）霍夫曼RW。安圭。化学。，国际教育英语。1992;31:1124–1134. [谷歌学者]（b）霍夫曼RW。安圭。化学。，国际编辑。2000;39:2054–2070.[公共医学][谷歌学者]
26.请参见支持信息了解实验细节。
27大环的光谱数据2与Lee和同事的报告相符；这种关联构成了（−）-肯多霉素的正式合成。