单剂量与分剂量立体定向放射治疗挽救鼻咽癌局部失败的比较：一项配对分析
,
1 ,2 ,1和1 丹尼尔·TT·蔡
1香港大学临床肿瘤学系，香港特别行政区玛丽女王医院
吴少雄
2中华人民共和国广州中山大学肿瘤中心放射肿瘤学系
维克托·李
1香港大学临床肿瘤学系，香港特别行政区玛丽女王医院
曾真怡
1香港大学临床肿瘤学系，香港特别行政区玛丽女王医院
1香港大学临床肿瘤学系，香港特别行政区玛丽女王医院
2中山大学肿瘤中心放射肿瘤学系，中国广州
通讯作者。 2009年5月15日收到；2009年5月23日接受。
版权©2009 Chua等人；持牌人BioMed Central Ltd。 摘要
背景
局部失败是鼻咽癌发病率和死亡率的重要原因。尽管手术或近距离放射治疗在某些情况下是可行的，但大多数局部失败的患者需要外照射。单组分或多组分立体定向辐射已被用于鼻咽癌的再辐射，但其最佳分割方案和剂量尚不明确。
方法
本文回顾了125例鼻咽癌患者接受挽救性立体定向放射治疗的记录。采用配对设计，选择具有类似预后因素的患者，这些患者接受了立体定向单分数（SRS）或多分数（SRM）再照射。在SRS组和SRM组中选择了86名相同数量的患者。所有患者的失败类型（持续性或复发性）、rT分期（rT1-2或rT3-4）和肿瘤体积（≤5 cc、>5-10 cc或>10 cc）均单独匹配。SRS单组分的中位剂量为12.5Gy，SRM 2-6组分的中位数剂量为34Gy。
结果
SRM组的局部控制率更好，尽管总体生存率相似。SRS组1年和3年局部无故障率分别为70%和51%，而SRM组分别为91%和83%（p=0.003）。SRS组的1年和3年总生存率分别为98%和66%，而SRM组分别为78%和61%（p=0.31）。局部对照的差异主要见于复发或rT2-4疾病。SRS组晚期严重并发症的发生率为33%，SRM组为21%，包括脑坏死（16%对12%）和出血（5%对2%）。
结论
我们的研究表明，SRM在抢救鼻咽癌局部失败方面优于SRS，尤其是在治疗复发性鼻咽癌和rT2-4疾病方面。对于适合立体定向放射治疗的鼻咽癌局部失败患者，首选分馏治疗。
背景
局部复发是鼻咽癌治疗失败的重要原因。放射治疗计划和交付的最新进展以及同期放化疗的使用显著降低了NPC局部失败的发生率，大多数现代系列报道的5年局部控制率为76-91%[1-5]. 然而，在晚期T期和/或巨大肿瘤患者中，局部失败仍是发病率和死亡率的重要原因。虽然手术切除或近距离放射治疗可以作为局部失败病例的补救治疗，但大多数患者需要进行体外再放射治疗才能再次治疗鼻咽癌。传统的二维放射治疗计划和实施在过去通常用于鼻咽癌的外照射，但治疗结果普遍较差，严重晚期并发症的发生率很高[6-8]. 三维适形放疗可以实现更好的靶区覆盖和关键结构的保留，但即使使用适形放疗，鼻咽癌再放疗后晚期并发症的发生率仍然很高[9]. 立体定向靶点定位和治疗传递技术也被用于抢救鼻咽癌的局部失败，包括使用单一部分立体定向再照射（SRS）或多部分立体定向再次照射（SRM）。这两种技术分别在香港玛丽皇后医院和广州中山大学肿瘤中心用于鼻咽癌的再照射，前者采用SRS，后者采用SRM。由于制度偏好和后勤原因（如可用机器时间），两个中心采用了不同的技术。由于没有前瞻性研究比较SRS或SRM立体定向再照射，我们采用配对设计进行了一项回顾性研究，以比较SRS和SRT治疗患者的结果。
方法
匹配对的选择
这是一项回顾性研究，比较了SRS和SRM治疗局部复发性NPC患者的结果。回顾了在香港玛丽医院和广州中山大学接受SRS或SRM作为NPC挽救治疗的患者的记录，以纳入研究。采用配对研究从两个治疗组中选择并分析具有类似预后因素的患者。只有那些符合以下标准的患者才被纳入匹配过程：有低分化或未分化鼻咽癌病史，完成了一个疗程的根治性放疗伴或不伴化疗，以及经组织学证实的局部失败或局部疾病进展的连续成像记录。那些在外放射治疗后接受SRS或SRM作为计划强化治疗的患者以及那些在其他地方有疾病的患者被排除在外。
两个治疗组的个体患者根据先前研究确定的重要预后因素进行匹配：局部失败类型（持续性疾病，定义为在初次放疗完成后6个月内发生的局部失败，与复发性疾病相比，定义为初次放疗完成6个月后发生的局部故障）、再治疗T期（rT1-2与rT3-4）和肿瘤体积（≤5 cc与>5–10 cc与>10 cc）。SRS组中的每个患者都与SRM组中的另一个患者在这些因素上进行了匹配，并且只有在所有3个因素上都匹配的患者才被纳入研究。
患者特征
1994年1月至2005年6月，玛丽女王医院有48名患者接受SRS治疗，2005年中山大学肿瘤医院有90名患者接受了SRM治疗，1999年9月到2005年12月，中山大学肿瘤中心有90名因鼻咽癌局部孤立性失败而接受SRM治疗的患者。13名患者未被纳入匹配过程，因为2名患者存在同步性淋巴结疾病，3名患者存在远处转移，8名患者使用SRS/SRM作为计划的增强治疗。其余125名患者被纳入配对过程，并选择43对配对进行比较。所有这些患者都患有未分化型鼻咽癌，在诊断时通过CT和磁共振成像进行分期。第一个疗程的放射治疗采用常规二维技术进行兆伏放射治疗，鼻咽的剂量为66-70Gy。约23%的玛丽女王医院患者和26%的中山大学肿瘤中心患者也接受了辅助化疗。放射肿瘤学家和头颈外科医生共同评估了所有患者的其他选择，包括鼻咽切除术和立体定向放射治疗前的近距离放射治疗。表总结了匹配SRS和SRM组的患者特征。
表1
鼻咽癌单组分和多组分立体定向放射治疗的患者特征及局部失败
| 单次分割立体定向放射治疗
（n=43） | 多分割立体定向放射治疗
（n=43） | 全部
（n=86） |
| 性别 | | | |
| 男性 | 32 (74%) | 35 (81%) | 67 (78%) |
| 女性 | 11 (26%) | 8 (19%) | 19 (22%) |
|
| 年龄 | | | |
| ≤45 | 21 (49%) | 21 (49%) | 42 (49%) |
| > 45 | 22 (51%) | 22 (51%) | 44 (51%) |
| 中位数（范围）/年 | 46 (32–84) | 46（18-69） | 46 (18–84) |
|
| 故障类型 | | | |
| 持续性疾病 | 19 (44%) | 19 (44%) | 38 (44%) |
| 复发性疾病 | 24 (56%) | 24 (56%) | 48 (56%) |
|
| 再处理T阶段 | | | |
| rT1型 | 25 (58%) | 23人（54%） | 48 (56%) |
| rT2型 | 5 (12%) | 7 (16%) | 12 (14%) |
| rT3型 | 9 (21%) | 6 (14%) | 15 (17%) |
| rT4型 | 4 (9%) | 7 (16%) | 11 (13%) |
|
| 时间从1开始标准放射治疗至再放射治疗的疗程 | | | |
| ≤ 12个月 | 23 (53%) | 24 (56%) | 47 (55%) |
| > 12-24个月 | 3 (7%) | 8 (18%) | 11 (13%) |
| >24-48个月 | 6 (14%) | 6 (14%) | 12 (14%) |
| > 48个月 | 11 (26%) | 5 (12%) | 16 (18%) |
| 中位数（范围）/月 | 10 (3 – 197) | 10 (3 – 107) | 10 (3 – 197) |
|
| 肿瘤体积 | | | |
| ≤ 5立方厘米 | 21 (49%) | 21 (49%) | 42 (49%) |
| > 5–10立方厘米 | 13 (30%) | 13 (30%) | 26 (30%) |
| > 10立方厘米 | 9 (21%) | 9 (21%) | 18（21%） |
| 中值（范围）/cc | 5.1 (1.3 – 30.7) | 5.6 (0.8 – 24.7) | 5.2 (0.8 – 30.7) |
SRS和SRM处理
SRS是在玛丽女王医院使用商用XKnife系统（Radonics，马萨诸塞州伯灵顿）执行的，使用改进的6 MV直线加速器（Varian Clinac 600C，加利福尼亚州米尔皮塔斯）将多个非共面光子弧传递到目标。使用Brown-Roberts-Wells头架和立体定向系统（Radonics，马萨诸塞州伯灵顿）进行头部固定和目标定位。在rT3-4疾病中，使用层厚为2.5至3mm的轴向对比CT进行治疗规划，并辅以层厚为3mm的纵向对比MR。靶体积被定义为轴向成像中显示的任何异常软组织肿块和/或对比增强区域加上约2–3 mm的边缘。在大多数患者（43%）中，使用3至5个90度至210度的弧线束覆盖单个等中心。80%等剂量线的中位剂量为12.5 Gy，范围为8至18 Gy显示了SRS治疗患者肿瘤的等剂量覆盖率。
显示接受单次立体定向放射治疗患者右侧鼻咽肿瘤覆盖率的等剂量曲线（目标：绿色箭头；80%等剂量线：红色箭头）.
SRM是在中山大学肿瘤医院使用商业立体定向放射治疗系统（Creat，中国）通过改良的8-MV直线加速器（Elekta，瑞典）发射多个光子弧进行的。所有患者都用一个可移动的头环和支架固定，支架上用塑料口罩覆盖整个头部。进行轴向对比增强CT扫描，层厚为3mm，用于治疗计划。由于2003年之前广州中心没有MRI，大多数患者仅进行了CT定位目标/关键结构和规划。靶体积由异常对比增强肿块加上约2–3 mm的边缘确定。靶体积通常由一个等中心（98%）覆盖，使用4到6个弧度为30–150的弧度。SRT采用每日单次分数和每周2-3次分数进行，每次间隔至少为1天。对于持续性疾病，在2-4个分数中，规定的中位剂量为18Gy至90%等剂量线（范围：10-24Gy），对于复发性疾病，规定的中位数剂量为48Gy至90%等剂量线，范围：20-49Gy）。图显示了接受SRM治疗的患者肿瘤的等剂量覆盖率。
立体定向放射治疗患者右侧鼻咽肿瘤覆盖率的等剂量曲线（目标：绿色箭头；90%等剂量线：红色箭头）.
反应评估和后续行动
治疗后8-12周进行鼻咽镜+/-活检和成像，以记录局部疾病状态。在第一年中，每2–3个月定期对控制了局部疾病的患者进行随访，随后每3–4个月进行一次随访。治疗后至少每年进行一次计算机断层扫描和/或磁共振成像，持续3年。
统计分析
分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较，连续变量采用Student t检验进行比较。使用以下终点比较SRS和SRM组的治疗结果：局部无故障率、淋巴结无故障率和远处无故障率，无故障率以及总生存率。使用Kaplan和Meier的产品极限法对终点进行分析，并从SRS或SRM的日期开始测量时间，直到事件发生的时间，或最近的审查观察随访。在SRS或SRT后疾病完全消退的患者中，根据活检阳性和/或复发的放射学证据确定局部失败。在抢救治疗后未能实现疾病完全消退的患者中，局部无故障间隔设置为零。同样，颈部淋巴结复发用于定义淋巴结无故障率，远处转移用于定义远处无故障率以及任何故障（局部或远处）用于定义无故障率。在确定总生存率时，事件被定义为任何原因导致的死亡。比较SRS组和SRM组之间的精算曲线，并使用对数秩检验计算差异的显著性，p值小于0.05被认为具有统计学意义。
结果
肿瘤控制与生存
存活患者的中位随访时间为SRS治疗后40个月（范围：3-106）和SRM治疗后24个月（领域：5-77）。SRM治疗患者的局部控制明显更好：SRM组的1年和3年局部无故障率分别为91%和83%，而SRS组分别为70%和51%（p=0.003；图). 两组在抢救治疗后结节复发均不常见：SRM组和SRS组3年无复发率分别为96%和85%（p=0.19）。SRM组治疗后远处转移的发生率高于SRS组，前者的3年远处无瘤率为69%，后者为82%，但差异不显著（p=0.089）。两组的无故障率无显著差异：SRM组的1年和3年无故障率分别为75%和52%，而SRS组为62%和43%（p=0.20）。两组的总生存率也没有显著差异：SRM组的1年和3年总生存率分别为78%和61%，而SRS组为98%和66%（p=0.31；图).
局部控制曲线立体定向放疗单次或多次放疗局部失败鼻咽癌患者局部无失败概率的比较
生存曲线：鼻咽癌局部放疗失败患者的整体生存概率比较.
难题
SRS和SRM均耐受良好，无严重急性并发症。SRS组严重晚期并发症的发生率高于SRM组（33%比21%），但差异无统计学意义（p=0.22）。SRS术后7例（16%）和SRT术后5例（12%）发生脑坏死，2例死亡。SRS后2名患者（2%）出现大量出血，SRM后1名患者（4%）出现严重出血，1例死亡。共有3例治疗相关死亡，均发生在SRM组。
分组分析
根据重要的预后因素，我们进一步分析了不同亚组SRS和SRM治疗后的结果，结果总结见表SRS组和SRM组之间的局部控制差异主要见于接受复发性疾病治疗的患者和那些疾病扩展到鼻咽以外的患者。在持续性疾病患者和局限于鼻咽的患者中，SRS或SRM后的局部控制没有显著差异（图&). 所有亚组的存活率均无差异，包括有利于SRT组的局部控制率有显著差异的亚组。
持续性疾病：持续性疾病患者亚组局部无故障概率的比较.
rT1肿瘤：局限于鼻咽疾病患者亚组局部无故障概率的比较.
表2
鼻咽癌局部放疗失败后立体定向放射外科治疗结果的亚组分析
| 3年本地无故障率 | 3年总生存率 |
| SRS系统 | SRM公司 | p值 | SRS系统 | SRM公司 | p值 |
| 性别 | | | | | | |
| 男性的 | 54% | 87% | 0.006 | 63% | 63% | 0.806 |
| 女性的 | 42% | 73% | 0.275 | 75% | 24% | 0.067 |
|
| 年龄 | | | | | | |
| ≤ 45 | 27% | 87% | 0.023 | 63% | 44% | 0.338 |
| > 45 | 49% | 80% | 0.028 | 67% | 62% | 0.702 |
|
| 故障类型 | | | | | | |
| 持续性疾病 | 77% | 94% | 0.456 | 87% | 90% | 0.589 |
| 复发性疾病 | 30% | 75% | 0.001 | 52% | 35% | 0.419 |
|
| rT阶段 | | | | | | |
| rT1型 | 69% | 88% | 0.133 | 85% | 79% | 0.721 |
| rT2-4型 | 28% | 78% | 0.006 | 45% | 28% | 0.458 |
|
| 肿瘤体积 | | | | | | |
| ≤ 5立方厘米 | 62% | 90% | 0.219 | 79% | 75% | 0.502 |
| > 5–10立方厘米 | 61% | 67% | 0.342 | 78% | 44% | 0.117 |
| > 10立方厘米 | 69% | 84% | 0.106 | 25% | 52% | 0.108 |
讨论
一般建议对鼻咽癌局部失败进行积极治疗，因为仍有很大一部分患者能够成功抢救，长期存活者并不罕见，据报道术后5年生存率为54%[10]近距离放射治疗后60-77%[11,12]. 虽然手术和近距离放射治疗可以产生良好的效果，但只有部分鼻咽癌局部失败且疾病局限于鼻咽的病例才适合这些治疗。大多数鼻咽癌局部放疗失败的患者需要外照射，但常规技术再照射后的治疗效果仍然较差。使用常规二维治疗计划和放射治疗（6-8）后，外照射后报告的五年生存率为7.6%至36%，在常规二维或三维适形放射治疗的混合队列患者中为12.4%[13]. 外照射后，晚期并发症的发生率很高，主要是神经损伤和软组织纤维化。在一组鼻咽癌局部衰竭患者中，所有患者均接受了三维适形技术的再照射，严重晚期并发症的发生率仍然很高，5年的精算发生率为≥3级毒性的100%，≥4级毒性的49%（9）。
由于鼻咽癌颅内和颅底的频繁受累以及肿瘤的一般放射敏感性，在鼻咽癌再治疗中应用SRS的概念很有吸引力。有几篇关于SRS再治疗鼻咽癌的报道，报道的肿瘤控制率为53-86%[14-20]，但大多数都是小系列，随访时间相对较短。在之前的一份基于玛丽女王医院SRS治疗的患者的报告中，5年局部无故障生存率和总生存率分别为47.2%和46.9%[21]. 27%的患者出现神经内分泌并发症，但没有出现与治疗相关的死亡。根据在同一机构接受治疗的患者的结果，该报告的结果与金颗粒植入的结果相比较有利[22].
根据放射生物学原理，在鼻咽癌的再治疗中，分馏将提供更好的治疗率和改善治疗结果，SRM随后被探索为鼻咽癌抢救治疗。Mitsuhashi等人使用SRM治疗了3例rT1鼻咽癌患者，剂量为50–64 Gy，所有3例患者在4–61个月时均获得完全缓解，没有局部疾病[23]. Mitsuhashi等人的报告还包括另一名鼻咽粘液表皮样癌患者，该患者在前两个疗程的外部放射治疗后接受了SRM治疗，但由于颈内动脉破裂导致患者死亡，治疗变得复杂。Orecchia等报道，使用2到4个部位的24 Gy剂量SRM治疗13例局部复发性鼻咽癌患者，结果不太令人满意，3年生存率为31%[24]. Ahn等人使用SRM治疗了12例复发性鼻咽癌患者，中位剂量为54 Gy，2年的局部控制率为92%[25]. Yau等人比较了52例鼻咽癌患者接受持续性疾病的近距离放疗或SRT治疗的结果，并观察到SRM治疗后肿瘤控制更好[26]. 肖等人报道了50例鼻咽癌持续或复发患者接受SRM治疗的结果，SRM的剂量范围为14至35Gy，分次剂量为5至15Gy[27]. 在31名可评估的持续性疾病患者中，94%的患者完全缓解，一年无病生存率为47%。18名患者因复发性疾病接受治疗，其中大多数患者患有rT3-4肿瘤。完全缓解率为56%，1年无病生存率为47%。然而，在肖的系列研究中，16%接受SRM治疗的患者发生致命性出血，可能是由于相对较高的累积剂量所致。最大的已发表系列来自用于当前研究的90名SRT患者的原始数据集[28]. 报告的3年本地控制率为89%（持续性疾病）和19%（复发性疾病）。三年疾病特异性生存率为58%。严重晚期并发症的发生率为19%，有3例治疗相关死亡。
根据已报道的两个最大的NPC SRS和SRM系列的配对数据，我们证明了SRM具有良好的肿瘤控制效果，但存活率相似。可能的解释包括两组的随访时间不同，SRM组治疗相关死亡的发生率较高，使用额外的补救治疗，以及不同的失败模式。在SRM组，由于累积剂量高，局部失败后不进行额外放疗，而在SRS组，在记录的治疗失败后，尽可能进行额外放疗。因此，第二次抢救治疗的使用可能在一定程度上解释了两组可比较的存活率。此外，SRM组患者的远处转移发生率高于SRS组，这可能与前一组较高N期的百分比有关，并且通过改善局部肿瘤控制获得的生存益处可能会被远处转移的发生所抵消。
晚期并发症在接受鼻咽癌再放疗的患者中很常见。鉴于患者在之前的放射治疗中已经接受了高剂量的辐射，并且附近存在许多关键结构，因此期望任何新形式的再辐射完全没有风险是不现实的。然而，不同的再照射技术在晚期并发症的发生率和严重程度上存在显著差异。一般来说，体积较大的疾病和肿瘤延伸到鼻咽以外的患者通常有较高的晚期并发症发生率。当考虑具有相似肿瘤范围和大小的患者时，SRS或SRM与其他技术相比通常会导致较低的晚期并发症发生率，因为其与靶点的高剂量符合性。再放疗后可能发生的一个严重且致命的并发症是鼻咽大出血，有时会导致致命后果。与其他再辐射技术相比，SRS或SRM术后严重出血的发生率相对较高。再辐射后严重出血的可能原因包括粘膜坏死、肿瘤进展和颈动脉瘤。后者是导致出血失控的重要原因，不容忽视。为了降低再次放疗后颈动脉瘤/破裂导致出血的风险，仔细选择患者和制定治疗计划至关重要。海绵窦和颈内动脉直接被肿瘤包裹的患者不应接受SRS治疗，并且在所有情况下都应尽量减少对颈动脉的剂量。单位剂量也很重要，大多数出血发生在使用大剂量的SRS或SRM后。对于颈动脉肿瘤包裹的患者，应使用SRM代替SRS进行再辐射，建议使用不超过6Gy的小剂量。
SRM之所以能够取得较高的肿瘤控制率，可能是因为与SRS相比，使用该技术可以提供更高的剂量。一些再辐射系列也认识到了再辐射剂量与治疗结果之间的重要关系，尽管尚未确定最佳剂量。Wang观察到，再辐射剂量≥60Gy与生存率的提高有关，尽管在他的系列中接受高剂量放疗的大多数患者都有rT1-2期[29]. 类似地，Øksüz等人也报告了60Gy剂量大于<60Gy的再辐射后局部控制和生存率的改善[30]. 李等也有报道称，当再辐射剂量>60Gy时，生存率提高[31]. 然而，Teo等人报道，对具有根治性目的的鼻咽癌进行高剂量（≥60Gy）再照射后，生存率很低，并发症发生率很高，尽管生存率仍高于那些使用40-50Gy低剂量姑息性目的治疗的患者[32]. 在所有这些系列中，主要采用常规二维放射治疗进行再治疗。在186名接受常规或适形放疗的鼻咽癌患者队列中，Chang等人观察到，放疗剂量≥50Gy的患者生存率较高[13]. Lu等人使用调强放射治疗[33]据报道，大剂量（68–70Gy）鼻咽癌再治疗后的局部控制率很高，尽管该研究的随访时间尚短，无法评估晚期并发症。在另一系列同样使用调强放疗的鼻咽癌再放射治疗中，50-60Gy的剂量范围对rT1-3鼻咽癌有良好的肿瘤控制效果，但对rT4疾病则没有[34]. 根据这些报告，对于NPC的局部失效，应使用SRM提供至少50Gy的剂量，尽管最佳分馏时间表尚不明确。对于持续性疾病患者，尤其是局限于鼻咽的小体积疾病患者，根据SRS结果判断，可以使用较低剂量。
结论
总之，我们的研究表明，SRM在抢救鼻咽癌局部失败方面优于SRS，尤其是在复发性疾病和肿瘤延伸至鼻咽以外的患者中。对于鼻咽癌局部失败的患者，首选使用多个部分而不是单个部分的立体定向再照射，以获得更高的总放射量。
作者的贡献
DC审查了治疗记录，进行了统计分析并起草了手稿。SW审查了治疗记录并协助编写了手稿。VL参与了研究的设计并协助进行了统计分析。所有作者阅读并批准了最终手稿。JT协助数据分析和起草手稿。
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