纤维化的细胞和分子机制

摘要

介绍

急性炎症反应的特点是迅速解决血管变化、水肿和中性粒细胞炎症，与此相反，纤维化通常是由慢性炎症引起的，慢性炎症定义为持续数月的免疫反应，其中炎症，组织重塑和修复过程同时发生。尽管有不同的病因和临床表现，但大多数慢性纤维化疾病都有一个共同的持续刺激物，维持生长因子、蛋白水解酶、血管生成因子和纤维生成细胞因子的产生，刺激结缔组织元素沉积，从而逐步重塑和破坏正常组织结构[1——三].

组织损伤可由各种刺激引起，包括感染、自身免疫反应、毒素、辐射和机械损伤。修复过程通常包括两个不同的阶段：再生阶段，受损细胞被相同类型的细胞替换，没有留下持续的损伤证据；以及一个称为纤维增生或纤维化的阶段，结缔组织取代正常的实质组织。虽然最初是有益的，但如果修复过程没有得到适当控制，修复过程就会致病，导致ECM成分大量沉积，其中正常组织被永久性瘢痕组织取代[4]. 在某些疾病中，如特发性肺纤维化、肝硬化、心血管纤维化、系统性硬化和肾炎，广泛的组织重塑和纤维化最终会导致器官衰竭和死亡(表1).

伤口愈合与纤维化

当上皮细胞和/或内皮细胞受损时，它们释放炎症介质，启动抗纤溶性凝血级联反应[5]触发血型形成和临时ECM的形成。血小板暴露于ECM成分，引发聚集、凝块形成和止血。血小板脱颗粒还促进血管扩张和血管通透性增加，而肌成纤维细胞（活化胶原分泌，α-座椅模块组件⁺成纤维细胞）和上皮和/或内皮细胞产生MMPs，MMPs破坏基底膜，使炎症细胞很容易被募集到损伤部位。也会产生生长因子、细胞因子和趋化因子，刺激白细胞在临时ECM中的增殖和募集。一些早期反应者包括巨噬细胞和中性粒细胞，它们可以清除组织碎片、死亡细胞和任何入侵的生物体。它们还产生细胞因子和趋化因子，对内皮细胞具有有丝分裂和趋化作用，并开始包围损伤部位。当上皮/内皮细胞向伤口中心迁移时，它们也有助于形成新血管。在此期间，淋巴细胞和其他细胞被激活并开始分泌促纤维化细胞因子和生长因子，如TGFβ、IL-13和PDGF[6——8]进一步激活巨噬细胞和成纤维细胞。活化的成纤维细胞转化为α-SMA表达的肌成纤维细胞沿着纤维蛋白晶格迁移到伤口。激活后，肌成纤维细胞促进伤口收缩，即伤口边缘向中心移动的过程。最后，上皮细胞和/或内皮细胞在基底层上分裂和迁移，以再生受损组织，从而完成伤口愈合过程。然而，慢性炎症和修复可触发ECM成分的过度积累，从而导致永久性纤维瘢痕的形成。胶原蛋白周转和ECM重塑受各种基质金属蛋白酶及其抑制剂（包括金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP））的调节。ECM合成与分解代谢的变化调节伤口内胶原蛋白的净增加或减少[9]. 当肌成纤维细胞合成新胶原蛋白的速度超过其降解速度时，就会发生纤维化，因此胶原蛋白总量会随着时间的推移而增加。

肌成纤维细胞的细胞起源

局部组织肌成纤维细胞最初被认为是损伤后ECM成分的主要产生者[5]; 然而，现在认为成纤维细胞可以从多种来源获得[10]. 除了常驻的间充质细胞外，肌成纤维细胞还来源于上皮细胞，这一过程称为上皮-间充质转化（EMT）[10——12]. 最近，有人提出内皮细胞也会发生类似的过程，称为内皮-间充质转化（EndMT）[13]. 布卡拉及其同事还发现了一种来源于骨髓干细胞的独特循环成纤维细胞样细胞[14]. 这些血源性间充质干细胞祖细胞具有成纤维细胞/肌纤维母细胞样表型（表达CD34、CD45和I型胶原），现在通常称为纤维细胞[15——18]. 最后，在一些组织中，常驻成纤维细胞并不是肌成纤维细胞的唯一来源。例如，在肝纤维化中，常驻肝星状细胞（HSC）似乎是肌成纤维细胞的主要来源，尽管骨髓来源的细胞也可能参与[18,19]. 由于现在认为纤维细胞和EMT衍生的肌成纤维细胞与常驻间充质细胞一起参与修复过程，人们越来越有兴趣剖析各种肌成纤维亚群在纤维增生性疾病中的作用[20]. 由于骨髓源性纤维细胞必须找到它们的途径，才能到达组织损伤部位，参与伤口愈合和纤维化，因此人们对了解趋化因子和急性期蛋白（如血清淀粉样蛋白（SAP））在肌成纤维细胞发育和募集中的作用产生了极大兴趣[20——22]. 因为纤维细胞和EMT衍生的肌成纤维细胞产生多种参与纤维化过程的因子[10]中断其发育、募集和/或激活可能为治疗各种纤维化疾病提供独特的治疗方法。

先天性和适应性免疫机制调节肌成纤维细胞活性

许多纤维化疾病被认为具有感染性病因，细菌、病毒、真菌和多细胞寄生虫推动慢性炎症和纤维化的发展。最近有人认为，在这些生物体上发现的保守病原体相关分子模式（PAMP）有助于维持肌成纤维细胞处于高度激活状态[23]. 肠道内的细菌也能促进肌成纤维细胞的活化[24]. PAMP是病原体的副产物，如脂蛋白、细菌DNA和双链RNA，它们被多种细胞（包括成纤维细胞）上的模式识别受体（PRR）识别[25]. PAMP和PRR之间的相互作用是感染期间的第一道防线，并激活许多促炎细胞因子和趋化因子反应。此外，由于成纤维细胞表达多种PRR，包括Toll样受体（TLR），Toll配体可以直接激活成纤维细胞并促进其分化为胶原蛋白生成的肌成纤维细胞[23,24,26]. 因此，抑制TLR信号可能是治疗纤维化疾病的一种新方法。

然而，并非所有纤维化疾病都是由病原微生物引起的。因此，额外的机制也必须参与肌成纤维细胞的激活。例如，在系统性硬化症（SSc）病例中，从病变皮肤或纤维化肺获得的成纤维细胞具有组成性激活的肌纤维母细胞样表型，其特征是增强ECM合成、细胞因子和趋化因子的组成性分泌以及细胞表面受体的增加表达[27——29]. 因为SSc患者成纤维细胞的大多数特征在TGF刺激后在正常人成纤维细胞中再现β认为SSc成纤维细胞表型由自分泌TGF维持β信号。然而，TGFβ/还提出了SMAD3独立机制[30,31]包括CMV等病毒的作用，这些病毒刺激自身抗体和结缔组织生长因子（CTGF）的产生，这两种因子都参与肌成纤维细胞的活化[28,32]. 表观遗传改变也可能导致肌成纤维细胞的持续激活[33]. B细胞也受到牵连，可能是通过产生自身抗体或分泌IL-6，一种著名的成纤维细胞生长因子[34]. 还有其他研究认为，来源于多种细胞的Th2型细胞因子与纤维化的机制密切相关[35——38]. 因此，来自活化淋巴细胞的旁分泌信号、成纤维细胞产生的自分泌因子以及来自病原生物的分子可以协同启动和维持肌成纤维细胞的活化。

趋化因子通过控制肌成纤维细胞募集来调节纤维生成

趋化因子是白细胞趋化因子，通过招募肌成纤维细胞、巨噬细胞和其他关键效应细胞到组织损伤部位，在纤维化的发展过程中与纤维化前细胞因子合作。尽管许多趋化因子信号通路参与了纤维形成的机制，但CC-和CXC-趋化因子受体家族一直表现出重要的调节作用。具体来说，CCL3（巨噬细胞炎症蛋白1α)CCL2（单核细胞趋化蛋白-1）等对单核吞噬细胞具有趋化作用的CC-细胞因子被鉴定为促纤维化介质。巨噬细胞和上皮细胞被认为是CCL3的关键来源，在肺纤维化博莱霉素模型中的研究表明，抗CCL3抗体可以显著减少纤维化的发展[39,40]. 当CCL2被中和时，也得到了类似的结果，这表明多种CC-细胞因子参与了[41,42]. 随后对CC-chemokine受体1（CCR1）和CCR2缺陷小鼠进行的研究产生了类似的结果，证实了CCL3/CCL2介导的信号通路在纤维生成中的关键作用[43——47]. 有趣的是，在这些阻断研究中，没有纤维化与IL-4/IL-13表达降低有关[44,48]这表明CC-chemokine活性与IL-13等纤维化前细胞因子的产生直接相关。IL-13是几种CC-细胞因子的有效诱导剂，包括CCL3、CCL4（MIP-1β)，CCL20（MIP-3α)CCL2、CCL11、CCL22（巨噬细胞衍生趋化因子）和CCL6（C10）等，表明IL-13和CC-趋化因子家族之间存在正反馈机制[49,50]. 如抗CCL3和抗CCL2抗体治疗所示，CCL6抗体显著减弱IL-13转基因小鼠的肺重塑反应[50]以及博莱霉素激发的小鼠[49]表明各种CC-细胞因子在纤维化发病机制中的非冗余作用。在小鼠中，CXC趋化因子受体4（CXCR4）、CC趋化因子接收器7（CCR7）和CCR2也被证明调节纤维细胞向肺的募集[20,21]. 因此，阻断特定的趋化因子信号通路可能对多种纤维增生性疾病的治疗产生重大影响。

Th1和Th2细胞差异调节器官纤维化

慢性炎症反应的典型特征是单核细胞大量浸润，包括巨噬细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞。淋巴细胞被动员到损伤部位，并在与各种抗原接触后被激活，这些抗原刺激淋巴因子的产生，进而激活巨噬细胞和其他局部炎症细胞。因此，在许多慢性炎症疾病中，适应性免疫反应被显著激活。虽然炎症通常先于纤维化的发展，但各种实验模型的结果表明，纤维化并不总是以持续炎症为特征，这意味着调控纤维化的机制在一定程度上不同于控制炎症的机制。我们自己对血吸虫病诱导的肝纤维化的研究结果支持这一理论[35]. 在这个模型中，血吸虫卵沉积在肝脏中，导致慢性肉芽肿反应，从而导致纤维化逐步发展。与许多其他纤维化实验模型一样，CD4⁺T细胞在疾病的进展中起着重要作用。对多种细胞因子缺乏小鼠进行的研究表明，肝纤维化与CD4的形成密切相关⁺Th2细胞反应（包括IL-4、IL-5、IL-13和IL-21）[51——55].

除了我们自己的实验模型外，一些纤维化实验模型也证明了Th1-相关细胞因子IFN的有效抗纤维化活性γ和IL-12。用干扰素治疗血吸虫病γ或IL-12对感染的建立没有影响，与慢性肉芽肿形成相关的胶原沉积显著减少[51]. 在肺、肝和肾纤维化模型中也获得了类似的结果[56——59]. 这些发现表明，有可能开发一种基于免疫偏离的抗纤维化疫苗[51,60]其中，Th2反应的促纤维化作用被关闭，以利于抗纤维化Th1反应。事实上，对于患有过敏性气道炎症的个人，也提出了类似的方法[61]这也是由Th2型反应驱动的。研究纤维化组织的基因表达模式发现，在Th1和Th2极化反应期间诱导了明显不同的基因表达谱[62,63]. 正如所料，大量干扰素γ-诱导基因在表现出Th1极化反应的小鼠组织中上调，没有证据表明在这种情况下纤维炎相关基因显著激活[62——64]. 相反，在Th1极化小鼠中发现了两组主要的基因：与急性期反应和凋亡（细胞死亡）相关的基因，这一发现可能解释了当Th1反应继续未受抑制时常见的广泛组织损伤[65]. 相比之下，在表现出Th2极化炎症的动物中，已知参与伤口愈合和纤维化机制的几个基因上调[62,63]. 一些基因的调节和功能，包括前胶原I、III和VI，精氨酸酶-1[66]，赖氨酰氧化酶[67,68]基质金属蛋白酶-2（MMP-2）[69,70]，基质金属蛋白酶-9[71,72]基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）[73,74]已进行了详细调查。几个额外的Th2-连锁基因[62,63]包括血红素加氧酶、前胶原III、分泌的磷蛋白1、前胶原V、网织红细胞生成素和纤维蛋白1，也曾在博莱霉素治疗小鼠的纤维化肺中报道过[75]和CCl中₄-受刺激的大鼠肝星状细胞（肝脏中的胶原蛋白生成细胞）[76]，进一步证明纤维化往往与Th2型反应的发展有关。

Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和IL-21在纤维化中的独特作用

Th2细胞因子IL-4、IL-5、IL-13和IL-21在组织重塑和纤维化的调节中各自具有不同的作用。特发性肺纤维化（IPF）患者支气管肺泡灌洗液中IL-4水平升高[77]，在隐源性纤维化肺泡炎患者的肺间质中[78]以及门脉周围纤维化患者的外周血单个核细胞（PBMC）[79]. 辐射后纤维化的发展也与IL-4的产生增加有关[80]. 虽然IL-4参与纤维化的程度在不同的疾病中有所不同，但长期以来它被认为是一种有效的促纤维化介质。事实上，研究表明IL-4的疗效几乎是TGF的两倍β[81]，另一种已被广泛研究的有效促纤维化细胞因子[82]. 在许多小鼠身上发现IL-4受体[83]和人类成纤维细胞亚型[84]和在体外研究表明，IL-4刺激后，细胞外基质蛋白、I型和III型胶原和纤维连接蛋白的合成。第一个体内研究IL-4作用的报告是一项关于小鼠血吸虫病的研究，其中IL-4的中和抗体显示可以显著减少肝纤维化的发展[52]. 在慢性皮肤移植排斥模型和硬皮病小鼠模型中，也发现IL-4抑制剂可以减少皮肤纤维化[85,86].

IL-13与IL-4具有许多功能活性，因为这两种细胞因子利用相同的IL-4Rα/Stat6信号通路[87]. 然而，随着IL-13转基因小鼠和敲除小鼠的发展[88,89]以及IL-13拮抗剂[53,90]IL-13和IL-4的独特和非冗余作用已在许多模型中被揭示。当IL-4和IL-13被单独抑制时，IL-13在几种实验性纤维化模型中被确定为纤维化的主要效应细胞因子[38,53,91——94]. 在血吸虫病中，尽管卵子诱导的炎症反应不受IL-13阻断的影响，但胶原蛋白沉积减少了85%以上[53,95]尽管IL-4的产生持续且未减少[53,96]. 相关研究也表明IL-13在肺纤维化发病机制中起主导作用。在没有任何额外炎症刺激的情况下，肺中IL-13的过度表达导致小鼠上皮下气道显著纤维化[89]而抗IL-13抗体治疗显著减少了受到攻击的动物肺部的胶原蛋白沉积烟曲霉分生孢子[91]或博莱霉素[49]. 相反，过度表达IL-4的转基因小鼠尽管在肺部产生了强烈的炎症反应，但其上皮下气道纤维化的证据很少[97]. 有趣的是，最近的两项研究表明IL-13调节反应[98]包括肺纤维化[99]，可在缺乏IL-4R的情况下发生α或Stat6介导的信号传导，表明IL-13可以利用与IL-4R不同的其他信号传导机制α/Stat6-信号通路。事实上，最近的一份报告表明TGFβ在某些情况下，1-驱动的肺纤维化可能依赖于IL-13介导的通过IL-13R的信号α2链条[100]最初被认为仅作为IL-13的诱饵受体和纤维化抑制剂发挥作用[53,101].

IL-5和嗜酸性粒细胞也被证明调节组织纤维化。嗜酸性粒细胞的分化、激活和募集高度依赖于IL-5，嗜酸性粒细胞核是包括TGF在内的纤维生成细胞因子的重要来源β1和IL-13。在多种疾病中观察到IL-5和组织嗜酸性粒细胞，包括皮肤移植排斥反应和肺纤维化[86,102,103]. 然而，关于中和抗IL-5抗体和IL-5基因敲除小鼠的研究往往得出了相互矛盾的结果[104]. 早期使用中和抗IL-5单克隆抗体的实验表明，肝纤维化在以下情况下没有减轻曼索尼感染，尽管组织嗜酸性粒细胞反应显著降低[105]. 尽管在一些皮肤和肺纤维化模型中也报告了阴性结果[105,106]其他研究发现，当IL-5活性被中和时，纤维化显著减轻[86,107——110]. 最近的一项研究表明，尽管过量的IL-5会加剧博莱霉素诱导的纤维化，但IL-5^−/−小鼠没有出现纤维化损伤[111]这表明IL-5和/或嗜酸性粒细胞作为纤维化的放大器而非直接介质。在IL-5和/或CCL11（eotaxin）缺乏的小鼠中，组织嗜酸性粒细胞减少，CD4的能力下降⁺产生纤维化前细胞因子IL-13的Th2细胞明显受损[112]. 在血吸虫病诱导的肝纤维化模型中，嗜酸性粒细胞也是IL-13的重要来源[55]. IL-5和嗜酸性粒细胞也可以调节TGFβ小鼠肺部的反应[109,113]. 因此，IL-5和嗜酸性粒细胞的关键作用之一可能是促进重要的纤维化前细胞因子如IL-13和/或TGF的产生β作为纤维化的关键介质发挥作用。

最后，类似于IL-5[55]最近研究表明，IL-21/IL-21R信号通过促进CD4的发育而促进纤维化⁺Th2反应[54]. IL-21R信号对Th2细胞存活和Th2细胞向周围组织迁移也至关重要[114]. 除了支持Th2反应的发展，IL-21还增加巨噬细胞上IL-4和IL-13受体的表达[54]促进交替激活的巨噬细胞的发育，这些巨噬细胞被认为是纤维化的重要调节器[66,115].

TGF的不同和重叠角色β和Th2型细胞因子在纤维化中的作用

TGF公司β一直是ECM研究最深入的调节器，并与许多疾病中纤维化的发展有关[116——119]. TGF有三种同型β在哺乳动物中，TGFβ1、-2和-3均表现出类似的生物活性[120]. 虽然多种细胞类型产生TGF并对其作出反应β[82]，组织纤维化主要归因于TGFβ1亚型，循环单核细胞和组织巨噬细胞是主要的细胞来源。在巨噬细胞中，主要的控制水平不在TGF的调节中β1 mRNA表达，但调节潜伏TGF的分泌和激活β1.转化生长因子β1以二硫键合同二聚体的形式储存在细胞内，与潜伏相关蛋白（LAP）非共价结合，保持TGFβ未激活。细胞因子与其受体的结合需要LAP的解离，这一过程由多种试剂催化，包括组织蛋白酶、纤溶酶、钙蛋白酶、血小板反应蛋白、整合素-αv（v）β6和基质金属蛋白酶[82,120,121]其中许多已成为抗纤维化药物的潜在靶点。一旦激活，TGFβ信号通过跨膜受体传递，跨膜受体触发被称为Smad蛋白的信号中间产物，Smad蛋白调节包括前胶原I和III在内的重要靶基因的转录[122]. 照射后皮肤纤维化[123]单侧输尿管梗阻引起的肾间质纤维化[116]在Smad3缺陷小鼠中两者都减少了，证实了TGF的重要作用β信号通路。巨噬细胞衍生TGFβ1被认为通过直接激活包括上皮细胞在内的常驻间充质细胞来促进纤维化，这些上皮细胞通过EMT分化为产生胶原蛋白的肌成纤维细胞。有趣的是，最近的一篇论文表明TGF的损失β成纤维细胞中的信号触发上皮内瘤变，提示TGFβ1信号传导严重调节成纤维细胞的活性以及邻近上皮细胞的致癌潜力[124]. 在博莱霉素纤维化模型中，肺泡巨噬细胞被认为产生几乎所有的活性TGFβ促进肺纤维化[125]. 然而，Smad3/TGFβ肺和其他组织中也证实了1种独立的纤维化机制[30,126,127]表明IL-4、IL-5、IL-13和IL-21等纤维化前介质可以与TGF分开作用β/Smad-signaling途径刺激胶原蛋白沉积。

也有证据表明Th2细胞因子与TGF协同作用β诱导纤维化。IL-13诱导潜在TGF的产生β1在巨噬细胞中，也可以作为TGF的间接激活剂β通过上调裂解LAP的蛋白质的表达[128,129]. 事实上，IL-13是激活TGF的MMP和组织蛋白酶基蛋白水解途径的有力刺激物β[74,129]. 因此，与极化Th2反应相关的显著组织重塑可能涉及IL-13表达CD4的途径⁺Th2细胞触发巨噬细胞产生TGFβ1，它是成纤维细胞活化和胶原沉积的主要刺激物[100,128,130]. 为了支持这个假设，当TGFβIL-13转基因小鼠肺部的1活性被中和，上皮下纤维化的发展显著减少[128]. 然而，相关研究发现，当TGFβ/Smad信号通路被阻断[131,132]表明TGFβ在某些情况下抑制而不是诱导组织重塑。TGF的来源β1似乎至关重要，因为巨噬细胞衍生的TGFβ1通常是纤维化前病变[128]，而T细胞衍生的转化生长因子β1似乎起到了抑制作用[133]. 一些研究IL-13驱动的纤维化机制的研究也报告MMP-9-、Smad3-和TGF的纤维化没有减少β1-缺陷小鼠，表明IL-13可以独立于TGF发挥作用β1 [30]. 这可以解释Smad/TGF的意外故障β一些阻塞研究中的抑制剂[126,127]. 因此，目前尚不清楚IL-13必须在多大程度上通过转化生长因子发挥作用β1触发纤维化。鉴于许多抗纤维化治疗的重点是抑制TGFβ1条信号通路[82,134]，重要的是要确定IL-13的胶原蛋白诱导活性是否依赖TGFβ1或IL-13和其他纤维化前介质[135]也可以独立操作，正如一些研究所建议的那样[30,53,135].

血管变化通常伴随着纤维化的发展

除了纤维增生和ECM成分沉积外，IPF、系统性硬化（SSc）、肝纤维化和许多其他纤维化疾病（包括许多眼部纤维化疾病）的发病机制还以大量血管重塑为特征，这通常发生在纤维化发生之前。在系统性硬化症的病例中，血管变化是该病的一个突出的早期表现，血管生成受损导致血管逐渐消失[28,29]. 有人认为循环骨髓源CD34的数量减少⁺内皮祖细胞及其向成熟内皮细胞的分化受损可能是SSc早期血管缺陷的原因[136]. 与SSc相反，纤维化与血管丢失有关，纤维化和牵引性视网膜脱离与晚期糖尿病视网膜病变（DR）相关，其特征是血管增殖失控[137]. 事实上，许多纤维化眼病的共同途径，包括年龄相关性黄斑变性（ARMD）[138]是对角膜和/或视网膜的损伤，导致炎症改变、组织水肿、缺氧驱动的新生血管形成，最终导致纤维化。一旦新血管开始在眼睛中生长，它们就容易出血，导致伤口愈合反应的进一步激活，最终形成严重的纤维化[139]. 因此，预防原发性血管异常已成为许多眼部疾病最有希望的治疗策略。因为CXC-趋化因子家族的不同成员表现出强大的血管生成或血管抑制活性[140]靶向CXC-趋化因子家族可能提供一种独特的方法来调节血管生成和纤维化。

血管紧张素II在纤维化中起关键作用

尽管肾素-血管紧张素-醛固酮系统的所有主要成分都表现出促纤维化活性，但血管紧张素II似乎是高血压心脏病心脏纤维化的主要激素[141]. ANG II在肾和肝纤维化的发展中也起着重要作用[142]. 由活化的巨噬细胞和成纤维细胞局部产生的ANG II被认为通过直接诱导NADPH氧化酶活性，刺激TGF发挥作用β1产生并触发成纤维细胞增殖和分化为分泌胶原蛋白的肌成纤维细胞[143,144]. 除了对TGF的影响β1分泌和激活，ANG II也增强TGFβ1通过增加SMAD2水平和增加磷酸化SMAD3的核转位发出信号。TGF公司β反过来，增加心肌成纤维细胞间质胶原蛋白、纤维连接蛋白和蛋白多糖的生成[2]. 它还刺激自身在肌成纤维细胞中的生成，从而建立肌成纤维纤维细胞分化和激活的自分泌循环。研究表明TGF的过度表达β1在转基因小鼠中可导致心肌肥大，其特征是间质纤维化和心肌细胞肥大生长[145]. 患有特发性肥厚型心肌病和扩张型心肌病的患者TGF水平也升高β左心室心肌1例[146]. 因此，针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统或TGF的治疗β1通路可能为减缓高血压心脏病、进展性肾病和肝纤维化的纤维化进展提供有效策略[144,147,148].

减缓纤维化进展的内源性机制

能否逆转进行性纤维化并恢复正常组织结构？

虽然修复受损组织而不留下疤痕的能力是理想的，但在大多数慢性炎症疾病中，修复不能仅通过实质细胞的再生来完成，即使在可能发生显著再生的组织中，如肝脏。受损组织的修复必须通过用结缔组织取代未再生的实质细胞来进行，这会及时导致显著的纤维化和瘢痕形成。因此，在不影响整体修复过程的情况下，开发限制纤维化进展的治疗策略将是一项重要的技术进步。

晚期纤维化是否可以逆转到正常组织结构完全恢复的程度，这是有争议的。事实上，有大量证据表明，如果纤维化足够严重，就不可能逆转。由于晚期纤维化通常是亚细胞性的，有人认为，当适当的细胞介质（基质金属蛋白酶的来源）不再存在时，ECM不完全降解（不可逆纤维化）就会形成[165]. 因此，持续的炎症可能是成功解决纤维化疾病所必需的[166]. 毫不奇怪，正在深入研究介导纤维化消退的关键MMPs的来源和身份。最近的研究表明，纤维化消退开始时巨噬细胞的耗竭可以延缓ECM的降解和活化HSC的丢失[115]. 这表明巨噬细胞对启动ECM降解至关重要，可能是通过产生MMPs。因此，有可能逆转曾经被认为是不可逆转的纤维化[167]. 在慢性感染者中成功消除HBV和HCV通常与疾病的显著消退相关，这为人类肝纤维化至少是部分可逆的提供了证据[167]. 在血吸虫病患者使用吡喹酮（一种消除病原体的药物）治疗后也有类似的观察结果[168]. 目前治疗纤维化的方法主要针对抑制细胞因子（TGFβ1，IL-13）、趋化因子、特异性MMPs、粘附分子（整合素）和血管生成诱导剂，如VEGF[138]. 尽管这些治疗方法中有许多可能被证明是非常成功的，但理想的情况是，最好的治疗方法将导致受损组织的完全恢复，或者在最小程度上恢复驱动纤维化反应的区域的体内平衡[169]. 恢复体内平衡的一种方法是消除胶原蛋白生成细胞。事实上，肝星状细胞（HSC）的凋亡在肝纤维化的消退过程中被观察到[170]. 因此，抑制成纤维细胞增殖和活化或积极诱导肌成纤维细胞凋亡的方法可以帮助减缓纤维化的进展[8,171,172]. 使用成人骨髓源性祖细胞/干细胞技术的细胞疗法也可能被证明在治疗纤维化方面非常成功。干细胞疗法已被证明能成功恢复受损心脏的心脏功能[173]因此，它们可能被证明对多种纤维增生性疾病是成功的。

将实验性抗纤维化策略引入临床

正如这篇综述中所讨论的，在抗纤维化药物的开发中可以利用的新介质和途径的列表越来越多。这些药物包括细胞因子、趋化因子和TLR拮抗剂、血管生成抑制剂、抗高血压药物、TGFβ信号调节剂、B细胞完全抗体和干/祖细胞移植策略等等。由于有许多潜在的目标和策略，我们现在需要的是一个深思熟虑的计划，将可用的实验信息转化为临床有效的药物。然而，在任何治疗方案到达诊所之前，前面都存在着挑战性的障碍，必须克服这些障碍。最困难的障碍是设计具有明确临床终点的有效临床试验。迫切需要非侵入性技术，如血清标记物、改进的成像技术或其他能够快速量化疾病自然史变化（疾病进展率等）的临床特征。宿主遗传因素，如单核苷酸多态性（SNP），也可用于确定发生纤维化的相对风险。最近，在肝硬化高危的慢性丙型肝炎患者中发现了一种预测性七基因特征[174]. 在未来的研究中，探索这些或其他SNPs对其他器官系统纤维化的影响将是重要的。发达国家近45%的死亡归因于某种慢性纤维增生性疾病。因此，对既安全又有效的抗纤维化药物的需求很大，并且在未来几年可能会继续增加。

致谢

脚注

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