十个与身高相关的基因座的鉴定凸显了人类生长的新生物途径

摘要

全基因组关联研究的出现¹通过从HapMap联盟获得的知识²以及全基因组基因分型技术和分析方法的最新进展，对人类遗传学领域产生了巨大影响。最近的全基因组研究已经鉴定出与复杂人类疾病相关的常见遗传变异^三基因组关联（GWA）研究也已成功用于识别与数量性状相关的遗传变异，如脂质水平⁴和体重指数^5,6这些发现，通过识别以前未知且往往是意料之外的基因，开启了人类复杂特征和常见疾病研究的激动人心的时期。

最近发现的大多数变异体的特征小效应大小对多基因疾病和性状的研究提出了挑战，因为通常需要大样本大小来识别相关的常见变异体。目前尚不清楚进一步增加样本量是否会加快发现的步伐，以及在多大程度上具有适度影响的多个基因座会揭示以前未知的生物途径。为了回答这些重要问题，我们将成人身高作为模型表型。成人身高是一个具有高遗传力的复杂性状(小时²个体内~0.8-0.9）^7,8此外，高度测量准确，在很大一部分寿命内相对稳定⁹数据可供大量个人使用。因此，对身高的研究是剖析人类高度多基因性状结构的理想机会。此外，因为身高与几种常见的人类疾病（例如癌症）有关¹⁰，与身高相关的基因座可能具有多效性，影响其他疾病的风险或严重程度¹¹.

利用GWA研究的数据，我们和同事确定了与成人身高变异密切相关的前两个常见变异：HMGA2型基因¹²和一名SNPGDF5-UQCC公司轨迹¹¹这两种多态性解释的身高总体变化很小（占总方差的0.3-0.7%），这表明影响身高的大多数常见变异影响较小。观察到的适度影响也突出了使用大型数据集来识别“真实”身高变异的重要性：HMGA2型SNP最初是在DGI和Wellcome Trust Case Control Consortium UKT2D数据集的联合分析中发现的(n个=4921人），以及GDF5-UQCC公司该发现最初是在SardiNIA和FUSION结果分析中确定的(n个=6669人）。由于这些发现可能属于与身高相关的常见变异的效应大小上限范围，我们考虑了可能需要逐步扩大样本大小来确定其他身高位点的可能性。

在这些早期成功的鼓舞下，我们对六个GWA数据集进行了更大的荟萃分析，包括约220万SNP的15821个个体的身高关联结果，以找到与身高相关的其他位点。在这里，我们报告了十个新发现的常见SNP和高度变化之间的关联的识别和验证（每个都有P（P）< 5 × 10^-7)，以及另外四个与强烈暗示性证据的关联（每个都与P（P）< 5 × 10^-6). 我们还确认了之前报告的两种关联(HMGA2型和GDF5-UQCC公司). 新发现的与身高相关的基因座牵涉到几个生物途径或基因集，包括let-7微RNA、染色质重塑蛋白和刺猬信号——是人类身高的重要调节器。最后，我们检验了与性别的相互作用，检验了基因座之间的上位性相互作用，并估计了每个基因座单独或组合的解释力。这些结果拓宽了我们对人类生长的生物调控的理解，并为进一步对这一经典复杂性状进行遗传分析奠定了基础。

结果

与身高相关基因座的鉴定

我们对GWA身高数据进行了荟萃分析，其中包括来自六项研究的15821名个体：两个2型糖尿病病例对照数据集（DGI⁴,n个= 2,978; 融合¹³,n个=2371），两个嵌套癌症病例对照数据集（NHS¹⁴,n个= 2,286; PLCO公司¹⁵,n个=2244）和来自基于人群的队列的两个数据集（KORA¹⁶,n个= 1,644; 萨迪尼亚¹⁷,n个= 4,305)(补充表1在线）。所有参与者都有欧洲血统。由于这些研究中的全基因组基因分型是在不同的平台上进行的（Affymetrix 500K用于DGI、KORA和SardiNIA，Illumina 317K用于FUSION，Illum 550K用于NHS和PLCO），我们使用程序MACH（Y。Li和G.R.A.，未发表的数据），从而生成2260683个常染色体SNP的兼容数据集。在每项研究中，在加性遗传模型下测试成人身高与这些SNP的相关性，并使用加权的meta分析将关联结果结合起来Z轴-评分法（方法）。然而，每个单独GWA研究的测试统计分布与零假设下的预期一致(图1)，meta分析结果的分位数-分位数图清楚地显示，低P（P）分布右尾的值，尽管总体系统偏差证据极少(λ_GC公司= 1.089;图2a). 这一结果表明，在综合分析中发现了与高度变化的真正联系，而这些联系在个别研究的背景中是无法辨别的。事实上，这些身高荟萃分析结果中的第二和第三大关联信号-HMGA2型1042725卢比(P（P）= 2.6 × 10^-11)和GDF5-UQCC公司6060369卢比(P（P）= 1.9 × 10^-10)-最近的研究表明，在没有被选为身材高大或矮小的人中，身高与身高有着密切的关系^11,12这些发现验证了我们的荟萃分析方法，并表明与身高相关的其他基因座在我们的结果顶部或接近顶部。

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图1

荟萃分析的六个全基因组关联扫描中每一个约220万SNP的分位数-分位数图。(一)DGI公司(n个= 2,978). (b条)融合(n个= 2,371). (c（c）)科拉(n个= 1,644). (d日)英国国家医疗服务体系(n个=2286）。(e（电子）)PLCO公司(n个= 2,244). (（f）)萨迪尼亚(n个= 4,305). 每个黑色圆圈代表一个观察到的统计数据（定义为-log₁₀(P（P）))相对于相应的预期统计。灰色线对应于零分布。

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图2

分位数-分位数图支持与身高相关的其他位点的存在。(一)六次GWA扫描荟萃分析中2260683个SNP的绘图(n个= 15,821). 每个黑色三角形代表一个观察到的统计数据（定义为-log₁₀(P（P）))与相应的预期统计数据进行比较。删除与12个高度信号相关的标记后，黑色方块对应测试统计数据的分布P（P）< 5 ×10^-7中描述的表1。灰线对应于零分布。(b条)Weedon的关联结果等.¹⁸提供独立证据，证明我们荟萃分析中的前10000个SNP超过了零预期（灰色线）。我们从荟萃分析中选择了前10000个SNP（黑色三角形）和后10000个SNPs（黑色正方形），删除了标记已知高度位点的SNPsP（P）来自Weedon的值等。我们展示了单尾P（P）值，因为如果需要，我们会更正效果的方向。通货膨胀因素异常高，因为分析仅限于前10000个SNP，这些SNP可能会因真正与高度变化相关的SNP而丰富。

将与身高相关的真正变异与其他可能达到较低水平的SNP区分开来P（P）我们建立了一个两阶段随访策略，以收集直接的基因型数据，并根据插补基因型进行关联(补充图1在线）。在第一阶段，我们选择了78个代表顶级关联信号的SNP（按P（P）值，并考虑连锁不平衡（LD）以最小化冗余）；然后我们在一组欧美人中对这78个SNP进行了基因分型(n个=2189），从正态身高分布的近端确定（矮，5-10百分位；高，90-95百分位）(补充表2在线）。此面板以前曾被用来非常有力地复制HMGA2型rs1042725协会¹²为了减少进入第二阶段的假阳性数量，并保持与身高的真正关联，我们选择了29个SNP进行进一步研究，这些SNP在欧美小组中的优势比与荟萃分析中观察到的效果方向一致（方法）。我们在四个大型验证（复制）小组中对这些SNP进行了基因分型：所有29个SNP均在基于人群的FINRISK97队列中进行基因分型(n个=7803），并且在基于人群的KORA S4中进行了基因分型(n个=4130）和购买力平价(n个=3402）队列和2型糖尿病病例对照FUSION 2期小组(n个= 2,466) (补充表3-6在线）。由于后勤和技术问题，并不是所有29个SNP都能在所有四个DNA面板中进行基因分型，因此导致我们后续战略中的一些SNP功率下降。然而，这些共同努力导致了12个SNP的识别P（P）< 5 × 10^-7（使用来自荟萃分析和验证小组的证据，除了欧美小组，因为其具体的确定性），显著性水平强烈暗示了真实的关联(表1; 详细的关联结果和LD图如所示补充表7和补充图2分别在线）^三三个位点中P（P）值在5×10之间^-7和5×10^-8，两份在随附的手稿中得到确认¹⁸(SH3GL3-ADAMTSL3和川东北6)其中一人在欧美身高短跑（USHT）小组中有强有力的独立证据(CHCHD7-RDHE2，P公司= 9 × 10^-6;表1). 这表明带有P（P）这个范围内的值至少对于与高度有有效关联的位点是丰富的。此外，四个基因座显示了总体暗示证据（组合P（P）< 5 × 10^-6)与成人身高相关(表1). 尽管SNP rs2730245位于WDR60型轨迹有一个组合P（P）= 3 × 10^-7，我们选择将该标记纳入我们的暗示关联列表，因为与表1，这个信号有一个后续P（P）> 0.05.

表1

随访小组中29个SNPs基因分型的汇总关联结果

染色体（位置）	SNP公司	MAF（等位基因）一	荟萃分析P（P）β（s.e.m.）b条	荟萃分析异质性我2c（c）(%)	后续行动P（P）β（s.e.m.）b条	随访异质性我2c（c）(%)	组合P（P）β（s.e.m.）d日	美国高温试验P（P）OR（95%置信区间）e（电子）	附近的基因（f）
验证的关联（组合P（P）< 5 × 10-7)
3 (142588268)	724016卢比	0.48（G）	5.0×10-12 0.461 (0.070)	0	2.5 × 10-11 0.307 (0.051)	71	8.3 × 10-22 0.365 (0.038)	7.8 × 10-8 1.4 (1.2-1.6)	ZBTB38型
12 (64644614)	1042725卢比	0.49（吨）	2.6 × 10-11 -0.403 (0.070)	8	1.7 × 10-10 -0.493 (0.077)	0	2.7 × 10-20 -0.484 (0.051)	4.2 × 10-6 0.8 (0.7-0.9)	HMGA2型
6 (142745570)	4896582卢比	0.27（安）	3.2×10-8 -0.397 (0.077)	0	6.3 × 10-12 -0.365 (0.058)	24	2.4 × 10-18 -0.378 (0.051)	2.2 × 10-5 0.8 (0.7-0.9)	GPR126型
6 (26341366)	10946808卢比	0.28（G）	3.3 × 10-8 -0.448（0.083）	40	1.9 × 10-10 -0.314 (0.058)	63	3.8 × 10-17 -0.358 (0.045)	3.4 × 10-8 0.7 (0.7-0.8)	HIST1H1D公司
20 (33370575)	6060369卢比	0.36（C）	1.9 × 10-10 0.454 (0.077)	0	1.3 × 10-7 0.410 (0.077)	0	1.4 × 10-16 0.435 (0.051)	0.012 1.2 (1.0-1.3)	GDF5-UQCC公司
4 (146007626)	1492820卢比	0.48（G）	3.6 × 10-8个 -0.435 (0.077)	0	3.9 × 10-5 -0.218 (0.051)	0	1.2 × 10-11 -0.288 (0.038)	0.002 0.8 (0.7-0.9)	HHIP公司
14 (91529711)	8007661卢比	0.30（吨）	8.9 × 10-8 -0.486 (0.090)	0	0.0015 -0.326 (0.102)	不适用。	5.5×10-10 -0.416 (0.064)	0.64 1.0 (0.9-1.1)	行程11-ATXN3
6 (105514355)	314277卢比	0.13（安）	5.9 × 10-9个 0.608 (0.109)	0	0.035 0.230 (0.102)	0	1.1 × 10-8 0.410 (0.077)	0.26 1.1 (0.9-1.3)	LIN28B系列
19 (2121954)	12986413卢比	0.45（吨）	2.0 × 10-5 0.333 (0.077)	23	3.7 × 10-4 0.275 (0.077)	60	2.9×10-8 0.307 (0.051)	0.20 1.1 (1.0-1.2)	DOT1L公司
15 (82077496)	2562784卢比	0.17（克）	2.9 × 10-5 0.307（0.083）	三	5.5 × 10-4 0.397 (0.115)	不适用。	6.4 × 10-8 0.339（0.064）	0.28 1.1 (1.0-1.2)	SH3GL3-ADAMTSL3
8 (57318152)	9650315卢比	0.13（吨）	9.6 × 10-6 -0.474 (0.102)	46	0.010 -0.352 (0.134)	26	3.8 × 10-7 -0.429 (0.083)	9.0 × 10-6 0.7 (0.6-0.8)	CHCHD7-RDHE2
7 (91901556)	2040494卢比	0.50（C）	4.8 × 10-5 -0.288 (0.077)	29	0.0020 -0.237 (0.077)	0	3.8 × 10-7 -0.262 (0.051)	0.18 0.9 (0.8-1.0)	川东北6
暗示联想（5×10-6>组合的P（P）> 5 × 10-7)
7 (158224265)	2730245卢比	0.33（克）	2.6 × 10-7 0.410 (0.083)	4	0.082 0.179 (0.102)	23	3.0 × 10-7 0.320 (0.064)	0.99 1.0（0.9-1.1）	WDR60型
9 (130493638)	7466269卢比	0.33（克）	1.2 × 10-5 -0.339（0.077）	0	0.011 -0.198 (0.077)	0	7.5 × 10-7 -0.269 (0.058)	0.48 1.0 (0.9-1.1)	FUBP3型
9 (116214350)	7869550卢比	0.24（G）	9.5 × 10-6 -0.429 (0.090)	0	0.18 -0.218 (0.090)	2	1.2 × 10-6 -0.326 (0.064)	0.58 1.0 (0.8-1.1)	PAPPA公司
17 (51785154)	12449568卢比	0.47（C）	4.7 × 10-6 0.333 (0.077)	19	0.047 0.153 (0.077)	35	2.4 × 10-6 0.250（0.051）	0.49 1.0 (0.9-1.2)	ANKFN1
其他（合并P（P）> 1×10-5)
16 (615681)	763014卢比	0.43（C）	2.5 × 10-5 0.307（0.077）	41	0.033 0.166 (0.077)	59	5.1 × 10-6 0.237 (0.058)	0.05 1.1 (1.0-1.3)	RAB40C型
14（36069800）	17104630卢比	0.04（G）	1.4 × 10-5 -0.621 (0.141)	0	0.062 -0.250 (0.128)	2	8.1 × 10-6 -0.422 (0.096)	0.02 0.8 (0.6-1.0)	NKX2-1型
8 (41596148)	11786297卢比	0.05（克）	4.9 × 10-5 0.544 (0.128)	20	0.10 0.320 (0.186)	52	3.9 × 10-5 0.474 (0.102)	0.39 1.1 (0.9-1.4)	AGPAT6公司
14 (91477446)	3783937卢比	0.28（吨）	5.5×10-5 -0.326 (0.083)	35	0.15 -0.128 (0.090)	0	8.2 × 10-5 -0.237 (0.064)	0.02 0.9 (0.8-1.0)	FBLN5型
16 (2225358)	26840卢比	0.43（吨）	1.6 × 10-4 0.326 (0.077)	0	0.29 -0.128 (0.186)	46	1.5 × 10-4 0.269 (0.064)	0.02 1.2（1.0-1.3）	E4F1系列
5 (4573856)	1450822卢比	0.48（A）	4.1 × 10-4 0.282 (0.077)	10	0.43 0.141 (0.186)	6	3.3 × 10-4 0.262 (0.070)	0.21 1.1 (1.0-1.2)
8 (129118629)	13249999卢比	0.05（吨）	2.8 × 10-4 -0.768 (0.198)	18	0.30 -0.205 (0.198)	不适用。	3.6 × 10-4 -0.480 (0.141)	0.59 0.9 (0.8-1.2)
20 (5034939)	6116651卢比	0.10（吨）	4.8 × 10-5 -0.531 (0.122)	36	0.46 -0.122 (0.147)	0	4.7 × 10-4 -0.371 (0.096)	0.004 0.8 (0.6-0.9)	C20或f30
4 (4394990)	2916448卢比	0.13（C）	3.9 × 10-7 -0.531 (0.102)	0	0.67 0.070（0.160）	23	5.5 × 10-4 -0.358 (0.090)	0.25 0.9 (0.8-1.1)	利亚尔
4 (82511461)	1662845卢比	0.35（吨）	5.7 × 10-5 0.326 (0.083)	0	0.60 0.038 (0.077)	77	9.1 × 10-4 0.179 (0.058)	8.5 × 10-6 1.3 (1.2-1.5)	PRKG2系列
15 (77391837)	11858942卢比	0.37（克）	8.2 × 10-6 0.339 (0.077)	0	0.86 -0.013 (0.083)	0	0.0015 0.173 (0.058)	0.54 1.0 (0.9-1.2)	TMED3公司
7 (50439131)	12540874卢比	0.29（G）	7.3 × 10-5 -0.288 (0.077)	0	0.91 0.006（0.083）	0	0.0027 -0.160 (0.058)	0.98 1.0 (0.9-1.1)	GRB10级
18 (48613000)	12958987卢比	0.23（吨）	8.8 × 10-6 -0.339 (0.083)	0	0.16 0.154 (0.109)	不适用。	0.0045 -0.160 (0.064)	0.69 1.0 (0.9-1.1)	直流控制

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^一给出了HapMap欧美CEU人群的次要等位基因频率（MAF）和相应的等位基因，阳性链，Build NCBI 35。

^b条效应大小（β）和标准误差（s.e.m.）以厘米表示。对CEU次要等位基因给出了影响方向。荟萃分析P（P）值使用加权Z轴-记分法。使用反方差法（固定效果）计算效果大小。

^c（c）粗体数值采用Cochran的Q异质性测试P（P）值<0.05。

^d日合并后的P（P）值是通过组合P（P）GWA元分析和后续小组中使用加权Z轴得分法（由于其具体的确定性，来自欧美（USHT）高短板的结果不包括在组合分析中）。综合效应大小是使用逆方差法（固定效应）计算的，并通过排除DGI和超短USHT面板相关分量的结果。

^{e（电子）}比值比对应于每增加一个次要等位基因，在高个子人群中的概率增加。

^（f）附近的基因被定义为最接近（200kb窗口）的基因，和/或LD中与SNP最接近的基因。不适用于仅在一个随访小组中进行基因分型的SNP。

与身高相关的基因座的解释力

这里报告的每个常见身高SNP解释了身高中残留表型变异的一小部分（0.1-0.8%；补充表7). 当综合分析时，12个SNP与P（P）< 5 × 10^-7在FINRISK97面板中，只有2.0%的高度变化是由基因变异引起的，远低于估计的80-90%。为了评估这组初始变异体的累积预测值，我们通过计算FINRISK97面板中具有这12个SNP的完整基因型的每个参与者的身高增加等位基因数（12个SNPs；身高得分0-24），创建了一个“身高得分”(n个= 7,566). 平均而言，具有≤8个“高”等位基因（FINRISK97的4.7%）的男性和女性分别比具有≥16个“高“等位基因的男性和雌性（FINRISK97的7.1%）短3.5厘米和3.6厘米(图3). 每个T等位基因的个体效应大小为0.3 cm川东北6rs2040494到0.5厘米每C等位基因HMGA2型1042725卢比(表1).

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图3

综合效应分析。对于FINRISK97小组中的每个参与者，在12个SNP中具有完整的基因型P（P）< 5 × 10^-7在里面表1(n个=7566），我们计算了身高增加等位基因的数量，以得出身高分数。将≤8或≥16个“高”等位基因的个体分组。对于每个身高评分组，分别在男性和女性中绘制平均±95%的置信区间。男性轴在左侧，女性轴在右侧（比例相同）。深灰色回归线表明，对于男性和女性来说，每个额外的“高”等位基因都会使身高增加0.4厘米。背景中的浅灰色直方图表示每个身高得分组中个人的相对比例（身高得分≤8:4.7%；身高得分9:6.2%；身高分数10:11.1%；身高评分11:15.5%；身高评分12:17.5%；身高得分13:15.6%；身高得分14:13.7%；身高得分15:8.6%；身高得分≥16:7.1%）。

讨论

这里报道的一些SNP属于或接近强候选身高基因，例如最近描述的与HMGA2型（参考。12)和GDF5-UQCC公司​¹¹而其他人则发现了以前未知的基因座。总之，这些联系突出了在调节人类生长方面非常重要的生物途径。

刺猬相互作用蛋白(HHIP公司; rs1492820）是Hedgehog信号传导的转录靶点和拮抗剂；它以高亲和力与三种哺乳动物Hedgehog蛋白结合²².小鼠同源物，髋关节表达于软骨膜，包括印度刺猬侧翼的区域(Ihh公司)在阑尾和轴骨中的表达。异位过度表达髋关节小鼠软骨会导致严重的骨骼缺陷，包括短肢侏儒症，这一特征让人联想到Ihh公司无鼠标^22,23.

我们在与染色质结构相关的基因中或其附近鉴定了几个相关SNP。除了HMGA2型编码染色质结合蛋白，我们发现与第6染色体组蛋白簇中的SNP（rs10946808）相关，与组蛋白甲基转移酶中的SNPs（rs12986413）相关DOT1L公司甲基-DNA结合转录抑制因子基因内含子中的基因和SNP（rs724016）ZBTB38型目前尚不清楚这些基因座的遗传变异是如何调节身高的，但染色质结构的调节与身高之间存在联系的先例：以极高身高为特征的Sotos综合征（MIM117550）是由组蛋白甲基转移酶基因的突变和缺失引起的NSD1号机组。测试高度是否在HMGA2型，6号染色体组蛋白簇，DOT1L公司和ZBTB38型改变Sotos综合征的临床结果，或者这些基因的严重突变，特别是DOT1L公司，可能导致Sotos综合征样表型。

变异rs1042725与成人和儿童身高密切相关¹²，位于的3′UTRHMGA2型值得注意的部分原因是HMGA2型是经验证的人类基因数量最多的let-7microRNA结合位点^24,25事实上，rs1042725与let-7位点，提示SNP通过改变microRNA结合从而改变HMGA2型。当我们检查我们的12个身高基因座列表时，我们有点惊讶地发现之前描述的另外三个目标let-7：细胞周期调节器川东北6（参考。26)组蛋白甲基转移酶DOT1L公司​²⁷和基因LIN28B系列​²⁸.PAPPA公司，一个结合了P（P）= 1.2 × 10^-6在我们的研究中，还包含一个预测let-7结合位点²⁷因此，影响身高的基因似乎在验证或潜在方面得到了丰富let-7目标：16个（31%）与身高相关的确认或暗示基因座中有5个let-7结合位点，与人类基因组中2%的基因相比（Fisher精确测试P（P）= 3 × 10^-5). 因为microRNAs可以共同调节参与同一生物过程的基因，所以测试其他靶点let-7，或出租-7本身就是成人身高的调节器。

在我们对GWA研究和复制队列的荟萃分析中，变异体中也有值得注意的候选基因，这些变异体在与身高相关方面表现出强烈但尚未达到决定性的显著水平。SNP上游28 kbPRKG2系列（rs1662845）编码cGMP依赖性蛋白激酶II（cGKII），在我们对GWA扫描的荟萃分析中显示出与身高密切相关(P（P）= 5.7 × 10^-5)和欧美高度面板中的方向相同(P（P）= 8.5 × 10^-6)和FUSION第2阶段样品(P（P）=0.001），但不在FINRISK97中(P（P）=0.93，相反方向）和PPP(P（P）=0.16，相反方向）面板。a该基因座是高度变化的有力候选基因。第一，Prkg2型^-/-小鼠出现侏儒症，这是由生长板软骨内骨化严重缺陷引起的²⁹第二，自然产生的Komeda微型大鼠石川突变体具有一般的纵向生长迟缓，是由于编码cGKII的大鼠基因缺失所致³⁰因此，在啮齿动物中，cGKII显然在骨骼生长中起作用，在软骨细胞增殖和分化之间起分子开关的作用。我们预测，更大规模的复制研究将证明每千克2该基因座确实对人类的身高变异有贡献，但似乎也可能存在研究间的异质性。

一些新发现的与身高相关的基因座位于与身高关系不太明显的基因附近，包括G蛋白偶联受体基因126加仑，一个包含甲状腺激素受体相互作用物的位点行程11和ataxinATXN3型基因，一个带有亨廷顿相互作用基因的位点SH3GL3型糖蛋白金属蛋白酶基因适配器3（后者在结肠癌中经常发生突变³¹)，一个带有基因的位点CHCHD7公司，经常与广场1涎腺腺瘤中的癌基因³²和表皮视网膜脱氢酶2基因RDHE2号机组.因为LD(补充图2)，这些位点上的因果等位基因可能不位于这些基因中；可能需要在较大的队列或不同血统的人群中进行精细定位，以精确定位相关基因和功能变体。或者，这些基因本身可能会影响身高，还需要进一步的工作来阐明相关的途径和机制。

我们注意到，随附的韦登手稿等.¹⁸确定我们研究中报告的几个位点与身高的关系(ZBTB38、HMGA2、GDF5-UQCC、HHIP、SH3GL3-ADAMTSL3、CDK6)和我们一样，报告了一个在FUBP3型轨迹(P（P）= 7.5 × 10^-7在我们的研究中；P（P）= 2.0 × 10^-5在威登等。).FUBP3型，一个与c-myc公司因此，调节可能代表一个与身高相关的额外位点。

我们验证的与高度相关的变量没有足够强的影响来产生可检测的联动信号³³.我们的三个基因座位于先前报道的高度连锁峰值之下⁸以下为：ZBTB38型lod评分2.03；行程11-ATXN3lod评分2.01；和川东北6，lod得分2.26。然而，由于17.6%的基因组与lod评分>2的高度连锁峰重叠，因此这种共定位的数量并不比偶然预期的多（观察到的3个，而预期的2.12个）。一些基因可能同时含有影响身高的常见和罕见变异，因此在具有真正遗传基础的相关和连锁位点之间可能会出现一些重叠。此外，连锁区域可能指示稀有变异或其他类型的遗传变异的位置，而我们当前的关联方法没有很好地捕捉到这些变异。

正如预期的那样，由于众所周知的“赢家诅咒”现象，GWA荟萃分析中估计的效应大小通常大于复制样本中观察到的效应大小³⁴也许不太受重视的是，胜利者诅咒效应的大小取决于效应大小的潜在分布：小效应变量的数量越多，更有可能的是，这些变体中的一个或多个将接近全基因组意义，即使在一项没有很好检测到这些非常轻微影响的研究中³⁵。这样的变体将很难令人信服地进行复制，除非使用非常大的复制队列。因此，即使是我们未能复制的一些初始关联最终也可能得到验证。

考虑到与身高相关的验证变量观察到的适度影响大小(表1; 平均值=0.4cm每增加一个等位基因），单个GWA研究的分位数-分位数图与零期望基本上无法区分，这并不奇怪(图1). 事实上，我们计算出，一项对3000名无关个体的研究有1%的能力检测到一种变异（次要等位基因频率10%），这种变异在统计阈值为P（P）= 1 × 10^-5相比之下，一项针对16000名个体的研究有72%的能力识别相同的变异（事实上，当使用荟萃分析方法合并结果时，能力略有下降）。我们通过将个别研究与几乎为零的研究相结合来发现有效关联P（P）-值分布强调了使用大型数据集查找影响较小的常见变量的重要性。当我们从荟萃分析结果中删除12个经验证的身高变异（以及附近的相关SNP）时P（P）值仍超过空期望值(图2a，填充的正方形）。此外，10000个SNPP（P）在一项独立的meta分析中，这些数值也显示了过多的相关性证据¹⁸即使排除了所有已知与身高相关的基因座(图2b). 这些结果表明，还有其他与常见等位基因的关联尚待发现，但我们的荟萃分析没有足够的力量来确定这些关联，因为影响大小很小。

我们的结果有几个含义。首先，他们概述了以前未知的多个基因和生物途径在调节身高方面的作用，证实了无偏见的遗传方法产生新生物学见解的能力。这些基因的鉴定不仅扩大了我们对人类生长的认识，而且还促进了这些基因成为尚未解释的严重身高或身材矮小综合征的候选基因。其次，这些发现令人信服地证实了身高的多基因性，这是一个典型的复杂性状，并表明，至少对于这一性状，越来越多的GWA研究可以发现越来越多的相关基因座。第三，每个变体对表型变异的贡献很小（尽管确定本文报道的每个基因座的总贡献需要更全面的重新测序和基因分型）；因此，数百个共同变异影响复杂性状，如身高和/或其他遗传贡献者（例如，基因-基因或基因-环境相互作用、具有较大影响的罕见变异或结构多态性等未捕获的基因组特征），其中之一将发挥重要作用。特别是，因为这里分析的GWA研究中使用的质量控制标准会删除受拷贝数多态性影响的SNP，所以我们无法得出任何关于这些变异对成人身高的作用的结论。随着适用于大型队列的新平台和改进的分析工具的开发，很可能很快就会阐明常见结构变体在人类复杂特征（如成人身高）中的作用。最后，如果身高确实是其他复杂性状的良好模型，这些结果表明，GWA研究的大型荟萃分析将不仅为人类生长提供见解，也为常见疾病的潜在生物学机制提供见解。

方法

补充材料

致谢

脚注

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