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《运输医学杂志》。2009; 7: 29.
2009年4月24日在线发布。 数字对象标识：10.1186/1479-5876-7-29
预防性维修识别码：项目经理2679713
PMID：19393041

非膨胀脂肪基质血管分数细胞治疗多发性硬化

尼尔·H·里奥丹,1 托马斯·伊奇姆,通讯作者1 魏平敏,2 王浩（Hao Wang）,2 法比奥·索拉诺,三 费边·劳拉,三 米盖尔·阿尔法罗,4 豪尔赫·帕斯·罗德里格斯,5 罗伯特·J·哈曼,6 阿米特·帕特尔,7 迈克尔·P·墨菲,8 罗兰·R·李,9,10和鲍里斯·米涅夫11,12
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

脂肪组织的基质血管部分（SVF）含有间充质干细胞（MSC）、T调节细胞、内皮前体细胞、前脂肪细胞以及抗炎M2巨噬细胞。自体脂肪组织植入术的安全性得到了该手术在美容手术中的广泛应用，以及使用体外扩增脂肪衍生MSC的持续研究的支持。马和狗的研究表明，非扩张SVF细胞具有抗炎和再生作用，取得了令人鼓舞的结果。虽然未扩增的SVF细胞已成功用于加速克罗恩瘘管的愈合，但据我们所知，这些细胞用于全身免疫调节的临床应用尚未见报道。在本次交流中，我们讨论了使用自体SVF治疗多发性硬化症的基本原理，并描述了我们对三名患者的经验。基于这一理论基础和初步经验，我们建议在各种炎症条件下进行自体SVF的对照试验。

1.简介

脂肪组织作为骨髓的替代干细胞来源引起了人们的兴趣。脂肪衍生细胞的诱人特性包括：a）易于提取，b）与骨髓相比，间充质干细胞（MSC）的含量更高，c）MSC的体外膨胀性大致相当，如果不是优于骨髓[1]. 只有一个例外[2]，迄今为止，关于脂肪来源细胞的临床试验仅限于离体扩增细胞，其与骨髓来源的MSC具有相同的特性[三-8]. 从脂肪组织中扩增的MSC即使在分化能力上不优于骨髓，也相当于骨髓[9,10]，促血管生成潜能[11]和免疫调节作用[12]. 考虑到与体外细胞扩增相关的要求和潜在污染，一个更简单的程序是使用初级脂肪组织衍生细胞进行治疗。事实上，据报道，3000多匹患有各种软骨和骨骼损伤的马已经接受了无细胞扩张的自体吸脂部分的治疗[13]. 在犬骨关节炎的双盲研究中，跛行、活动范围和整体生活质量在统计学上有显著改善[14,15].

如果这些方法可以在临床上推广，那么就可以实施一种适用于多种适应症的易于使用的自体干细胞治疗。事实上，这是商业实体的愿望，他们正在开发用于自体脂肪细胞治疗的台式封闭系统，例如Cytori的Celution™系统[16]和Tissue Genesis的TGI 1000™平台[17]目前正在进行临床试验。不幸的是，由于大多数科学研究都集中在体外扩增的脂肪衍生细胞上，因此对除MSC外还含有大量细胞群的整个吸脂液的潜在临床效果知之甚少。从安全性的角度来看，自体脂肪移植在美容手术中已得到广泛应用[18,19]所以，至少从理论上讲，自体细胞治疗，除了脂肪组织中发现的MSC外，还有大量细胞，应该是相对无害的。然而，从疗效或疾病影响的角度来看，重要的是要考虑脂肪组织的各种细胞成分，并制定一个理论框架来评估这些成分在全身给药时可能介导的活动。例如，当注意力集中在脂肪组织的MSC成分时，单核细胞/巨噬细胞的高浓度以及这些可能对临床适应症的潜在影响往往被忽视。

在这篇文章中，我们将讨论脂肪衍生细胞在一般炎症条件下治疗的潜在用途，特别是多发性硬化症。由于该病的慢性性质，在某些情况下会自然缓解，并且对当前治疗的长期进展缺乏治疗影响，我们研究了在这种情况下使用自体脂肪衍生细胞的可能性。我们将讨论脂肪组织的细胞成分、这些成分的生物学、它们如何参与抑制MS的炎症/免疫学方面，并通过提供三名患者自体脂肪衍生细胞治疗的病例报告得出结论。

2.脂肪组织成分

间充质干细胞

脂肪组织的单核部分，称为基质血管部分（SVF），最初由Hollenberg等人于1968年描述为脂肪细胞前体的有丝分裂活性来源[20]. 这些细胞在形态上与成纤维细胞相似，并在体外被证明可分化为前脂肪细胞和功能性脂肪组织[21]. 尽管有人认为SVF的非脂肪分化可能在特定条件下发生[22]直到2001年，Zuk等人在一篇开创性的论文中证明SVF中含有大量间充质干细胞（MSC）样细胞，这些细胞可以被诱导分化为成脂、成软骨、成肌和成骨谱系，“脂肪源性干细胞”的概念才得到广泛认可[23]. 在最初描述之后，同一组报告在体外扩增后，SVF衍生的细胞具有与骨髓衍生MSC相似的表面标记物表达，包括CD29、CD44、CD71、CD90、CD105/SH2和SH3阳性，并且缺乏CD31、CD34和CD45表达[24]. Boquest等人基于CD31的表达对新鲜的CD45阴性、CD34阳性、CD105阳性SVF细胞进行了表征。他们证明CD31阴性细胞具有间充质特性，可以在体外扩增，而CD31阳性细胞具有内皮样特性，体外扩增能力较差[25]. 具有多潜能的间充质细胞也已从吸脂抽吸液中分离出来，吸脂抽吸液是吸脂抽抽吸液的液体部分[26].

内皮祖细胞

除MSC含量外，SVF还含有内皮前体细胞（EPC）。一个普遍的观点是血管组织不断补充受损的内皮细胞从头开始来自循环骨髓衍生EPC[27]，并且在血管系统受损的动物中给予外源性EPC可以抑制动脉粥样硬化或再狭窄的进展[28,29]. Miranville等人证明，从皮下或内脏脂肪组织分离的人SVF细胞含有CD34、CD133和药物外排泵ABCG2阳性的细胞群[30]. 这些细胞在体外具有内皮细胞集落形成能力，在体内可以在后肢缺血模型中诱导血管生成。有趣的是，具有与体内血管生成能力相关表型（CD31阴性和CD34阳性）的细胞浓度与体重指数呈正相关。这表明肥胖患者脂肪组织中内皮前体细胞被包裹的可能性可能与肥胖患者血管生成功能降低有关[31]. 其他几个研究小组已经报道，SVF中的CD34阳性细胞能够直接或通过释放IGF-1、HGF-1和VEGF等生长因子刺激血管生成[32-35]. SVF中CD34阳性亚群的存在可能表明细胞不仅具有内皮潜能，而且具有造血潜能。事实上，至少有一份报告显示从SVF中分离出一种双功能造血和血管生成表型[36]. 因此，从这些数据来看，SVF至少包含两个主要的干细胞群体，一个MSC室和一个EPC室，它们可能具有一些造血活性。当这些细胞被量化时，一位作者描述说，从最初分离的SVF中，大约2%的细胞具有造血相关CD34+CD45+表型，6.7%的细胞具有间充质CD105+CD146+表型[37]. 许多使用SVF的研究对细胞进行体外扩增，这导致对某些细胞群体（如MSC）的选择，并减少CD34细胞的数量[38]. 因此，体外扩增的SVF衍生细胞无法与原代分离的SVF细胞相比较。

免疫调节单核细胞/巨噬细胞

除了其干/祖细胞含量外，SVF还含有单核细胞/巨噬细胞。虽然之前已经描述过单核细胞群体的多能性[39,40]，我们将重点讨论免疫学特性。初步实验表明，脂肪组织中巨噬细胞的含量与肥胖患者中发现的慢性低度炎症有关。脂肪细胞能够在体外诱导巨噬细胞分泌TNF-α的共培养实验表明了这一点[41]. 临床研究表明，脂肪细胞还直接释放构成量的TNF-α和瘦素，它们能够诱导巨噬细胞分泌炎症介质[42]. 在小鼠和人身上进行的几项研究表明，当从脂肪组织中分离出单核细胞/巨噬细胞时，它们实际上具有抗炎功能，其特征是IL-10和IL-1受体拮抗剂的高表达[43-45]. 这些脂肪来源的巨噬细胞具有“M2”表型，在免疫抑制条件下（如肿瘤中）可以看到这种表型[46]，脓毒症后代偿性抗炎综合征[47,48]或妊娠相关蜕膜巨噬细胞[49]. 根据CD14的表达，估计SVF的单核/巨噬细胞室约为10%[37]. 有趣的是，在阿霉素诱导的模型中，体外生成的M2巨噬细胞被证明可以抑制肾损伤[50]. 在MS的情况下，交替激活的M2样小胶质细胞被认为可以抑制EAE模型的进展[51]. 因此，M2细胞的抗炎活性是SVF细胞从原始来源分离而非扩增后的潜在治疗作用机制。

T调节细胞

据我们和其他人报道，在缺乏共刺激信号的情况下激活T细胞会导致产生免疫抑制性CD4+CD25+T调节（Treg）细胞[52,53]. 因此，脂肪组织中免疫的局部激活理论上与M2巨噬细胞协同刺激分子表达减少有关，理论上可能会导致Treg的生成。相反，已知Tregs参与维持M2表型的巨噬细胞[54]. 脂肪组织中Treg的可能性也来自于已知分泌TGF-β的高浓度局部MSC[55]和IL-10[56]都参与了Treg的生成[57]. 事实上，许多研究已经证明MSC诱导Treg细胞的能力[56,58-60]. 为了测试SVF中存在Treg的可能性，我们进行了一系列实验，从BALB/c小鼠的SVF中分离出CD4、CD25阳性细胞，并比较了其他组织（淋巴结和脾脏）之间的频率。与对照组织相比，我们观察到CD4+、CD25+细胞室增加了3倍。在功能上，这些细胞能够抑制ConA刺激的同基因CD4+CD25+阴性细胞(手稿正在准备中).

3.用脂肪细胞治疗自身免疫

一般来说，MSC，无论来源于骨髓、脂肪还是其他来源，都被证明具有与自身免疫相关的双重功能[61-65]. 这些情况通常表现为先天免疫成分的激活、适应性免疫反应的自我耐受性的破坏以及随后的组织破坏。虽然这些都是泛化，但外来微生物或其他方式的最初侮辱会导致组织损伤和先天免疫激活，在适当的遗传背景下，会导致“自我”识别T细胞克隆的重新激活/逃避无能，从而导致更多的组织损伤、免疫激活，功能丧失。MSC通过阻断树突状细胞成熟抑制天然免疫激活[66,67]，通过抑制巨噬细胞活化[68]以及通过产生IL-1受体拮抗剂等制剂[69]和IL-10[70]直接阻断炎症信号传导。MSC抑制先天性免疫反应的最强例子可能是Nemeth等人最近发表的论文，该论文证明MSC的给药可以阻止侵蚀性盲肠结扎和穿孔模型中脓毒症的发病[68]. MSC通过抑制DC激活，通过生成T调节（Treg）细胞抑制随后的适应性免疫[59]以及阻断CD8细胞的细胞毒活性。在某些情况下，据Mcintosh等人报告，SVF MSC室扩大后免疫调节活性增强[71].

除了抑制病理性先天免疫和适应性免疫外，MSC还能够选择性地定位组织损伤区域，并介导直接或间接的修复功能。例如，MSC的CXCR-4表达允许在静脉给药后回到受伤/缺氧组织。事实上，这使得许多研究表明静脉注射MSC对许多组织（如中枢神经系统损伤）的再生具有积极作用[72,73]，移植排斥[59]、中毒性糖尿病[74]，肾病[75]和肠病[76]. MSC的再生作用被认为是通过分化为受损组织来介导的，尽管这有点争议，也通过分泌诱导组织再生的生长因子/抗凋亡因子来介导[77,78].

MSC抑制免疫反应的能力，同时提供了诱导/加速已受损组织愈合的可能性，使其对自身免疫性疾病的治疗具有吸引力。虽然许多临床研究都使用来自骨髓的扩张MSC[79-81]在这里，我们根据免疫学特征、疾病进展的长度允许进行多种干预以及疾病自然有缓解期的事实，选择了自体脂肪SVF的适应症，在此期间，我们的基本原理是放大已经在进行的过程。

4.多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种自身免疫性疾病，免疫系统攻击中枢神经系统（CNS），导致脱髓鞘。它可能导致许多身体和精神症状，并经常发展为身体和认知功能障碍。发病通常发生在年轻人中，女性更常见[82]. MS影响大脑和脊髓的白质区域。具体来说，MS破坏少突胶质细胞，少突胶质是负责制造和维持髓鞘的细胞，髓鞘帮助神经元传递电信号。MS导致髓鞘变薄或完全丧失，轴突横断的频率较低[83].

目前对MS的治疗包括类固醇、免疫抑制剂（环孢素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤）、免疫调节剂（干扰素、醋酸格拉替拉姆）和免疫调节抗体（纳他珠单抗）。目前市面上现有的MS治疗方法都没有选择性地抑制对神经系统的免疫攻击，也没有刺激先前受损组织的再生。

Treg细胞调节MS

诱导MS缓解与刺激T调节细胞有关。例如，据报道，对临床使用的免疫调节药物醋酸格拉替拉姆有反应的患者外周血和脑脊液中CD4+、CD25+、FoxP3+Treg细胞水平升高[84]. 干扰素β是另一种临床上用于治疗MS的药物，通过刺激新生调节细胞的生成，在开始治疗后诱导Treg活性的重新规范化[85]. 在多发性硬化症的动物模型中，实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE），Treg耗竭会加剧疾病进展[86]在某些EAE模型中，对疾病的自然保护与抗原特异性Treg相关[87]. 因此，有一些理由相信，刺激Treg室可能对MS有益。

内源性神经干细胞影响MS恢复

除了免疫损伤外，众所周知，MS患者在内源性修复过程的基础上也有一定程度的恢复。妊娠相关MS缓解已被证明与白质可塑性增加和少突胶质细胞修复活性增加有关[88]. 功能性MRI（fMRI）研究表明，至少在一部分MS患者中，各种行为改变可能会增加修复过程[89]. MS小鼠和人类脑室下区的内源性干细胞已被证明具有分化为少突胶质细胞的能力，并在一定程度上有助于髓鞘化[89]. 例如，与非活动性病变相比，在活动性MS患者的尸检样本中观察到新分化的心室下区衍生细胞增加了8倍[90].

多发性硬化症的干细胞治疗

MSC对MS的治疗作用已在几项动物研究中得到证实。在第一批免疫调节研究中，Zappia等人证明，在用脑脊髓炎诱导的牛髓磷脂免疫后给予MSC可预防小鼠MS样疾病EAE的发病。研究人员将治疗效果归因于Treg细胞的刺激、细胞因子分布的偏差和活化T细胞的凋亡[73]. 有趣的是，MSC是静脉注射的。其他几项研究表明，使用不同的MSC注射方案可以抑制EAE[91,92].

据我们所知，只有一份出版物描述了骨髓间充质干细胞在多发性硬化症中的临床探索。一个伊朗小组报告称，在治疗无反应的多发性增生症患者中，使用自体培养扩增骨髓间充质干细胞鞘内注射，有一名患者病情好转（EDSS评分从5分提高到2.5分），有4名患者病情无变化，根据EDSS评分，有5名患者出现进展性疾病。功能系统评估显示，6名患者的感觉、锥体和小脑功能均有改善。一个在临床评估中无差异，三个恶化[93].

5.案例报告

鉴于自体SVF细胞具有合理的安全性，并且包含免疫调节和再生细胞群，我们在3名患者身上探索了一种由医生发起的同情性治疗。这里我们描述他们的治疗和病史。

#CR-231型

2005年，一名50岁男子被诊断为复发性多发性硬化症，表现为强直性痉挛、僵硬、步态失衡、过度听力损失、协调性丧失、双脚麻木、性功能障碍、全身剧烈疼痛、疲劳和抑郁。2005年，患者出现顽固性强直性屈曲痉挛，一次发作几分钟，一天内多次发作。他接受了肌肉松弛剂、静脉注射类固醇和特格雷醇的治疗，病情有所好转。然而，在2006年，他经历了四个肢体严重的不可控制的强直伸展，持续约两分钟，并伴有明显的疼痛。当时的头颅MRI显示至少有30个室周白质病变。患者还报告对Solu-Medrol输液反应良好。因此，结合对类固醇的反应、特征性MRI异常和阳性寡克隆显带强烈提示诊断为复发缓解型MS。2006年11月，每四周注射一次Tysabri（Natalizumab，Biogen Idec），效果良好，无明显副作用。然而，2007年3月，患者在输液大约三周后出现痉挛，导致Tysabri输液方案改为第三季度。到2007年6月，患者开始抱怨记忆力严重丧失，到2007年9月，他已经复发了，每天都会发作多次强直性痉挛。他接受了Solu-Medrol、Baclofen、Provigil、Tegretol、Trileptal、Tysabri、Vitamins、Omega-3和Zanaflex治疗，神经症状有所改善。然而，他抱怨严重的腹痛、食欲下降和黑色素大便，这与类固醇治疗引起的应激性溃疡相一致。到2007年11月，患者对Tysabri和I.V.Solu Medrol仍有一定反应，但仍以每月30-40次痉挛的速度经历多次严重的强直性痉挛。

2008年5月，该患者接受了两次静脉注射2800万SVF细胞以及多次鞘内和静脉注射异基因CD34+和MSC细胞的治疗。MSC为第三方非匹配，CD34为混合淋巴细胞反应匹配。输液在9天内进行，耐受性良好，无任何不良或副作用。患者住院期间不需要其他治疗。第二次干细胞输注后，患者全身疼痛明显减轻。然而，他继续经历严重的颈部和肩部疼痛，并由他的神经科医生重新评估。干细胞治疗两个月后，他的助听器的音量必须在4周内每周降低一次。干细胞输注三个月后，患者的认知能力显著改善，肢体痉挛几乎完全缓解。他提到，他过去有623次强直性癫痫发作，并证实自干细胞治疗结束后，他再也没有出现过任何癫痫发作。干细胞输注三个月后进行的神经评估显示，颅神经（II-XII）功能完整，无眼球震颤，运动功能正常，无任何萎缩或束状，感觉和小脑功能及精神状态完整。干细胞治疗6个月后获得的新MRI图像显示病变，与干细胞治疗前观察到的病变非常相似（图​（图1）。1). 患者还报告称，记忆力、性功能和能量水平都有显著改善。目前，患者只服用多种维生素、矿物质和欧米茄3。

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患者1干细胞治疗前（A组和B组）和治疗6个月后（C组）获得的MRI图像.面板A和B：侧脑室连续轴位液体衰减反转恢复（FLAIR）图像显示脑室周围和皮层下白质中有多个亮信号小病灶，与多发性硬化斑块一致。面板C：轴位FLAIR图像显示心室周围和皮层下多个白色斑块无明显变化。（为了进行比较，请注意，该切片位于A和B中的切片之间，扫描角度略有不同，因此它包括这两个切片的病变，以及其他稍微超出其平面的病变。）。

#233

第二名患者：一名32岁男子于2001年被诊断为复发性多发性硬化症，表现为疲劳和抑郁，行走方式不均匀，认知功能障碍，记忆力逐渐下降，没有任何特定的神经症状。2002年，他开始每周进行肌肉注射Avonex（IFN-b1a，Biogen Idec），没有进一步恶化，也没有出现恶化的迹象。患者的疲劳用Provigil治疗得很好，由于使用Wellbutrin SR治疗，他的情绪显著改善。2007年，患者主诉了一些情绪变化，表现出更多的激动、易怒、情绪不稳定和认知减慢。由于抑郁症被怀疑在患者的病情中起着重要作用，拉扎达因被添加到抗抑郁治疗方案中。

2008年，该患者接受了两次静脉注射2500万自体脂肪衍生SVF细胞和多次鞘内和静脉注射异基因CD34+和MSC细胞的治疗。MSC为第三方非匹配，CD34为混合淋巴细胞反应匹配。所有输液均在10天内完成，耐受性良好，无明显副作用。治疗计划还包括物理治疗。

干细胞输注三个月后，患者的平衡和协调能力显著改善，能量水平和情绪也有所改善。干细胞治疗7个月后获得的新MRI图像显示病变，与干细胞治疗前观察到的病变非常相似（图​（图2）。2). 目前，他没有服用任何抗抑郁药，并且报告称整体状况显著改善。他目前的治疗方案包括每周注射一次Avonex、维生素、矿物质和Omega 3。

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患者2干细胞治疗前（图A和图B）和治疗后7个月（图C）获得的MRI图像.面板A和B：侧脑室连续轴位液体衰减反转恢复（FLAIR）图像显示脑室周围和皮层下白质中有多个亮信号小斑块，与多发性硬化斑块一致。面板C：轴位FLAIR图像显示心室周围和皮层下多个白色斑块无明显变化。（为了进行比较，请注意该切片的位置与切片A相似，但扫描角度略有不同，因此它包括切片A和切片B的病变。）。

#255

该患者于1993年被诊断为复发性MS，症状为右腿明显刺痛和烧灼感，随后出现截瘫，持续近三周。当时的神经学调查发现，MRI发现提示有脱髓鞘综合征。2008年6月，该患者接受了两次静脉注射7500万自体脂肪衍生SVF细胞，以及多次鞘内和静脉注射异基因CD34+和MSC细胞。MSC为第三方非匹配，CD34为混合淋巴细胞反应匹配。所有输液均在10天内完成，耐受性良好，无明显副作用。他的步态、平衡和协调能力在几周内得到了显著改善。在接下来的几个月里，他的病情持续改善，目前他仍在持续改善，每天能长时间慢跑、跑步和骑自行车。

结论

接受治疗的患者是以物理学家的方式对干细胞治疗方案进行同情性使用评估的一部分。以往MS患者使用异基因CD34+脐血细胞与MSC联合应用的经验并未常规导致上述三例患者的病情显著改善。虽然从上述报告中显然无法得出治疗效果方面的结论，但我们认为，在自身免疫性疾病中有必要对自体SVF细胞进行进一步的临床评估。

竞争性利益

Thomas E Ichim和Neil H Riordan是Medistem公司的管理层和股东，该公司已就使用脂肪基质血管部分细胞进行免疫调节申请了知识产权。

作者的贡献

所有作者阅读并批准了最终手稿。NHR、TEI、WPM、HW、FS、FL、MA、JPR、RJH、ANP、MPM、RRL和BM构思实验、解释数据并撰写手稿。

致谢

我们感谢Victoria Dardov、Rosalia De Necochea Campion、Florica Batu和Boris Markosian激发讨论。

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文章来自转化医学杂志由以下人员提供BMC公司