瘦素是通过定位克隆一个单一基因突变而发现的对象/对象鼠标(1)是一种典型的肥胖和糖尿病内分泌和免疫异常模型(2). 因为肥胖是由缺乏对象基因产物，瘦素，可以通过替换肽来纠正(三–5)，瘦素通常被认为是一种抗肥胖激素。然而，有理论和事实理由怀疑这是其主要功能。首先，很少有证据表明进化压力会影响肥胖的预防；相反，正如内尔的“节俭基因”理论所提出的那样，肥胖可以成为一种生存资产，是抵御饥荒的一种防御手段(6). 其次，尽管血浆瘦素水平高于非肥胖人群，但美国超过一半的人口超重(7,8)-很难证明一种激素可以预防肥胖。因此，虽然瘦素缺乏肯定会导致肥胖，但预防肥胖似乎不太可能是其主要生理作用。
瘦素的新生理作用调节非脂肪细胞中的脂肪酸代谢。
如果预防肥胖不是瘦素的主要功能，那么瘦素的生理使命是什么？在此，我们提出，瘦素的一个重要生理功能是调节非脂肪细胞内脂肪酸（FA）和甘油三酯（TG）的细胞内稳态，以维持必需细胞功能的足量FA供应，同时避免TG过载。
长链脂肪酸提供了生物膜的构建块、膜蛋白的锚定物和含脂信使的来源。到目前为止，这些组织含有少量细胞内储存的FA，以TG的形式储存(9,10)，也许是为了为结构和信号部件的维护提供一个可靠的FA来源。我们假设，如果TG的储备被用作燃料，细胞的功能和生存能力就会受到损害。由于非脂肪细胞的TG储存容量非常有限，将FA用作燃料需要在独特的细胞中设置细胞外储存设施，专门储存大量TG并按需出口FA。这些细胞就是脂肪细胞。脂肪细胞的进化为非脂肪细胞提供了无限制地获取FA作为燃料的途径，同时保留了细胞内少量的TG储备，以维持至关重要的细胞内“内务管理”功能。
脂肪细胞的影响。
脂肪细胞提供的几乎无限的燃料储存能力从根本上改变了地球上生命的进化层次和维度，使生物能够在不断变化的食物供应下在地球上自由活动。现在，大量的甘油三酯可以储存起来，以应对长期的食物匮乏。例如，脂肪细胞使沙漠鼠在雨季食物充足时变得肥胖，从而在数月的夏季饥荒中生存下来；肥胖的波利尼西亚人可以乘坐支腿独木舟穿越2000英里的太平洋，前往夏威夷群岛，船上的食物供应很少。这种暂时性肥胖症并不是一种疾病，而是一种预加燃料以满足预期需求的方法。
充分利用脂肪细胞的出现所提供的巨大储存能力需要大量增加热量摄入。此外，多余的TG主要储存在脂肪细胞中，而不是均匀分布在所有细胞中，这一点至关重要。因此，在TG沉积期间，脂肪细胞分泌一种信号，阻止非脂肪细胞中TG的过度积累，从而将脂肪储存限制在脂肪细胞中，这一点至关重要。我们认为信号是瘦素，其功能是使脂肪细胞垄断脂肪储存，从而维持非脂肪细胞内TG的恒定性。
假设的验证
非脂肪细胞TG平衡系统的证据。
有令人信服的证据表明非脂肪细胞中存在TG稳态系统。脂肪细胞的TG含量随热量摄入而变化，范围从瘦体重的一小部分到数百磅不等，而正常非脂肪细胞的TG含量则被限制在一个狭窄的范围内，而与热量摄入无关。这一事实有力地证明了非脂肪细胞内脂肪稳态的调节系统。此外，当在1或2 mM FA中培养正常非脂肪细胞（如胰岛）时，TG含量仅略有上升（图。B类)由于FA诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）和氧化酶、酰基辅酶A氧化酶和肉碱棕榈酰转移酶1的上调，将FA导向氧化而非脂肪生成途径(11)从而处理多余的FA并防止其作为TG积聚(12). 相反，瘦素不敏感的Zucker糖尿病脂肪（ZDF，传真/传真)在相同FA浓度下，瘦素受体缺陷的大鼠TG积累显著增加（图。C类) (13). 这些发现证明了体内平衡系统确实存在，并且在缺乏瘦素的情况下，系统功能失调。
胰岛的TG含量。(A类)肥胖ZDF胰岛TG含量(fa/fa)4周龄（肥胖前期）、8周龄（肥胖症、糖尿病前期、糖尿病前期）和12周龄（糖尿病前期、肥胖症）。(B类)正常瘦ZDF胰岛TG含量(+/+)大鼠，在0、1或2 mM FA中培养(C类)从年龄匹配的肥胖糖尿病前期ZDF中分离的胰岛的TG含量(fa/fa)大鼠，在0、1或2 mM FA中培养。
瘦素作用调节非脂肪细胞内TG平衡的证据。
事实上，如果瘦素在过度喂养期间保护非脂肪细胞免受TG过度积累的影响，人们可以预计瘦素的生物合成和分泌将与食物摄入成比例增加。事实上，食物摄入与脂肪细胞瘦素mRNA的增加有关(14,15). 我们认为，肥胖开始时的高瘦素血症可以保护非脂肪细胞免受TG过载的影响，直到非脂肪细胞产生瘦素抵抗和肥胖的晚期脂毒性并发症开始。
如果瘦素直接负责调节非脂肪细胞中的TG稳态，则瘦素受体（OB-R）突变导致的瘦素作用丧失会导致非脂肪细胞过度脂肪沉积和损伤，而野生型OB-R的转基因过度表达可以逆转这种情况。ZDF大鼠的Glu-269→OB-R亚型胞外区的前突变(16,17)它们对瘦素有抵抗力(18). 非脂肪细胞组织的TG含量显著增加（图。A类) (10,13). 对抗瘦素ZDF大鼠胰岛的纵向研究表明，其非脂肪细胞的TG含量与脂肪细胞TG的增加平行递增(10,19)与预测一致，如果没有瘦素的作用，非脂肪细胞就不会受到脂肪过度积累的保护（图。 A类和C类). 随着胰岛中脂肪含量的增加，β细胞开始增生，胰岛素分泌增加(20,21). 但一旦脂肪含量超过约50倍正常值，增生的β细胞就会发生脂肪凋亡(22)出现糖尿病。这一发现表明，这些非脂肪细胞组织中缺乏瘦素作用会导致脂肪超载，从而损害β细胞的功能并最终影响其生存能力。除了功能异常外，还有广泛的形态学变化（图。和)包括岛屿结构的瓦解（图。C类)，高损失K（K）米β细胞葡萄糖转运蛋白GLUT-2（图。天) (23)，以及高百分比的线粒体异常（图。 B类和天)与瘦素对β细胞（可能还有其他非脂肪细胞组织）的作用有助于维持正常的TG含量，并防止脂肪过载和脂肪毒性的观点一致。
非糖尿病和糖尿病ZDF大鼠胰岛中的胰岛素和GLUT-2免疫染色。(A类和B类)非糖尿病雌性大鼠胰岛的连续切片。在胰岛中心密集的胰岛素细胞中可以看到强烈的细胞质胰岛素免疫荧光(A类). GLUT-2染色在胰岛素细胞（B）的外围产生精细的免疫荧光边缘。（巴=20μm）(C类和天)糖尿病雄性大鼠胰岛的连续切片。与对照组相比，胰岛素免疫荧光细胞数量减少A类出现在由结缔组织痕迹分隔的绳索中(C类). GLUT-2抗体在胰岛素细胞外围不引起染色(天). （巴=20μm）
糖尿病ZDF大鼠胰岛素分泌细胞的核质损伤。(A类)控制胰岛素细胞的低倍电子显微照片。这张赤道切片显示了细胞核、核仁和核膜内侧的异染色质外围带；切片还显示了大面积的细胞质，其中含有大量致密的核心分泌颗粒、少量线粒体以及属于内质网和高尔基体室的各种膜剖面。（巴=2μm）(B类)糖尿病ZDF大鼠胰岛素细胞的低倍电子显微照片。在与A类细胞核明显改变，常染色质区域几乎完全消失，取而代之的是一种细颗粒的透明物质。在罕见细胞中也观察到成簇染色质肿块，表明典型的凋亡反应。细胞质中的分泌颗粒明显耗竭，大量空泡代表受损线粒体的残余（参见天). （巴=2μm）(C类)中等功率电子显微照片显示了控制胰岛素细胞中分泌颗粒、线粒体和内质网隔室的典型形态。（巴=1μm）(天)糖尿病ZDF大鼠的胰岛素细胞区域显示线粒体明显扩张，嵴广泛破裂。RE-Golgi隔室似乎相对未受影响。（Bar=1μm）定量线粒体损伤。在年龄较大（10-12周）和血糖较高的糖尿病ZDF大鼠中，线粒体改变的数量平均占线粒体总数的98%（三只大鼠，每只大鼠三个胰岛，每只胰岛八个细胞，评估1475个线粒体）。糖尿病ZDF群体中的一只大鼠（8周，中度高血糖）在线粒体损伤方面完全“不活跃”（评估了两个胰岛，555个线粒体）。在对照组大鼠群中，无论年龄大或小，线粒体改变的百分比从未超过4%（6只大鼠，每只大鼠3个胰岛，每只胰岛8个细胞，评估线粒体4515个）。(E类)ZDF大鼠的胰岛素细胞区域显示有两个线粒体改变的细胞质区域，但有几个脂滴和糖原沉积。在随机切片上，脂滴很少。当连续切片时，几个在一个切片上没有显示脂质包涵体的β细胞在接下来的连续切片上含有脂质。（巴=1μm）
上述内容体内调查结果可能重复在体外当将患有OB-R缺陷的ZDF大鼠的胰岛培养在2 mM FA中时（图。C类)TG累积量是正常胰岛的19倍（图。B类). 这种差异归因于FA合成酶（乙酰辅酶A羧化酶和FA合成酶）和酯化酶（甘油-Po4-酰基转移酶）及其转录因子PPAR-γ（图。B类)再加上FA氧化酶、酰基辅酶A氧化酶和肉碱棕榈酰转移酶及其转录因子PPAR-α的表达减少(24).
(A类)描述正常非脂肪细胞（胰岛）中假定的稳态系统。FA刺激PPARα、酰基辅酶A氧化酶（ACO）和肉碱棕榈酰转移酶1（CPT-1）的表达，增加其氧化并减少TG的形成。(B类)在瘦素抗性ZDF的非脂肪细胞（胰岛）中(fa/fa)大鼠，这个自我平衡系统没有功能。PPARα较低，PPARγ和脂肪生成酶、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和FAS的表达增加，导致TG积累(10). PPRE，PPAR响应元素。
如果糖尿病胰岛的全部表型fa/fa大鼠是瘦素作用受损、OB-R缺陷、糖尿病患者胰岛野生型OB-R过度表达的直接结果fa/fa大鼠应恢复瘦素的致脂作用，同时纠正各种形态和功能紊乱。腺病毒介导OB-Rb cDNA向糖尿病患者胰岛的转移fa/fa事实上，大鼠确实纠正了所有已确定的导致胰岛功能丧失并最终杀死β细胞的胰岛异常(25–28)（图。).
肥胖、糖尿病患者胰岛野生型OB-Rb或β-半乳糖苷酶cDNA过度表达的影响(fa/fa)ZDF大鼠(A类)瘦素信号转导，磷酸化STAT-3；(B类)脂质代谢、PPARa mRNA和TG含量；(C类)β细胞功能、GLUT-2蛋白、葡萄糖激酶（GK）蛋白和葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）；(天)β-细胞活力、丝氨酸-棕榈酰转移酶（SPT）mRNA、诱导型NO合成酶（iNOS）mRNA，Bcl-2 mRNA和DNA片段。有关更多说明，请参阅文本。OB-Rb过度表达胰岛的值表示为β-半乳糖苷酶过度表达对照的%。
最后，如果瘦素调节非脂肪细胞脂肪稳态的假设是正确的，那么过量的瘦素应该会严重耗尽正常大鼠的脂肪储备；此外，如果保存正常的TG储备对细胞功能很重要，那么脂肪消耗会导致这些细胞的功能异常。腺病毒介导的瘦素基因异位过度表达可使正常胰腺的脂肪含量从8毫克/克湿重的正常水平降至无法测量的水平(29). 脂肪耗尽的胰岛形态正常，但功能“瘫痪”，基础胰岛素产生率低，对葡萄糖和精氨酸刺激完全无反应(29); 然而，添加FA后，在瞬间恢复正常响应（图。B类). 之前在禁食大鼠的脂肪缺失胰岛中用烟酸治疗也观察到类似的结果(30).
胰岛TG含量对β细胞功能的影响。(A类)正常大鼠灌流胰腺对葡萄糖的胰岛素分泌反应。(B类)在灌流液中灌注或不灌注FA的脂肪耗竭型高瘦素血症大鼠胰腺中的胰岛素对葡萄糖的反应。(C类)肥胖、糖尿病患者脂肪胰腺对葡萄糖的胰岛素反应(fa/fa)ZDF大鼠。IRI，免疫反应性胰岛素。
总之，瘦素调节对非脂肪细胞TG含量的稳态控制的假设得到了支持(我)根据正常非脂肪细胞中脂肪含量的相对恒定性(ii（ii）)由于高瘦素血症导致非脂肪细胞TG的深度耗竭(三)瘦素不敏感大鼠非脂肪细胞脂肪变性(iv（四）)事实上，在瘦素无反应的胰岛中插入正常的OB-R可以纠正瘦素无应答并减少脂肪变性。
低瘦素细胞中脂细胞增多的机制。
胰岛中的脂细胞增多似乎主要是增加的结果从头开始神经酰胺的合成（图。 A类和B类) (27). 神经酰胺的合成始于棕榈酰辅酶A与丝氨酸的缩合。该反应由丝氨酸-棕榈酰转移酶（SPT）催化。ZDF胰岛中SPT表达异常高(27)，再加上长链FA过多，导致神经酰胺形成增加（图。A类) (22). 神经酰胺刺激诱导型一氧化氮合酶的表达(31)，OB-R缺陷增加fa/fa小岛(32). 脂凋亡途径以及潜在干预位点如图所示。.
(A类)正常瘦肉胰岛中神经酰胺形成的比较(+/+)ZDF大鼠或肥胖、糖尿病前期(fa/fa)ZDF大鼠在1 mM FA中培养(B类)的比较[三H] 神经酰胺的形成[三H] 胰岛中的棕榈酸酯+/+和传真/传真在有无伏马菌素B1（FB）的条件下培养的大鼠1)，是的抑制剂从头开始神经酰胺合成。(C类)肥胖、糖尿病前期患者胰岛中NO的形成(fa/fa)ZDF大鼠在0或1 mM FA中培养(天)酰基辅酶A合成酶抑制剂triacsin-C和可诱导NO合成酶的抑制剂氨基胍（AG）对1 mM FA诱导的DNA梯状排列的影响。
脂毒性糖尿病。
肥胖患者的胰岛细胞功能fa/fa大鼠足以预防糖尿病，直到β细胞凋亡率开始超过β细胞替代率。在这一点上，减少的胰岛素生成细胞的质量再也不能满足肥胖引起的不断增加的胰岛素需求。其结果是脂毒性糖尿病。β细胞的脂毒性被确定为ZDF大鼠糖尿病的可能原因，似乎可以被认定为真正的脂变性疾病。事实上，众所周知，β细胞容易受到自由基的损伤(33). 啮齿动物和人类是否存在其他糖尿病综合征尚待确定(34–40)也是由TG导致非脂肪细胞组织超载引起的（表). 在由全身瘦素缺乏或抵抗引起的肥胖综合征中，异位脂肪沉积很可能是由于瘦素未能阻止非脂肪细胞过度储存TG所致。所有这些综合征都具有高甘油三酯血症、胰岛素抵抗和最终显性糖尿病的表型。在大鼠下丘脑腹内侧核损伤引起的肥胖中，TG不会积聚在脂肪细胞外，而非脂肪细胞似乎对瘦素敏感(18).
表1
| 瘦素缺乏 |
| 对象/对象老鼠？(2) |
| 人类瘦素缺乏症？(40) |
| 脂营养不良 |
| SERBP-1转基因小鼠？(35) |
| A-ZIP/F-1转基因小鼠？(36) |
| aP2/DTA转基因小鼠？(37) |
| 人类脂肪营养不良？(38) |
| 瘦素受体缺陷 |
| 分贝/分贝老鼠？(2) |
| 人类OB-R缺陷？(40) |
| ZDF公司(法/法)大鼠（10） |
| 饮食诱导肥胖 |
| 老鼠和人类？ |
目前尚无法测量大鼠或人类饮食诱导肥胖的TG含量（表). 他们的高瘦素血症可能会在大部分肥胖期间保持异位脂肪沉积的正常水平，但对瘦素的抵抗会在疾病后期出现，并导致非脂肪细胞TG升高。
与肥胖综合征相比，我们预计脂肪营养不良综合征的异位TG沉积要严重得多（表). 缺乏TG储存能力应将TG分流至非脂肪细胞，在非脂肪细胞中，由于低瘦素血症，异位脂肪积聚，导致胰岛素抵抗和β细胞脂肪毒性。
脂中毒性肝病。
尽管在酒精、病毒感染和未知原因引起的脂肪肝方面有着丰富的临床经验(41,42)目前对肝脂肪变性的分子病理生理学知之甚少。然而，ZDF大鼠紊乱的纤维化胰岛之间的相似性（图。A类)终末期脂肪肝的病理学需要进一步研究，以确定阻断脂肪凋亡途径是否有利于改变肝脏疾病的病程。
老年肥胖患者肌肉的脂毒性。
更轻微的脂毒性疾病可能涉及骨骼和心肌老化，尤其是肥胖者。老年人与年龄相关的骨骼肌丢失与脂肪细胞质量增加有关。TG含量增加、NO生成增加和细胞凋亡可能是老化肌肉细胞丢失的一个因素，值得认真研究，因为这可能是可以预防的。
自身免疫疾病的脂毒性增强。
胰岛素依赖型糖尿病中β细胞的自身免疫破坏被认为与神经酰胺有关(43). 虽然神经酰胺被认为是来源于鞘磷脂分解，而不是来源于从头开始瘦素或曲格列酮合成、消耗胰岛脂肪显著抑制白细胞介素1β诱导的细胞毒性(44)这表明“代谢免疫抑制”可以防止β细胞的自身免疫性破坏。这些发现的含义是，细胞内FA含量可能影响某些细胞对细胞因子诱导的凋亡的易感性。
肿瘤发生的脂毒性增强。
高水平长链脂肪酸对β细胞的增殖作用(20)增加了暴露于TG具有有丝分裂作用的可能性，从而增加了其他细胞发生肿瘤的风险。大量证据表明高脂肪饮食与结肠癌之间存在联系(45). FA合成酶在所有结直肠肿瘤和腺瘤中的表达水平高于成熟结直肠粘膜(46). 最近，有报道称PPAR激活可能在高脂肪饮食和结直肠癌风险增加之间提供分子联系(47–49).
