医生和科学家早就知道，某些条件会增加一个人患动脉粥样硬化性心血管疾病（CVD）的风险。这些危险因素包括早发冠心病家族史、高血压、高脂血症、糖尿病和吸烟。年龄增加了患心血管疾病的风险，男性和绝经后荷尔蒙状态也一样。在这些风险中，有些风险是可以改变的，例如戒烟，而其他风险，如遗传倾向，则不能改变。通过改变生活方式和适当的药物治疗，解决这些个体风险因素可以降低CVD的风险(2002年国家胆固醇教育计划).
越来越清楚的是，某些心血管疾病风险倾向于聚集或一起发生。此外，改变饮食和增加体力活动的生活方式可以同时显著影响几个危险因素，从而降低CVD的风险。一些风险因素的聚集及其对生活方式改变的共同反应表明，它们之间并不相互独立，并且具有共同的潜在原因、机制和特征(Grundy等人，2005年；Kahn等人，2005年).
代谢综合征是高血糖/胰岛素抵抗、肥胖和血脂异常的聚集。它之所以重要，有几个原因。首先，它确定了患有动脉粥样硬化性CVD和2型糖尿病（T2D）的高危患者。第二，通过考虑代谢综合征各组成部分之间的关系，我们可能能够更好地理解将它们相互联系起来的病理生理学，以及它们与CVD风险增加之间的关系。第三，它促进了药理学、生活方式和预防性治疗方法的流行病学和临床研究。
代谢综合征的当前定义
总结了代谢综合征最常用的四个定义。世界卫生组织（WHO）于1998年首次制定了其定义(Alberti和Zimmete，1998年)。由于胰岛素抵抗被认为是代谢综合征病理生理学的核心，因此胰岛素抵抗的证据是世卫组织定义中的绝对要求。这可能是空腹血糖受损[IFG，定义为高于预定临界值的空腹血糖水平，通常为每分升100毫克（mg/dl）]或糖耐量受损（IGT，定义为在口服糖耐量试验期间摄入75克葡萄糖负荷后120分钟内，血糖水平高于预定临界值，通常为140 mg/dl）。或者，其他测量可以作为胰岛素抵抗的证据，例如胰岛素抵抗（HOMA-IR）值的稳态模型评估升高，该值与空腹胰岛素和空腹血糖水平的乘积成正比。最后，正常血糖-高胰岛素钳夹研究可作为胰岛素抵抗的证据。除了对胰岛素抵抗的绝对要求外，还必须满足另外两个标准。这些包括肥胖、血脂异常、高血压和微量白蛋白尿。
世卫组织的定义首次将胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常和高血压的关键因素联系在一起。该定义要求存在胰岛素抵抗；如果没有它，即使满足所有其他标准，患者也不会出现代谢综合征。世界卫生组织的定义还允许T2D患者在符合其他标准的情况下被诊断为代谢综合征。由于一些测量不是常规进行的，例如正常血糖钳夹研究，这一定义不容易在临床上应用，也不适用于大型流行病学研究，其中快速和简单的评估是重要的。
1999年，欧洲胰岛素抵抗研究小组（EGIR）提议修改WHO的定义(巴尔考和查尔斯，1999年)。与世卫组织一样，EGIR认为胰岛素抵抗是代谢综合征病理生理学的核心，因此也需要它来定义。在这种情况下，胰岛素抵抗是指空腹血浆胰岛素值大于第75百分位。仅将空腹胰岛素升高作为胰岛素抵抗的反映简化了定义，但也意味着T2D患者不能被诊断为代谢综合征，因为空腹胰岛素可能不是此类患者胰岛素抵抗的有用测量指标。此外，与世卫组织的定义类似，EGIR的定义需要两个额外的标准，可以从肥胖、高血压和血脂异常中选择。肥胖标准简化为腰围，而世卫组织的定义使用了腰臀比或体重指数。排除微量白蛋白尿作为诊断标准。
2001年，国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗小组III（ATP III）制定了代谢综合征的定义(2002年国家胆固醇教育计划)2005年由美国心脏协会和国家心肺与血液研究所更新(Grundy等人，2005年)。根据NCEP ATP III的定义，如果满足以下五项标准中的三项或三项以上，就会出现代谢综合征：腰围超过40英寸（男性）或35英寸（女性），血压超过130/85 mmHg，空腹甘油三酯（TG）水平超过150 mg/dl，空腹高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平低于40mg/dl（男性）或50mg/dl（女性），空腹血糖高于100mg/dl。
NCEP ATP III定义是代谢综合征最广泛使用的标准之一。它包含了高血糖/胰岛素抵抗、内脏肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常和高血压的主要特征。它使用医生容易获得的测量和实验室结果，促进其临床和流行病学应用。它也简单易记。重要的是，它不要求满足任何特定标准；只有五项标准中的至少三项得到满足。因此，这一定义并没有建立在任何关于代谢综合征潜在原因的先入为主的概念中，无论是胰岛素抵抗还是肥胖。
2005年，国际糖尿病基金会（IDF）发布了代谢综合征的新标准(Zimmete等人，2005年)。虽然它包括与其他定义相同的一般标准，但它要求存在肥胖，但不一定存在胰岛素抵抗。肥胖需求是通过特定人群的切入点来满足的。这说明了不同人口、种族和民族的体重和腰围标准分布不同。它还认识到，这些值与T2D或CVD风险之间的关系在不同人群中不同。例如，南亚人群在腰围较小时患T2D和CVD的风险增加，而这些腰围不符合西方人群的标准。尽管内脏肥胖现在被认为是一个重要因素，但IDF的定义因其在病理生理学中强调肥胖而非胰岛素抵抗而受到批评(Reaven，2006年).
代谢综合征概念的应用
有CVD和T2D风险的患者
代谢综合征的概念有几个实际用途。一个重要的用途是在患者的日常临床评估中，以确定T2D或CVD风险较高的患者。然而，代谢综合征不应仅被视为识别风险增加患者的一种方法，因为其他已建立的风险评估方法也考虑了其他重要因素(Meigs，2004年)。例如，代谢综合征的定义都没有考虑糖尿病家族史，糖尿病是已知的最有效的T2D风险因素之一。因此，代谢综合征的测定将不如使用特定的风险评估方法，如考虑家族史的糖尿病预测模型。同样，代谢综合征的定义也没有考虑年龄、性别（尽管一些切点是针对性别的）、吸烟、低密度脂蛋白（LDL）或总胆固醇水平，所有这些都是重要的CVD风险因素。因此，在预测CVD风险方面，代谢综合征不如风险评估工具，如Framingham风险评分。代谢综合征的主要用途并不是在识别一般的CVD和T2D的风险，但它表明特定子组的患者共享病理生理学因此，该术语是临床医生对常见潜在生物过程的缩写。
NCEP ATP III定义很容易应用于临床环境。医生可以使用易于测量的终点，根据五个标准轻松为患者评分（实际上，积极的患者也可以为自己评分），并就是否存在代谢综合征给出“是”或“否”的答案。这与一些更复杂的风险计算方法不同，这些方法可能需要复杂的算法或计算才能得出答案。尽管尚未得到证实，但人们希望，代谢综合征诊断的实现将激励人们及其医生采取适当措施，降低他们罹患CVD和T2D的风险。这可能涉及生活方式的改变，如改善食物选择和增加体力活动，以及成分标准的适当药物管理。
了解常见的病理生理过程
代谢综合征将胰岛素抵抗、内脏肥胖症、血脂异常和高血压联系在一起，这些都是众所周知的相互关联的。这样做，这个概念可以帮助我们更好地理解常见的病理生理过程；开发有用的疾病动物模型；并设计和测试新疗法。
代谢综合征被指定为自己的ICD-9诊断代码：277.7。尽管如此，对于代谢综合征是一种同质性疾病还是一种疾病，以及它是否值得被视为一种综合征，仍存在争议(梅格斯，2004年；Grundy等人，2005年；Kahn等人，2005年；Reaven，2006年；格兰迪，2007年)。在考虑病理生理学时，重要的是要认识到，具有孤立成分但不符合代谢综合征定义的人患T2D或CVD的风险并不高。例如，患有单纯性高血压或单纯性高脂血症的人有罹患心血管疾病的风险，但比符合多种标准的人低。单纯性肥胖的人有患T2D的风险，但是比代谢综合征的人要低。尽管NCEP ATP III将糖尿病视为CVD风险当量，但导致代谢综合征诊断的其他风险因素进一步增加了这些患者的CVD风险。有人认为，具有某些特征而非其他特征的假想患者可能被一个或另一个定义误分类(Reaven，2006年)。然而，如下文所述，定义的结构使得这一点不太可能实现，事实上，大多数定义都应涵盖真正反映代谢综合征常见病理生理过程的患者。
流行病学研究
已有许多关于代谢综合征的流行病学研究，重点关注代谢综合征在不同人群中的患病率以及T2D、CVD和其他相关医学问题的风险程度，包括脂肪肝、胆固醇结石、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停和痛风。这样的流行病学研究需要一个简单易用的定义。利用全基因组关联方法，这些研究不仅可以增加我们对该病的病理生理学的了解，还可以增加对其遗传基础的了解。它们还可能导致针对复合生理异常而不是单个成分标准的治疗方法的发展。
中心功能
“尽可能简单，但不要简单”这句话被认为是阿尔伯特·爱因斯坦的。根据这一原则，目前代谢综合征的定义可归纳为四个主要特征：胰岛素抵抗、内脏肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常和内皮功能障碍。其中，前两种似乎是代谢综合征所必需的。在代谢综合征患者中，体重减轻可以同时导致多个特征的改善，因此似乎需要一定程度的肥胖才能表现出异常的病理生理学。相反，有些患者肥胖，但没有表现出代谢综合征的任何其他成分，因此胰岛素抵抗的代谢倾向和肥胖似乎对代谢综合征表型的表达是必要的。动脉粥样硬化性血脂异常源于胰岛素抵抗和内脏肥胖症，可通过将高血清TG水平和低HDL水平的单独标准纳入定义中。胰岛素抵抗和内脏脂肪组织释放的脂肪因子和游离脂肪酸（FFA）也会导致内皮功能障碍。内皮功能障碍被定义为高血压的需求。动脉粥样硬化性血脂异常和内皮功能障碍都是动脉粥样硬化和CVD发生的机制性因素。
因此，四个核心特征——胰岛素抵抗、内脏肥胖症、动脉粥样硬化性血脂异常和内皮功能障碍——将构成代谢综合征最简单的综合定义，无法进一步简化。即使其他相关发现，如全身炎症、高凝状态或微量白蛋白尿对病理生理学很重要，它们也不必作为定义的一部分，因为这些发现不是独立要求的。我们将在下一节中讨论这些中心功能。其相互关系如随附海报所示。
胰岛素抵抗
胰岛素由胰腺产生，以应对高血糖，并刺激不同组织中葡萄糖的不同使用。从循环中去除葡萄糖并影响葡萄糖使用的组织最多的是骨骼肌、肝脏和脂肪组织。在骨骼肌和脂肪组织中，胰岛素通过GLUT4葡萄糖转运蛋白移位到细胞表面来刺激葡萄糖摄取。在骨骼肌和肝脏中，胰岛素刺激葡萄糖合成糖原并抑制糖原分解。在肝脏中，胰岛素也会减少肝脏的糖异生，阻止更多的葡萄糖流入血液。在脂肪组织中，胰岛素抑制脂肪分解或脂肪分解，并刺激葡萄糖摄取。所有这些变化的净效应是增加葡萄糖摄取，降低循环葡萄糖水平，增加葡萄糖转化为储存分子、糖原或脂肪的转化(Kim等人，2006年)。在胰岛素抵抗中，脂肪、肌肉和肝细胞对胰岛素没有适当的反应，循环葡萄糖水平仍然很高，这会导致病理学改变。反馈机制的放松管制加剧了这种情况。
胰岛素介导的葡萄糖处置率在人群中的差异超过六倍。这种变异有的是因为肥胖和健康，有的是遗传的结果。当外周组织（骨骼肌、脂肪和肝脏）对胰岛素作用的反应性降低时，就会发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是T2D的有力预测因子，高胰岛素血症是胰岛素抵抗的替代指标。
胰岛素与胰岛素受体（一种配体激活的酪氨酸激酶）结合后，发生生理性胰岛素信号传导。胰岛素的结合导致下游底物的酪氨酸磷酸化和两条平行通路的激活：磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路和丝裂原活化蛋白（MAP）激酶通路。胰岛素受体底物（IRS）的酪氨酸磷酸化激活PI3K，从而激活3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）激酶和Akt激酶。PI3K-Akt途径负责胰岛素的许多下游代谢效应。在血管内皮细胞中，Akt激酶磷酸化并激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）。在骨骼肌和脂肪组织中，Akt激酶刺激胰岛素反应性葡萄糖转运蛋白GLUT4移位到细胞表面，导致葡萄糖摄取增加。
同时，Shc蛋白的酪氨酸磷酸化激活GTP交换因子Sos。这导致MAP激酶途径激活，涉及Ras、Raf、MAP激酶激酶（MEK）和细胞外调节激酶（ERK）。MAP激酶途径介导内皮素-1（ET-1）的产生，导致血管收缩；血管细胞粘附分子VCAM-1和E-选择素的表达，导致更多的白细胞-内皮相互作用；以及对血管平滑肌细胞的生长和有丝分裂作用。
在胰岛素抵抗中，PI3K-Akt途径受到影响，而MAP激酶途径则不受影响。这导致这两条平行路径之间平衡的改变。PI3K-Akt通路的抑制导致内皮一氧化氮（NO）生成减少，导致内皮功能障碍，GLUT4易位减少，导致骨骼肌和脂肪葡萄糖摄取减少。相比之下，MAP激酶途径不受影响，因此ET-1的产生、血管细胞粘附分子的表达以及对血管平滑肌细胞的有丝分裂刺激持续存在。通过这些方式，胰岛素抵抗导致血管异常，从而容易导致动脉粥样硬化。
胰岛素通过激活eNOS增加组织中的局部血流量，导致两种可分离的效应(Kim等人，2006年；Jonk等人，2007年)。毛细血管募集在几分钟内发生，而大阻力血管的扩张在30分钟到2小时之间增加了整体灌注。这两种效应都有助于血管舒张，增加葡萄糖和胰岛素向组织的输送。胰岛素的血管效应将葡萄糖稳态与血流耦合，并在生理浓度的胰岛素下促进葡萄糖代谢。药物抑制NO生成可将葡萄糖处理量减少40%。
因此，胰岛素信号协同影响外周血糖使用、血管张力和血流。因此，导致胰岛素抵抗的常见机制也会影响血管功能，包括高血糖、晚期糖基化产物、FFA毒性、肥胖、血脂异常和其他促炎性疾病。
内脏肥胖症
内脏肥胖导致胰岛素介导的葡萄糖摄取减少，并明显与胰岛素抵抗有关。其机制可能与脂肪组织产生的脂肪因子有关，脂肪因子调节新陈代谢和血管功能之间的串扰(克肖和弗利尔，2004年)。其中包括肿瘤坏死因子α（TNFα）和白细胞介素-6（IL-6），它们是促炎性的，有助于胰岛素抵抗和血管功能障碍。脂肪组织中的肾素-血管紧张素系统也被激活，导致高血压和胰岛素抵抗。相反，脂联素是一种将胰岛素敏感性与能量代谢结合起来的保护性脂肪因子。肥胖、T2D和代谢综合征患者的脂联素水平降低。除这些脂肪因子外，从内脏脂肪中释放的FFA和生物活性脂质中间体共同作用，损害PI3K-Akt途径并增加氧化应激。
动脉粥样硬化性血脂异常
动脉粥样硬化性血脂异常的主要特征是高血浆TG水平、低HDL胆固醇水平和小密度LDL增加。胰岛素抵抗和内脏肥胖与动脉粥样硬化性血脂异常有关(塞门科维奇，2006).
胰岛素抵抗可通过多种方式导致动脉粥样硬化性血脂异常。首先，胰岛素通常抑制脂肪细胞中的脂肪分解，因此受损的胰岛素信号会增加脂肪分解，导致FFA水平升高。在肝脏中，FFA作为TGs合成的底物。FFA还能稳定载脂蛋白B（极低密度脂蛋白（VLDL）颗粒的主要脂蛋白）的产生，从而产生更多的VLDL。其次，胰岛素通常通过PI3K依赖性途径降解载脂蛋白B，因此胰岛素抵抗直接增加VLDL的产生。第三，胰岛素调节脂蛋白脂肪酶的活性，脂蛋白脂酶是VLDL清除的速率调节因子和主要介质。
因此，胰岛素抵抗中的高甘油三酯血症是VLDL生成增加和VLDL清除减少的结果。VLDL被代谢为残余脂蛋白和小密度LDL，两者都可以促进动脉粥样硬化的形成。VLDL中的TG通过胆固醇酯转运蛋白（CETP）转移到HDL，以交换胆固醇酯，从而产生富含TG的HDL和富含胆固醇酯的VLDL颗粒。富含TG的高密度脂蛋白是肝脂肪酶的更好底物，因此它可以迅速从循环中清除，从而使较少的高密度脂蛋白颗粒参与胆固醇从血管系统的反向转运。
内皮功能障碍
内皮功能障碍是许多心血管危险因素与动脉粥样硬化发展之间的最后共同途径(Gimbrone等人，2000年；黄，2005；Kim等人，2006年)。内皮细胞排列在血管的内表面，起着重要的机械和生物功能。内皮细胞感受生理和病理刺激并作出反应，产生血管活性物质，包括NO、前列环素和内皮素。细胞粘附分子的内皮表达控制着与循环白细胞和单核细胞的相互作用，影响炎症，与循环血小板的相互作用影响止血和血栓形成。内皮细胞还调节血管平滑肌层的反应，这可能有助于动脉粥样硬化斑块形成过程中内膜的形成。正常的内皮功能可以防止这些过程，内皮功能障碍是动脉粥样硬化病变发展的核心发病机制。
广义的内皮功能障碍是指内皮细胞无法发挥其正常生理和保护机制时发生的。这可能是因为内皮细胞受损或缺失，例如接受血管成形术的冠状动脉内皮细胞剥落。当内皮细胞的正常反应受到影响时，例如氧化应激、高血糖、晚期糖基化产物、FFA、炎症细胞因子或脂肪因子，就会发生这种情况。内皮功能障碍的一个常见特征是血管中NO的生物利用度降低。
内皮功能障碍有几种机制(黄，2005)。最重要的是S1177处eNOS磷酸化的减少(Dimmeler等人，1999年；Fulton等人，1999年)NO与超氧物快速反应形成过氧亚硝酸盐阴离子(贝克曼和科佩诺，1996年)。此外，不对称二甲基精氨酸（ADMA）可能与精氨酸竞争以减少内皮细胞NO的生成。eNOS需要酶辅因子，包括黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、黄素单核苷酸（FMN）、NADPH和四氢生物蝶呤（BH4)。在没有BH的情况下4，通过eNOS的电子传递可以“解偶联”，从而导致eNOS产生超氧化物。超氧化物，无论是由NADPH氧化酶还是由未偶联的eNOS形成，都会以极快的扩散限制反应与NO反应，形成过氧亚硝酸盐阴离子，具有自身的毒性作用。
S1177处的eNOS磷酸化似乎是其酶活性的关键调节器。S1177磷酸化导致通过还原酶结构域的电子通量增加和钙调素解离减少。因此，即使在细胞内钙的静止水平下，eNOS也变得更加活跃，产生更多NO。eNOS磷酸化在糖尿病、高胆固醇血症和动脉粥样硬化中降低。生理性胰岛素信号通过PI3K-Akt途径增加eNOS磷酸化。雌激素、他汀类、VEGF和瘦素都通过Akt激酶增加eNOS磷酸化。脂联素是一种保护性脂肪因子，通过AMP激酶增加eNOS磷酸化。不同的信号通路影响多种激酶，这些激酶通过磷酸化聚合调节eNOS活性，这一事实表明，这是一个共同的整合点，是各种原因导致内皮功能障碍的基础。因此，S1177处eNOS的磷酸化似乎是调节eNOS活性的关键步骤，也是治疗内皮功能障碍的重要干预靶点(黄，2005；Atochin等人，2007年).
胰岛素抵抗通过降低Akt激酶活性导致内皮功能障碍，导致eNOS磷酸化和活性降低。因为eNOS在S1177的磷酸化是胰岛素的血液动力学作用所必需的，这导致流向骨骼肌的血流量减少，从而产生一个恶性循环，内皮功能障碍继而恶化胰岛素抵抗。此外，胰岛素介导的ET-1表达和血管平滑肌有丝分裂作用不受胰岛素抵抗的影响，进一步导致内皮功能障碍。
内脏肥胖通过抵抗素、IL-6和TNFα对eNOS磷酸化的影响导致内皮功能障碍。除了阻断IRS-1激活外，TNFα还直接激活NADPH氧化酶，增加超氧物生成；TNFα也刺激脂肪分解，导致FFA释放。相反，在代谢综合征中，刺激eNOS磷酸化的脂联素减少。在内脏脂肪中，瘦素抵抗也会增加活性氧的生成。FFA通过降低PI3K-Akt信号、增加活性氧物种和增加ET-1生成，导致内皮功能障碍。
结论
总之，代谢综合征的主要特征是胰岛素抵抗、内脏肥胖、动脉粥样硬化性血脂异常和内皮功能障碍。这些条件相互关联，共享共同的介质、途径和病理生理机制。代谢综合征的全面定义，尽可能简单地表达，只包含这些特征。多重标准的要求将确保排除具有单个成分的人群（如单纯高血压或单纯高脂血症），而不是上述复合病理生理学。TG和HDL标准的纳入增加了动脉粥样硬化性血脂异常的特异性，而血压标准的纳入确保了生理紊乱的严重程度足以导致内皮功能障碍。
在代谢综合征的各种定义中，NCEP ATP III定义是临床和流行病学上最容易应用的，因为它使用了易于测量的简单标准。尽管代谢综合征的概念是否有用仍存在争议，但它清楚地定义了连接核心特征的特定病理生理机制。将代谢综合征视为一种特殊的实体，可以研究该综合征易感性的遗传基础，更好地了解其潜在的病理生理学和治疗方法的发展。
