脂质研究杂志。2009年4月；50（补充）：S183–S188。
载脂蛋白E：结构决定功能，从动脉粥样硬化到阿尔茨海默病到艾滋病
,1,*†§**†† ,*†**††和*†**
罗伯特·马利
*加利福尼亚州旧金山格莱斯顿神经疾病研究所，邮编94158
†加利福尼亚州旧金山格莱斯顿心血管病研究所，邮编94158
§加利福尼亚大学医学系，加利福尼亚州旧金山，邮编94143
**加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山，94143
††加利福尼亚大学心血管研究所，加利福尼亚州旧金山，94143
卡尔·H·魏斯格拉伯
*加利福尼亚州旧金山格莱斯顿神经疾病研究所，邮编94158
†加利福尼亚州旧金山格莱斯顿心血管病研究所，邮编94158
**加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山，94143
††加利福尼亚大学心血管研究所，加利福尼亚州旧金山，94143
黄亚东
*加利福尼亚州旧金山格莱斯顿神经疾病研究所，邮编94158
†加利福尼亚州旧金山格莱斯顿心血管病研究所，邮编94158
**加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山，94143
*加利福尼亚州旧金山格莱斯顿神经疾病研究所，邮编94158
†加利福尼亚州旧金山格莱斯顿心血管病研究所，邮编94158
§加利福尼亚大学医学系，加利福尼亚州旧金山，邮编94143
**加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山，94143
††加利福尼亚大学心血管研究所，加利福尼亚州旧金山，94143
收到日期：2008年10月31日；2008年12月19日修订
摘要
载脂蛋白E具有脂蛋白代谢以外的作用。载脂蛋白E4在心血管、神经和传染病中的有害作用与其区别于载脂蛋白e 3和载脂蛋白E2的结构特征（如结构域相互作用）相关。结构/功能研究表明，apoE2在LDL受体结合方面存在严重缺陷，因为其结构差异改变了受体结合区，并有助于揭示III型高脂蛋白血症的机制。ApoE4是阿尔茨海默病的主要遗传危险因素，并为遗传、代谢和环境压力导致的神经病理学疾病奠定了基础。ApoE还影响对寄生虫、细菌和病毒感染的敏感性。在HIV阳性患者中，apoE4纯合性加速了艾滋病的发展和死亡，并增加了机会性感染的易感性。我们对载脂蛋白E理解的下一阶段将以临床干预为特征，通过调节其结构或阻断其介导的病理过程来预防或逆转载脂蛋白E4的有害影响。
关键词：胆固醇、神经变性、艾滋病毒、冠心病、低密度脂蛋白受体、β蛋白异常血症、硫酸乙酰肝素蛋白多糖、感染性疾病、进化
历史背景
载脂蛋白E亚型的结构差异影响心血管、神经和传染病(1——4). 这种34-kDa，299-氨基酸蛋白于20世纪70年代被发现，存在于富含甘油三酯的脂蛋白中，并由动物模型和人类的胆固醇喂养诱导(1,三,5,6). 三种常见的亚型（apoE2、apoE3和apoE4）由19号染色体上的一个基因编码。这三个等位基因的频率不同：ɛ4（15-20%）、\603»3（65-70%）和\603«2（5-10%），并产生三种纯合和三种杂合表型。关键研究人员一致同意使用该术语(7).
Utermann、Hees和Steinmetz(8)已认识到apoE亚型模式的差异，该亚型模式将正常高脂血症患者与遗传性脂质障碍III型高脂蛋白血症（HLP）患者区分开来。Zannis、Breslow、Havel等人的研究(9,10)有助于解开同种型模式。最终，apoE2与III型HLP相关。格莱斯顿研究人员阐明了载脂蛋白E多态性的结构基础，并表明载脂蛋白E3亚型在两个位点上不同：载脂蛋白E12有Cys-112和Arg-158，而载脂蛋白e4在这两个位点都有精氨酸，载脂蛋白E2有半胱氨酸(11,12). 他们还确定了apoE mRNA和编码apoE的3.6-kb基因的结构，并阐明了控制其表达的调节元件(13——15).
血浆载脂蛋白E（～40–70μg/ml）主要来自肝脏合成（>75%）。第二个最常见的合成部位是大脑(16). 虽然星形胶质细胞产生大量脑脊液apoE（～3–5μg/ml），但神经元在应激时合成apoE(17). 巨噬细胞和其他细胞类型也合成apoE(1,三,16).
最初，apoE被证明参与脂质转运和心血管疾病(1——三). 它是血浆中清除富含甘油三酯和胆固醇的脂蛋白（乳糜微粒残留、VLDL、中等密度脂蛋白和HDL的一个亚类）的关键配体。继戈尔茨坦和布朗之后(18)确定了LDL受体，格莱斯顿研究人员表明apoE是主要配体(1,三,19,20). 它也是LDL受体家族其他成员的配体，包括LDL受体相关蛋白，该蛋白有助于清除残余脂蛋白。载脂蛋白E与硫酸乙酰肝素蛋白多糖（HSPG）结合，HSPG也能清除含有载脂蛋白E的残余脂蛋白(三,21). III型HLP的研究对于阐明载脂蛋白E在残余脂蛋白代谢和动脉粥样硬化中的作用至关重要(三,22).
ApoE在神经生物学和阿尔茨海默病（AD）中也起着关键作用(4). 它对大脑中的脂质运输至关重要，有助于神经元的维护和修复。ApoE4是AD的主要遗传危险因素，60-80%的AD患者至少有一个ApoE4等位基因。ApoE还调节感染性疾病的易感性，并可能调节免疫功能(1,三). ApoE4在体外增强HIV的传染性，并加速HIV阳性受试者发展为艾滋病和死亡(23).
ApoE亚型：结构差异预测功能
结构分析揭示了载脂蛋白E参与心血管、神经和传染病的机制(1——4). ApoE有两个由铰链区分隔的结构域(). N-末端结构域（氨基酸1–191）包含受体结合区（氨基酸134–150和Arg-172）(1——三,24)形成四螺旋反平行束(三,25). C末端结构域（氨基酸～225–299）包含主要的脂质结合区域（氨基酸～244–272）(2,三). 亚型之间的氨基酸差异深刻影响了它们的结构和在疾病中的作用。
载脂蛋白E的结构。A： 领域交互模型。在apoE4中，Arg-112将Arg-61的侧链定向到水环境中，在那里它可以与Glu-255相互作用，从而导致N端和C端域之间的相互作用。在apoE3中，Arg-61不能与谷氨酸-255相互作用。[转载自(56).] B： apoE绑定到DMPC的模型。10º分辨率的X射线分析显示，apoE与DMPC结合的分子包膜呈圆形马蹄形（灰色），表明apoE在与脂质结合方面发生了广泛的构象变化。ApoE被模拟成分子外壳的尺寸，并被着色以显示N末端结构域的已知二级结构。红色，螺旋线1；蓝色，螺旋II；绿色，螺旋III；黄色，螺旋IV和连接回路。有助于LDL受体结合位点的残基呈粉红色，表明基本残基134-150与Arg-172并列。C末端结构域中的残留物以灰色显示。
ApoE与心血管疾病
载脂蛋白E2和载脂蛋白E4增加致动脉粥样硬化脂蛋白的数量并加速动脉粥样硬化的发生(1,三,6). 了解载脂蛋白E亚型的结构差异有助于建立相关病理学的分子机制。首先，载脂蛋白E2受体结合区的结构改变和功能受损，导致肝脏和肠道残余脂蛋白（β-VLDL）清除延迟，导致甘油三酯和胆固醇水平升高，导致III型HLP(三,22). 载脂蛋白E2中的Cys-158通过改变盐桥和降低正电位影响受体结合区(25). 其次，与apoE4相关的血浆胆固醇、LDL和apoB的增加似乎反映了Arg-112的影响(1——三). Arg-112改变了载脂蛋白E4的脂质结合区域，并将脂质结合偏好从富含磷脂的小HDL（apoE2和apoE3）改变为富含甘油三酯的大VLDL（apoE4）。这种差异是由于apoE4结构域的相互作用造成的，其中N端和C端结构域相互作用，导致结构更加紧凑。
ApoE2：对脂蛋白受体、HSPG结合和III型HLP的深入了解
通过apoE2的结构研究及其在III型HLP中的作用，确定了受体和蛋白多糖结合区(三,22). 在描述结构之前，精氨酸和赖氨酸碱基残基被证明是与LDL受体结合的关键(26,27). 此外，高亲和力结合活性需要与磷脂结合(20). 突变研究确定了apoE和Arg-172的134-150区域内的关键碱基残基(24,28). 将载脂蛋白E模拟到与磷脂结合的载脂蛋白E-分子膜中，揭示了为什么与低密度脂蛋白受体的高亲和力结合需要脂质结合(29). 为了适应分子外壳，apoE折叠成螺旋马蹄形，使关键的结合残基氨基酸134-150和Arg-172接近().
载脂蛋白E2在LDL受体结合活性方面严重缺陷（与载脂蛋白E3相比，LDL受体的结合活性小于2%），在结构上与与LDL受体紧密结合的载脂蛋白E和载脂蛋白4不同。在载脂蛋白E3中，134-150区域主要暴露于溶剂中，并形成一个20°的正电位场，可能用于受体结合。在apoE2中，Cys-158而不是精氨酸的存在改变了正电位的构象和大小(三,25).
残基158位于134-150区域之外，它如何影响结合活性？在apoE3中，Arg-158与Asp-154形成盐桥。然而，在apoE2中，Cys-158破坏盐桥，导致Asp-154与Arg-150相互作用(30) (). 这改变了带正电荷的结构域的大小，并破坏了LDL受体的结合。然而，载脂蛋白E2仍然可以通过结合热休克蛋白G介导脂蛋白清除(21).
载脂蛋白E区域的三维结构突显亚型差异。A： 载脂蛋白E2中关键盐桥重排的螺旋4区域降低了LDL受体结合位点的正电位（装箱）。由于Cys-158取代，Asp-154将其在载脂蛋白E2中的离子相互作用转变为Arg-150，将Arg-150的侧链从正电位云中拉出，降低了其电位，导致载脂蛋白E受体结合减少100倍。（由Karl H.Weisgraber提供）B：四螺旋apoE束，显示Arg-61侧链的重新排列。载脂蛋白E4中Arg-112的取代导致与Glu-109的离子相互作用，从而将Arg-61侧链从其通常位置排除，导致Arg-61更多地暴露在螺旋2的侧面，并使其可用于与载脂蛋白E C末端结构域中的Glu-255相互作用（数据未显示）。[转载自(57)并经Lippincott Williams&Wilkins许可使用。]
虽然载脂蛋白E2纯合子对III型HLP至关重要，但该疾病是由遗传或环境因素促成的，这些因素导致正常清除途径饱和或受损。这些因素包括雌激素缺乏，这会损害脂肪分解过程；甲状腺功能减退，与低密度脂蛋白受体表达降低相关；肥胖和糖尿病，其特征是脂蛋白生成增加。表达载脂蛋白E2的转基因小鼠模型为二次“点击”如何诱导III型HLP以及含载脂蛋白B的脂蛋白过度产生和LDL受体数量减少如何影响高脂血症提供了概念证明(31). 总之，了解载脂蛋白E2、载脂蛋白E3和载脂蛋白E之间的结构差异有助于揭示III型HLP的复杂性，同时定义了受体结合区和脂蛋白清除途径。
ApoE4：脂质结合、结构域相互作用和动脉粥样硬化的见解
apoE的C末端结构域（氨基酸225-299）预计会形成两亲性α螺旋(2). 这些螺旋负责不同载脂蛋白中的脂质结合，氨基酸244–272构成载脂蛋白E的脂质结合区域(2,三). ApoE3和apoE2优先与富含磷脂的小HDL结合，而apoE4与富含甘油三酯的大VLDL结合。差异由N端和C端域如何相互作用决定(32). 对apoE3和apoE4的X射线晶体学分析揭示了侧链取向和盐桥重排的差异。在apoE4中，Arg-112与Glu-109形成盐桥，并导致Arg-61侧链从四螺旋束延伸。在apoE3中，这个侧链被掩埋了(25) ().
Arg-61在apoE4中的定向通过与脂质结合区内的Glu-255相互作用来促进结构域相互作用，导致apoE4具有比apoE3更紧密的构象() (32,33). 畴相互作用是apoE4的一个重要结构性质(34,35)这可能是它的几种致病作用的原因。ApoE3和apoE2不太可能表现出域交互作用。Arg-61突变为苏氨酸，或Glu-255突变为丙氨酸，消除结构域相互作用，导致突变的apoE4与apoE3功能类似(36). 结构域相互作用似乎改变了脂质结合区，从而改变了脂蛋白的偏好。ApoE4和Thr-61不仅纠正了脂质结合偏好，还纠正了ApoE4在神经生物学中的一些有害影响(4).
在大多数动物中，包括类人猿，apoE含有Arg-112（和人类apoE4一样），但在人体apoE中含有与Arg-61相当的苏氨酸(2). 由于缺乏域相互作用，它的行为类似于apoE3。精氨酸替代小鼠Thr-61的基因打靶阿波(37)产生了不显示其他apoE4结构性质的结构域相互作用模型（Arg-61 apoE小鼠）。它确定了领域相互作用是apoE4对VLDL的偏好的原因。
载脂蛋白E4增加血浆低密度脂蛋白水平和动脉粥样硬化风险，在高脂血症和心血管疾病患者中高表达(三). 由于apoE4优先与VLDL和残余物结合，它可能会加速其清除，导致LDL受体下调和LDL水平升高。或者，残留物可以竞争低密度脂蛋白受体，延缓低密度脂素的清除。
ApoE：在调节VLDL生成、脂肪分解和甘油三酯水平中的作用
血浆载脂蛋白E水平是高甘油三酯脂蛋白代谢的决定因素，并解释了人类甘油三酸酯水平20%-40%的变异性。载脂蛋白E的过度表达和积累似乎通过刺激VLDL甘油三酯的生成和损害VLDL脂解而导致高甘油三酸酯血症(38). 在apoE缺乏的小鼠肝细胞中，VLDL甘油三酯分泌受损，表明apoE在VLDL组装分泌中具有生理作用(39). 事实上，apoE在肝脏的过度表达刺激了VLDL的产生，增加了转基因小鼠、转染肝细胞和高甘油三酯血症患者的VLDL甘油三酸酯分泌。载脂蛋白E抑制体外脂肪分解，高甘油三酯血症患者的血浆降低了载脂蛋白CII的脂蛋白脂肪酶辅因子活性，表明VLDL中的载脂蛋白E:apoCII比率对脂蛋白脂酶的VLDL脂肪分解至关重要(38). 因此，载脂蛋白E的最佳表达对富含甘油三酯的脂蛋白的正常代谢至关重要。载脂蛋白E过少会损害富含甘油三酯的脂蛋白及其残余物的血浆清除。过多的载脂蛋白E刺激肝脏VLDL甘油三酯的生成，损害脂肪分解，导致高甘油三酸酯血症。
ApoE与神经内分泌疾病
ApoE是AD的主要已知遗传风险因素(40)在其他神经系统疾病和创伤性脑损伤中具有潜在作用(4). 在AD中，apoE4通过与淀粉样途径相互作用来调节淀粉样β（Aβ）肽的合成或清除，从而有助于神经病理学。ApoE4也可直接引起神经病理学(4). ApoE4为“第二次撞击”奠定了基础，以加速神经病理学的发展。第二个打击可能是遗传（帕金森氏病的α-突触核蛋白、肌萎缩侧索硬化症的SOD-1和AD的早老蛋白）、代谢（缺血和氧化应激）或环境（老化、炎症和中枢神经系统损伤）。载脂蛋白E4的神经病理学效应由其结构特征（如结构域相互作用）介导(4).
ApoE4增加Aβ生成
在表达淀粉样前体蛋白的培养神经元细胞中，外源性apoE4比apoE3更能促进Aβ的产生(36). 带有Thr-61的ApoE4缺乏域交互作用，其行为与apoE3类似。当结构域相互作用被Arg-61附近与apoE对接的小分子阻断时，apoE4不再增强aβ的生成(36). 因此，改变apoE4的结构特征也会将其生物活性转换为类似apoE3的生物活性。
ApoE4破坏细胞膜稳定性并增加凋亡细胞死亡
在用Aβ培养的神经元细胞中1−42，外源性apoE4导致溶酶体渗漏和凋亡，而apoE3具有保护作用(41,42). ApoE4比apoE3引起更大的膜破裂；而带有Thr-61的apoE4缺乏域相互作用，其行为更像apoE3。一种小分子结构校正器也阻断了载脂蛋白E4的有害影响。这些研究提供了一个概念证明，这种影响可以通过结构校正器来防止，该校正器可以阻断结构域相互作用并将apoE4转化为结构和功能类似于apoE3的分子(4).
神经元合成ApoE导致神经病理学
神经元合成ApoE可由各种应激源或刺激物诱导(17,43)可能包括年龄、氧化应激、创伤、Aβ沉积和缺血。apoE的神经元表达可能是为了保护细胞免受有害刺激或修复损伤，可能是通过重新分配脂质。然而，神经元处理apoE3和apoE4的方式存在显著差异。
神经元合成的ApoE4比apoE3经历更大程度的蛋白水解裂解(44). C末端截短的片段逃离分泌途径进入胞浆。大多数具有神经毒性(45). 在神经元（NSE-apoE）和AD脑中表达apoE4的转基因小鼠的大脑中也可以看到类似的apoE4s片段，但在星形胶质细胞中表达ape4的转基因鼠中则没有。初始片段由类糜蛋白酶丝氨酸蛋白酶产生，该蛋白酶主要在268和272氨基酸处裂解载脂蛋白E。这些片段在NSE-apoE4小鼠中随着年龄的增长而积累，在6-8个月大时达到峰值浓度，此时这些小鼠表现出apoE4相关的神经病理学（突触素和微管相关蛋白2免疫反应性降低）和学习记忆受损（水迷宫测试）(44).
apoE4对神经元特异性蛋白水解的敏感性由结构域相互作用介导。带有Thr-61的ApoE4对作为裂解酶来源的小鼠脑裂解物的蛋白水解具有抵抗力。这里，一个结构校正器可能保护载脂蛋白E4免受蛋白水解。抑制载脂蛋白E裂解酶可能是一种额外的治疗策略(4).
在培养的神经元中，载脂蛋白E片段主要定位于线粒体，在较小程度上定位于由磷酸化tau组成的丝状神经原纤维缠结样结构(46). 我们推测，合成apoE4的神经元的线粒体功能障碍特征与片段向线粒体的移位有关。
同样，病理学可以与apoE结构相关(4). 对培养神经元中表达的截短和突变apoE4形式的研究表明，缺乏C末端27个氨基酸的apoE4片段如何逃离分泌途径，转移到胞质溶胶中，与线粒体相互作用，并引起神经毒性(46). 这些有害影响所需的载脂蛋白E的最小结构包括受体结合区（氨基酸134-150）和脂质结合区（胺基酸244-272）。
片段的移位由受体结合区带正电荷的氨基酸介导(46). 该序列类似于许多病毒蛋白的蛋白质易位域。该结构域中关键赖氨酸或精氨酸的突变消除了片段向胞浆的移位。
疏水性脂质结合区负责线粒体靶向性和神经毒性(46). 该区域保守残基的突变阻断了与线粒体的相互作用。线粒体功能障碍可以在许多方面深刻改变神经生物学。例如，线粒体在突触发生中很重要，它们定位于突触棘形成的部位至关重要。与apoE3培养的神经元相比，用apoE4培养的神经元（尤其是29-kDa片段）位于棘的线粒体更少，棘也更少(47). 这些发现提示了一种额外的治疗策略：用所谓的线粒体保护物阻止载脂蛋白E片段和线粒体之间的相互作用(4).
ApoE、感染性疾病和免疫调节
ApoE在感染易感性中也起作用(1,三)包括疟疾(48)和细菌感染(49,50). 然而，亚型特异性尚未被探索。
证据表明，载脂蛋白E调节病毒感染，并且存在与单纯疱疹病毒（HSV）和HIV相关的异构体特异性效应。HSV1感染与AD风险增加相关，并且apoE4在HSV感染者中过度表达(51). 在HIV阳性患者中，apoE4纯合性加速了艾滋病的发展和死亡，并增加了对机会性生物体的敏感性(23). 在有载脂蛋白E4的情况下，培养细胞比载脂蛋白E更容易感染HIV，这反映了病毒的粘附和融合增强。apoE4和apoE3之间的结构差异可能有助于揭示apoE4调节感染性和融合的机制。
载脂蛋白的两亲螺旋与HIV gp41蛋白的类似螺旋相互作用并抑制病毒融合(52). 在apoE中，这些螺旋包围了脂质结合区。由于结构域相互作用调节脂质结合，因此艾滋病毒感染性和融合中的异构体特异性差异可以用载脂蛋白E4的结构来解释。或者，apoE和HIV都与细胞表面HSPG结合，HSPG与病毒颗粒的相互作用可能是HIV感染的限速因素。另一种可能的解释是载脂蛋白E对感染细胞或HIV包膜中胆固醇含量或其他脂质的不同影响。
传染病是否推动apoE进化？
载脂蛋白E等位基因频率在人群中的差异来源尚不清楚。ApoE3是最常见的，但apoE4可能是祖先的等位基因(1,三,53,54). 许多动物，包括所有的类人猿，都有一个类似apoE4的等位基因（Arg-112），并且不显示多种亚型(2). 载脂蛋白E4在心血管或神经疾病中的有害作用不太可能提供进化压力，因为这些影响是生殖后的。从apoE4到apoE3再到apoE2的任何遗传漂变都很可能是由传染病的选择性压力造成的。
例如，载脂蛋白E4在非洲更为常见，这可能是因为它对特定的地方性传染病（例如寄生虫病）提供了保护。然而，5万年前，当人口从非洲迁移到欧洲及其他地区时，新的传染病（例如病毒感染）可能已经出现在历史上的农业中心，那里的人口密度可能会维持病毒性疾病，从而导致针对载脂蛋白E4携带者的选择。因此，apoE3可能比apoE4具有选择性优势。人类历史上的一次灾难性事件推动了apoE4向apoE3向apoE2的进化，可能是一种传染病，例如14世纪导致30-50%欧洲人死亡的大瘟疫，或者天花。关于这种迷人蛋白质的进化，以及解释载脂蛋白E等位基因频率的群体差异的选择压力，还有很多需要了解的地方(三,53——55).
致谢
作者感谢西尔维娅·里奇蒙德（Sylvia Richmond）的手稿准备工作，感谢斯蒂芬·奥德韦（Stephen Ordway）和加里·霍华德（Gary Howard）的编辑协助。作者感谢J.David Gladstone Institutes的慷慨支持。
缩写
Aβ，淀粉样蛋白β
AD、阿尔茨海默病
载脂蛋白
HLP，高脂蛋白血症
HSPG，硫酸乙酰肝素蛋白多糖
单纯疱疹病毒
笔记
这项工作得到了美国国立卫生研究院R01 AG028793拨款和2P01AG02207项目拨款的部分支持。
2008年12月22日出版的JLR论文。
工具书类
1马利·R·W。载脂蛋白E：胆固醇转运蛋白，在细胞生物学中发挥着越来越大的作用。科学。
240622–630. [公共医学][谷歌学者] 2魏斯格拉伯·K·H。载脂蛋白E：结构-功能关系。高级蛋白质化学。
45249–302. [公共医学][谷歌学者] 三。Mahley R.W.和S.C.Rall，Jr.2000。载脂蛋白E：远不止是一种脂质转运蛋白。每年。基因组学评论。
1507–537. [公共医学][谷歌学者] 4Mahley R.W.、K.H.Weisgraber和Y.Huang。载脂蛋白E4：包括阿尔茨海默病在内的神经病理学的致病因素和治疗靶点。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
1035644–5651.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 5Shore V.G.和B.Shore。1973年人类血浆极低密度脂蛋白的异质性。蛋白质成分不同的物种的分离。生物化学。
12502–507. [公共医学][谷歌学者] 6马利·R·W。动脉粥样硬化加速发展。概念来源于细胞生物学和动物模型研究。架构（architecture）。病态。医学实验室。
107393–399. [公共医学][谷歌学者] 7Zannis V.I.、J.L.Breslow、G.Utermann、R.W.Mahley、K.H.Weisgraber、R.J.Havel、J.L.Goldstein、M.S.Brown、G.Schonfeld、W.R.Hazzard等人，1982年。apoE等蛋白、apoE基因型和表型的拟议命名。《脂质研究杂志》。
23911–914. [公共医学][谷歌学者] 8Utermann G.、M.Hees和A.Steinmetz。载脂蛋白E多态性与男性β-蛋白异常血症的发生。自然。
269604–607. [公共医学][谷歌学者] 9Zannis V.I.、P.W.Just和J.L.Breslow。人类载脂蛋白E等蛋白亚类是由基因决定的。Am.J.Hum.Genet。
3311–24.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 10哈维尔·R·J和J·P·凯恩。原发性β-脂蛋白异常血症：富含甘油三酯的脂蛋白中特定载脂蛋白种类的优势。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
702015–2019.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 11Weisgraber K.H.、S.C.Rall，Jr.和R.W.Mahley。1981.人类E载脂蛋白异质性。载脂蛋白E亚型氨基酸序列中的半胱氨酸-精氨酸互换。生物学杂志。化学。
2569077–9083. [公共医学][谷歌学者] 12Rall S.C.，Jr.、K.H.Weisgraber和R.W.Mahley。人类载脂蛋白E。完整的氨基酸序列。生物学杂志。化学。
2574171–4178. [公共医学][谷歌学者] 13Taylor J.M.、W.S.Simonet、S.J.Lauer、G.Zhu和D.Walker。1993.人类载脂蛋白E基因在转基因小鼠中的调节和表达。货币。操作。利皮多尔。
484–89.[谷歌学者] 14Grehan S.、E.Tse和J.M.Taylor。两个下游远端增强子将人类载脂蛋白E基因直接表达到大脑中的星形胶质细胞。《神经科学杂志》。
21812–822.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15艾伦·C·M、S·泰勒和J·M·泰勒。两种肝脏增强子HCR.1和HCR.2协调整个人类载脂蛋白E/C-I/C-IV/C-II基因簇的肝脏表达。生物学杂志。化学。
27229113–29119. [公共医学][谷歌学者] 16Elshorbagy N.A.、W.S.Liao、R.W.Mahley和J.M.Taylor。载脂蛋白E mRNA在大脑和肾上腺以及肝脏中丰富，存在于大鼠和绒猴的其他外周组织中。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
82203–207.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 17Xu Q.、A.Bernardo、D.Walker、T.Kanegawa、R.W.Mahley和Y.Huang。2006.绿色荧光蛋白基因靶向载脂蛋白E（apoE）位点的小鼠中枢神经系统载脂蛋白E（apoE）表达的概况和调节。《神经科学杂志》。
264985–4994.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Goldstein J.L.和M.S.Brown。人成纤维细胞中的低密度脂蛋白途径：胆固醇代谢调节的受体介导机制。货币。顶部。单元格。雷古尔。
11147–181. [公共医学][谷歌学者] 19内在T.L.和R.W.Mahley。与低密度脂蛋白相比，培养的人成纤维细胞对载脂蛋白E的结合增强。生物化学。
171440–1447. [公共医学][谷歌学者] 20内在T.L.、R.E.Pitas和R.W.Mahley。富含精氨酸（E）的载脂蛋白与磷脂小泡重组后与成纤维细胞低密度脂蛋白受体的结合。生物学杂志。化学。
2544186年至4190年。[公共医学][谷歌学者] 21Mahley R.W.和Y.Huang。动脉粥样硬化残余脂蛋白：蛋白聚糖在捕获、转移和内化中的作用。临床杂志。投资。
11794–98.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 22Mahley R.W.、Y.Huang和S.C.Rall，Jr.1999年。III型高脂蛋白血症的发病机制：问题、困惑和悖论。《脂质研究杂志》。
401933–1949. [公共医学][谷歌学者] 23Burt T.D.、B.K.Agan、V.C.Marconi、W.He、H.Kulkarni、J.E.Mold、M.Cavrois、Y.Huang、R.W.Mahley、M.J.Dolan等人，2008年。载脂蛋白E4增强HIV-1细胞进入在体外、和APOE公司ɛ4/\603»4基因型加速HIV疾病进展。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
1058718–8723.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24Morrow J.A.、K.S.Arnold、J.Dong、M.E.Balestra、T.L.Innerary和K.H.Weisgraber。精氨酸172对载脂蛋白E与低密度脂蛋白受体结合的影响。生物学杂志。化学。
2752576–2580. [公共医学][谷歌学者] 25Wilson C.、M.R.Wardell、K.H.Weisgraber、R.W.Mahley和D.A.Agard。人载脂蛋白E LDL受体结合域的三维结构。科学。
2521817–1822. [公共医学][谷歌学者] 26Mahley R.W.、T.L.Innerary、R.E.Pitas、K.H.Weisgraber、J.H.Brown和E.Gross，1977年。选择性修饰富含精氨酸和B载脂蛋白中的精氨酸残基后，抑制脂蛋白与成纤维细胞表面受体的结合。生物学杂志。化学。
2527279–7287. [公共医学][谷歌学者] 27Weisgraber K.H.、T.L.Innerary和R.W.Mahley。血浆脂蛋白的赖氨酸残基在与人成纤维细胞上的细胞表面受体高亲和力结合中的作用。生物学杂志。化学。
2539053–9062. [公共医学][谷歌学者] 28Lalazar A.、K.H.Weisgraber、S.C.Rall，Jr.、H.Giladi、T.L.Innerary、A.Z.Levanon、J.K.Boyles、B.Amit、M.Gorecki、R.W.Mahley等人，1988年。人类载脂蛋白E的定点突变。具有单一氨基酸取代的变体的受体结合活性。生物学杂志。化学。
2633542–3545. [公共医学][谷歌学者] 29Peters-Libeu C.A.、Y.Newhouse、D.M.Hatters和K.H.Weisgraber。2006.结合二棕榈酰磷脂酰胆碱的生物活性载脂蛋白E模型。生物学杂志。化学。
2811073–1079. [公共医学][谷歌学者] 30Dong L-M.、S.Parkin、S.D.Trakhanov、B.Rupp、T.Simmons、K.S.Arnold、Y.M.Newhouse、T.L.Innerarity和K.H.Weisgraber。III型高脂蛋白血症载脂蛋白E2受体结合缺陷的新机制。自然结构。生物。
三718–722. [公共医学][谷歌学者] 31Huang Y.、S.C.Rall，Jr.和R.W.Mahley。在表达人载脂蛋白E2的低血脂转基因小鼠中引发III型高脂蛋白血症的遗传因素。动脉硬化。血栓。瓦斯克。生物。
172817–2824. [公共医学][谷歌学者] 32Dong L-M.和K.H.Weisgraber。人载脂蛋白E4结构域相互作用。精氨酸61和谷氨酸255相互作用，引导对极低密度脂蛋白的偏好。生物学杂志。化学。
27119053–19057. [公共医学][谷歌学者] 33Dong L-M.、C.Wilson、M.R.Wardell、T.Simmons、R.W.Mahley、K.H.Weisgraber和D.A.Agard。人载脂蛋白E。精氨酸61在调节E3和E4亚型的脂蛋白偏好中的作用。生物学杂志。化学。
26922358–22365. [公共医学][谷歌学者] 34Xu Q.、W.J.Brecht、K.H.Weisgraber、R.W.Mahley和Y.Huang。根据荧光共振能量转移测定，载脂蛋白E4结构域相互作用发生在活神经元细胞中。生物学杂志。化学。
27925511–25516. [公共医学][谷歌学者] 35Hatters D.M.、M.S.Budamagunda、J.C.Voss和K.H.Weisgraber。通过结构域相互作用调节载脂蛋白E结构。脂结合和无脂形式的差异。生物学杂志。化学。
28034288–34295之间。[公共医学][谷歌学者] 36Ye S.、Y.Huang、K.Müllendorff、L.Dong、G.Giedt、E.C.Meng、F.E.Cohen、I.D.Kuntz、K.H.Weisgraber和R.W.Mahley。载脂蛋白（apo）E4增强培养神经元细胞中淀粉样β肽的生成：作为潜在治疗靶点的载脂蛋白E结构。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
10218700–18705.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 37Raffai R.L.、L-M.Dong、R.V.Farese，Jr.和K.H.Weisgraber。2001.将人载脂蛋白E4“结构域相互作用”引入小鼠载脂蛋白E。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
9811587–11591.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 38黄毅、X.Q.Liu、S.C.Rall，Jr.、J.M.Taylor、A.von Eckardstein、G.Assmann和R.W.Mahley。载脂蛋白E的过度表达和积累是高甘油三酯血症的原因。生物学杂志。化学。
27326388–26393. [公共医学][谷歌学者] 39Kuipers F、M.C.Jong、Y.Lin、M.van Eck、R.Havinga、V.Bloks、H.J.Verkade、M.H.Hofker、H.Moshage、T.J.C.van Berkel等人，1997年。载脂蛋白E缺乏小鼠肝细胞对极低密度脂蛋白-甘油三酯分泌的损害。临床杂志。投资。
1002915–2922.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 40Corder E.H.、A.M.Saunders、W.J.Strittmatter、D.E.Schmechel、P.C.Gaskell、G.W.Small、A.D.Roses、J.L.Haines和M.A.Pericak-Vance。1993.晚期家族中载脂蛋白E 4型等位基因的基因剂量与阿尔茨海默病的风险。科学。
261921–923. [公共医学][谷歌学者] 41Ji Z-S.、R.D.Miranda、Y.M.Newhouse、K.H.Weisgraber、Y.Huang和R.W.Mahley。载脂蛋白E4增强淀粉样β肽诱导的神经元细胞溶酶体渗漏和凋亡。生物学杂志。化学。
27721821–21828. [公共医学][谷歌学者] 42Ji Z-S.、K.Müllendorff、I.H.Cheng、R.D.Miranda、Y.Huang和R.W.Mahley。载脂蛋白E4和淀粉样β肽的反应性：溶酶体稳定性和神经变性。生物学杂志。化学。
2812683–2692. [公共医学][谷歌学者] 43Xu Q.、D.Walker、A.Bernardo、J.Brodbeck、M.E.Balestra和Y.Huang。2008.内含子3的保留/剪接控制中枢神经系统载脂蛋白E的神经元表达。《神经科学杂志》。
281452年至1459年。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 44Harris F.M.、W.J.Brecht、Q.Xu、I.Tesseur、L.Kekonius、T.Wyss-Coray、J.D.Fish、E.Masliah、P.C.Hopkins、K.Scearce-Levie等人，2003年。在转基因小鼠中，羧基末端阻断的载脂蛋白E4可导致阿尔茨海默病样神经变性和行为缺陷。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
10010966–10971之间。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 45Brecht W.J.、F.M.Harris、S.Chang、I.Tesseur、G-Q.Yu、Q.Xu、J.D.Fish、T.Wyss-Coray、M.Buttini、L.Mucke等人，2004年。神经元特异性载脂蛋白E4蛋白水解与转基因小鼠大脑中tau磷酸化增加相关。《神经科学杂志》。
242527–2534.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 46Chang S.、T.R.Ma、R.D.Miranda、M.E.Balesta、R.W.Mahley和Y.Huang。载脂蛋白E4片段的脂质和受体结合区协同作用，导致线粒体功能障碍和神经毒性。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
10218694–18699.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 47Brodbeck J.、M.E.Balestra、A.M.Saunders、A.D.Roses、R.W.Mahley和Y.Huang。罗格列酮增加树突状棘密度，并挽救初级皮质神经元中载脂蛋白E4引起的棘突丢失。程序。国家。阿卡德。科学。美国。
1051343–1346.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 48Sinnis P.、T.E.Willnow、M.R.S.Briones、J.Herz和V.Nussenzweig。残留脂蛋白抑制疟疾子孢子侵入肝细胞。实验医学学报
184945–954.[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 49Roselaar S.E.和A.Daugherty。1998.载脂蛋白E缺乏小鼠对单核细胞增生李斯特菌体内试验。《脂质研究杂志》。
391740–1743. [公共医学][谷歌学者] 50de Bont N.、M.G.Netea、P.N.M.Demacker、I.Verschueren、B.J.Kullberg、K.W.van Dijk、J.W.M.van der Meer和A.F.H.Stalenhoef。载脂蛋白E基因敲除小鼠对内毒素血症和肺炎克雷伯菌感染。《脂质研究杂志》。
40680–685. [公共医学][谷歌学者] 51Itzhaki R.F.、W-R.Lin、D.Shang、G.K.Wilcock、B.Faragher和G.A.Jamieson。脑内1型单纯疱疹病毒与阿尔茨海默病风险。柳叶刀。
349241–244. [公共医学][谷歌学者] 52Martin I.、M-C.Dubois、T.Saermark和J-M.Ruysschaert。载脂蛋白A-1与SIV（猿免疫缺陷病毒）GP32和HIV（人类免疫缺陷病毒，HIV）GP41的N末端融合域相互作用：病毒进入的意义。生物化学。生物物理学。Res.Commun公司。
18695–101. [公共医学][谷歌学者] 53芬奇·C·E和R·M·萨波尔斯基。阿尔茨海默病的演变、生殖时间表和载脂蛋白E亚型。神经生物学。老化。
20407–428. [公共医学][谷歌学者] 54Mahley R.W.和S.C.Rall，Jr.1999年。ɛ4是人类祖先的载脂蛋白E等位基因吗？神经生物学。老化。
20429–430. [公共医学][谷歌学者] 55Gerdes L.U.公司。载脂蛋白E的常见多态性：地理方面和新的病理生理学关系。临床。化学。医学实验室。
41628–631. [公共医学][谷歌学者] 56Zhong，N.和K.H.Weisgraber。了解载脂蛋白E4与阿尔茨海默病的关系：来自其结构的线索。生物学杂志。化学。Epub即将出版。2008年10月22日。10.1074/jbc。800009200兰特。[PMC免费文章][公共医学] 57Mahley R.W.和Y.Huang。载脂蛋白E：从动脉粥样硬化到阿尔茨海默病及其他。货币。操作。利皮多尔。
10207–217. [公共医学][谷歌学者] 
