一种基于文献的基因组功能一致性评估方法

摘要

简介

基因组尺度方法在生物学中的日益应用，正在将数据分析的重点从单个基因转移到参与共同生物过程的基因系统。许多实验方案导致了基因组的定义。例如，基因表达数据可用于将基因分组(艾森等。1998年)蛋白质或氨基酸序列可以用来寻找其他相关序列(阿尔特舒尔等。, 1990,1997). 快速识别一组基因是否具有共同的功能，有助于评估实验衍生的基因集的重要性，并优先考虑那些值得随访的基因集。

我们开发了一种新的计算方法，n个艾格勃人天发疹第页呃克烯(NDPG公司)它通过自动分析科学文本来评估一组基因是否具有共同的生物功能。科学文献通常包含评估一组基因是否共享功能的相关信息。出版的文献可以作为全文以电子形式访问，并且几乎总是以抽象形式访问(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed网站/). 我们的方法使用统计自然语言处理（NLP）方法(Manning和Schütze，1999年;罗森菲尔德，2000)挖掘文献并为基因组分配功能一致性得分。

我们的方法可以用于对分析算法或实验协议产生的基因组进行基于文献的评估。例如，NDPG公司评分可用于检测功能相关的基因表达簇。NDPG公司对每个簇中的基因是否具有相关功能属性进行基于文献的评估。

NDPG公司只需要一个与所研究的所有基因相关的文章集（例如，生物体内的所有基因）和一个将文章与适当基因关联的索引。此类参考列表通常可从序列数据库中获得，如SWISS-PROT(Bairoch和Apweiler，1999年); 基因组数据库，如SGD(樱桃等。1998年)、MGD(布莱克等。, 2002)、FlyBase(盖尔巴特等。, 1997)、和WormBase(斯坦因等。, 2001); 或者可以通过扫描文章标题和摘要来自动编译基因名称(詹森等。, 2001). 在对19个酵母功能基团进行的小规模初步评估中NDPG公司在100%特异性下达到95%的敏感性，而基于基因参考文献中一致冠词用法的天真方法在98.9%特异性下仅达到10.5%的敏感性(乔度里等。，2002b年;Raychaudhuri、Schütze和Altman，2003年).

在这里，我们对NDPG公司方法在四种不同功能的生物体中进行。基因本体（GO）是一个庞大的层次词汇表，旨在以标准的方式描述多种生物的遗传功能(阿什伯恩等。, 2000). 它有三个主要分支：生物过程、分子功能和细胞隔室。开发该词汇表的目的之一是以标准的方式进行有效的基因注释。它的层次性允许将特定注释（例如三磷酸异构酶）概括为层次上的其他术语（例如异构酶或酶）。

为了评估我们的方法，我们组装了四个物种的基因功能组：酿酒酵母（酵母），肌层肌（鼠标），黑腹果蝇（飞行），以及秀丽隐杆线虫（蠕虫）。通过从相同的在线资源中收集基因参考，为每个物种收集参考指数。我们使用基因上的GO注释来生成功能组。每个GO术语产生一个物种特定的基因组，由指定该术语的基因组成。这些赋值要么是显式指示的，要么是从赋值到更具体的术语中推断出来的。每个有六个或更多基因的组都用我们的方法进行了评分。如果NDPG公司方法是成功的，这些功能群的基因应该得到很高的分数。还组装了随机的基因组。理想情况下，我们预计这些基因组将获得较低的分数。

方法

我们应用了NDPG公司方法对四种不同的生物体进行检测。为了将这种方法应用于四种不同的生物体中的每一种，我们假设了一组不同的基因和引用它们的文章。

结果

表1包含关于每个有机体的文献索引和GO注释的描述性统计信息。老鼠拥有最多的参考基因，而蠕虫拥有最少的参考基因。就每篇文章和每个基因的参考文献总数而言，平均值超过了所有生物体的中位数。对于每个有机体，都有一些具有许多文章参考的异常基因，还有一些具有许多基因参考的异常文章。

所有不同的生物体使用大约相同数量的GO代码进行注释，大约2500个代码，但蠕虫使用的代码较少，大约500个代码。对于每个明确指定给基因作为注释的术语，还暗示了更多作为该术语父项的注释。术语越具体，对同一基因适用的推断术语就越多。一般来说，酵母和苍蝇注释非常具体，与鼠标和蠕虫注释更一般（2.5和2.2）相比，推断注释与显式注释的比率较大（3.6和3.3）。

表2包含GO功能组的分析结果。为每个生物体生成单独的截止值；表中列出了截止值。截止值被选为99.9%的特异性阈值。或者，可以将临界值视为分数，高于该分数时，基因组是随机的概率小于0.001。对于GO的三个分支，分别给出了结果。对于所有GO分支，酵母菌超过临界值的组百分比最大，其次是老鼠，然后是苍蝇，最后是蠕虫。当合并所有蠕虫功能组时，蠕虫功能群的中位数组得分小于截止值。

在图1我们绘制了可归因于最可靠证据代码的注释的百分比与每个生物体每个GO分支中超过临界值的功能组的百分比。一般来说，许多注释来自高质量证据的注释集合中，注释组超过临界值的百分比更大。

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图1

注释组的一致性对应于酵母中的证据质量。基因的功能注释按生物体分离，GO分支为12组。沿着年-轴上，绘制了该组中有六个或更多基因的功能群超过临界值的百分比；图中还显示了该百分比的95%置信区间。沿着x个-轴——绘制属性证据代码为TAS或IDA的集合中注释的百分比。

讨论

设计一种基于文献的方法来评估基因组的功能一致性的挑战在于弥补生物文献中的巨大差异。一些功能在文献中得到了充分的体现，而其他功能可能没有；一些基因被大量研究，而另一些则是新发现的。

这个NDPG公司该方法可以有效地识别在多种生物中具有功能连贯性的基因组。在表2我们列出了NDPG公司四种不同生物的方法。该方法最能识别酵母中功能一致的基团，而在蠕虫中表现最差。该方法对酵母、小鼠、苍蝇和蠕虫的敏感性分别为96、92、82和45%，特异性分别为99.9%。

四种不同生物的不同表现可以由不同的因素来解释。第一是参考指数中参考文献的质量；在一个好的参考索引中，基因应该连接到适当的文章。这很难客观评估。不同的文献索引可能会有或多或少合适的参考文献，这取决于可用的文章以及将文献资源整合在一起时的关注程度。

第二个问题是参考索引中可用文章的丰富性。酵母的性能最强；它有2万多篇文章，文章与基因的比例为4:1。另一方面，蠕虫的语料库最小，只有酵母参考索引中文章数量的十分之一，并且文章与基因的比率小于1:1；我们的方法对蠕虫功能群的敏感度不到一半。

另一个影响因素可能是GO注释本身的质量。基因本体是一项巨大的工作，目前仍在进行中。既然如此，它可能还不是一个理想的金本位。目前，用GO编码对基因进行注释仍然是一个活跃的领域，许多小组正在试验不同的策略，包括对文献、序列和实验数据的手动和计算分析(希尔等。, 2001;Hvidsten公司等。, 2001;德怀特等。, 2002;乔度里等。，2002a年;舒格等。, 2002;谢等。, 2002). 不同生物的在线资源在很大程度上依赖于不同的注释策略。用于进行特定注释的策略列为“证据代码”。我们认为IDA（“来自直接检测”）和TAS（“可追踪作者声明”）是两个质量最高、最可靠的证据代码。我们确定了在四种生物体的三个GO分支中可归因于这两个证据代码中每一个的推断和明确注释的百分比。在图1很明显，高质量注释的百分比与我们的方法的性能之间存在关系。高质量注释的百分比表示该生物体GO注释所涉及的人工工作量。我们认为，越努力，注释的质量就越好，黄金标准就越可靠，因此我们的性能就越好。

如果共享功能没有在科学文献语料库中表示，则可能无法将功能组确定为功能连贯。如果文献中尚未描述该功能，或者该生物体的功能尚未得到很好的研究，则可能会出现这种情况。例如三羧酸循环酵母中的（TCA）功能组得分为15.43分，而小鼠中相同功能组得分仅为1.97分。TCA遗传学的主题在小鼠文献中没有得到很好的描述。2002年7月5日，Medline对MeSH主题标题为“三羧酸循环”和“遗传学”的文章进行了查询，共有365篇文章。这些文章中只有13篇也有“mouse”MeSH标题，这13篇参考文献中没有一篇被列在鼠标参考索引中。相反，52个具有“酵母”MeSH标题，其中32个列在酵母参考指数中。小鼠的TCA GO注释没有直接参考文献。由于SWISS-PROT序列条目中存在适当的关键字，因此九个基因中的八个被赋予TCA功能；这些注释被指定为证据代码IEA（“来自电子注释”）。另一个基因通过序列相似性搜索被赋予TCA功能；该注释被分配了证据代码“ISS”（“源自序列相似性”）。自NDPG公司是一种基于文献的方法，这个功能组完全被忽略了。如果引用其他生物体中的同源基因作为对基因的额外引用，这个问题可能会得到缓解。未发现的功能仍然无法识别。

在该算法的实现中，我们使用了19个语义邻居，尽管我们已经用199个语义邻居非正式地测试了该方法。我们的初步分析表明，性能对使用的邻居数量不是很敏感。这里我们使用了较少数量的邻居，因为其中一种生物蠕虫的参考指数只有很少的文章。

由于许多生物信息学分析的目标是定义在某种程度上相似的基因组，NDPG公司提供了将基于文献的组件纳入这些分析的方法。例如，我们还开发了一种算法，该算法使用科学文献指导搜索共享功能和基因表达属性的基因组。该算法在基因表达数据中找到一个平面，将一组基因从剩余的高表达基因中分离出来NDPG公司分数(Raychaudhuri、Schütze和Altman，2003年).NDPG公司用于评估分离的基因是否具有共同功能。的另一个实际应用NDPG公司将文献内容与生物信息学问题联系起来可能包括使用文献进行基于序列的同源建模或模体发现(MacCallum公司等。, 2000;张等。, 2001). 这些结果表明NDPG公司在不同物种的同一种分析中。

致谢

脚注

参考文献