高血压。作者手稿；PMC 2010年2月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
预防性维修识别码：项目经理2669745
NIHMSID公司：尼姆斯96833
TRPV1基因缺失加剧心肌梗死后炎症和不典型心脏重塑
,1,2 ,1 ,1 ,1和1,三，4
魏黄
1密歇根州立大学医学系
2中国重庆医科大学心内科
Loc Vinh Thang酒店
1密歇根州立大学医学系
唐娜·H·王
1密歇根州立大学医学系
三密歇根州立大学神经科学项目
4密歇根州立大学细胞和分子生物学项目
1密歇根州立大学医学系
2中国重庆医科大学心内科
三密歇根州立大学神经科学项目
4密歇根州立大学细胞和分子生物学项目
通信地址：Donna H.Wang，医学博士，密歇根州立大学FAHA B316临床中心，密歇歇根州东兰辛，邮编：48824，517-432-0797（p）517-432-1326（f）ude.usm.th@gnaW.annoD 摘要
心肌缺血（MI）期间释放的质子或内香草醛可能会激活支配心脏的感觉传入纤维中表达的瞬时受体电位香草醛（TRPV1）通道，从而导致心绞痛。尽管我们以前在体外数据表明，TRPV1激活可以保护缺血再灌注（I/R）损伤后的心脏功能，其潜在机制尚不清楚。为了验证TRPV1调节炎症和早期重塑过程以防止心肌梗死后心脏功能恶化的假设，TRPV1-null突变体（TRPV1-/-)和野生型（WT）小鼠进行左冠状动脉前降支结扎或假手术。TRPV1的梗死面积更大-/-比WT小鼠(P（P）<0.001）MI后3天，TRPV1的死亡率较高-/-比WT小鼠(P（P）<0.05）心肌梗死后7天。血浆肌钙蛋白I水平；细胞因子包括TNF-α、IL-1β和IL-6；趋化因子包括MCP-1和MIP-2；炎性细胞浸润，包括中性粒细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞；TRPV1中胶原蛋白含量也较高-/-与野生型小鼠相比(P（P）心肌梗死后第3天和第7天梗死区的心肌梗死面积<0.05）。左心室（LV）几何形状的改变导致TRPV1收缩末期和舒张末期直径增加，收缩功能降低-/-与WT小鼠相比。这些数据表明，TRPV1基因缺失导致心肌梗死后过度炎症、左室重塑不成比例、心功能恶化，表明TRPV1可能通过抑制炎症和异常组织重塑来防止梗死扩张和心脏损伤。
关键词：瞬时受体电位香草醛亚型、心肌梗死、炎症、早期重塑、转基因动物模型
介绍
瞬时受体电位香草醛（TRPV1）受体是一种配体门控的非选择性阳离子通道，主要在支配心脏和血管的感觉神经中表达。1-2TRPV1可能是多种化学和物理刺激的分子积分器，包括质子、有害热、内香草素和辣椒素（CAP）。三-4心肌缺血导致质子和缓激肽的释放，缓激肽可能激活或敏化在心脏感觉神经末梢表达的TRPV1，包括无髓鞘的C纤维和有髓鞘的Aδ纤维，从而引起心绞痛。5-6事实上，心脏传入神经的缺血刺激已被证明是通过激活TRPV1介导的。1
使用分离的灌流Langendorff心脏制剂，我们发现TRPV1可能通过增加感觉神经末梢释放的P物质（SP）来保护心脏免受缺血后再灌注损伤。7此外，TRPV1通过触发SP和/或降钙素基因相关肽（CGRP）的释放，有助于心脏预处理（PC）对抗缺血再灌注（I/R）损伤的有益作用。8有研究表明，梗死前心绞痛患者在急性梗死后的预后比无梗死患者好，这一现象归因于缺血性PC。9然而，目前尚不清楚TRPV1，一种疼痛的分子递质，是否在体内对心肌梗死（MI）起保护作用。
心肌梗死伴有炎症过程，这是愈合和瘢痕形成的先决条件。10炎症反应的程度也是宿主预后的关键决定因素。11急性心肌梗死的初始愈合阶段以缺乏多形核白细胞的单核细胞和成纤维细胞浸润为特征，随后的愈合和重塑过程相互交织。12研究表明，TRPV1对内毒素诱导的炎症具有保护作用，并有助于角膜损伤后的伤口愈合。13,14TRPV1诱导的神经肽释放，包括CGRP和SP，也被证明以一种介导不同效应的方式参与炎症反应。15,16然而，尚不清楚TRPV1是否在心肌梗死后心脏炎症过程中发挥作用，如果是，它如何影响心脏愈合和重塑。
无症状心肌梗死患者的死亡率高于有症状患者。17-18对心肌梗死中心脏TRPV1阳性感觉神经作用的进一步了解将有助于确定TRPV1是否只是传递一个警告信号，表明即将发生更严重的心肌梗死发作，或者其激活是否通过调节心脏炎症和愈合过程来保护心脏免受心肌梗死损伤。本研究验证了TRPV1调节炎症过程和早期重塑以防止心肌梗死后心脏功能恶化的假设。
方法
动物和外科手术
10周岁男性TRPV1基因敲除（TRPV1-/-)或野生型（WT）小鼠（马萨诸塞州巴尔港Jackson实验室）接受左前降支结扎或假手术。使用戊巴比妥（50mg/kg IP）麻醉小鼠，并使用MiniVent小鼠呼吸机（德国Hugo Sachs Elektronik）通过室内空气进行通风。在第四肋间开切口打开心包。心肌梗死是通过用7-0脯氨酸缝合线（Ethicon）永久结扎LAD引起的，19并在解剖显微镜下（日本奥林巴斯SZ30）通过缺血区域的变色进行确认。假手术动物除LAD结扎外，均接受相同的手术。手术后，每天至少对小鼠进行三次检查，以检查死亡率和死因。19随机测量存活动物的心脏功能，然后在手术后第3天或第7天处死。
危险区域和梗死面积
将伊文思蓝染料（1%）灌注到主动脉和冠状动脉中，并将非缺血区域染成蓝色。心脏被切除，在结扎处切成5个横截面，称重，在1%三苯基四氮唑（TTC）溶液中孵育，并拍照以计算梗死面积。使用计算机辅助软件（NIH Image）确定左室总面积、危险面积和梗死面积，并乘以截面重量。获得三个比率：梗死面积/危险面积（INF/AAR）、梗死面积/左心室（INF/LV）和危险面积/左室（AAR/LV）。
免疫组织化学研究
将小鼠心脏解剖并固定在4%甲醛溶液中，并包埋在石蜡中。切片（4-5μm）用以下抗体染色：大鼠抗小鼠中性粒细胞抗体（AbD Serotec，北卡罗来纳州罗利）或大鼠抗鼠巨噬细胞抗体Mac-2（加拿大安大略省伯灵顿市雪松）。冲洗后，将载玻片与抗中性粒细胞（1:75）或抗Mac-2（1:100）孵育，并与生物素化兔抗鼠二级抗体孵育（1:100，Vector Laboratories，Burlingame，CA）。为了对肌成纤维细胞进行染色，将载玻片与原代小鼠抗肌成纤维蛋白鸡尾酒（原代抗体、二代抗体、正常小鼠血清分别以1:200、1:1000、1:50的稀释度，加利福尼亚州伯灵盖姆Vector Laboratories）、亲和素碱性磷酸酶溶液（KPL，Kierkegaard Perry Laboratory，马里兰州盖瑟斯堡）、，然后是矢量快速红（基质试剂盒#1，vector Laboratories，Burlingame，CA）。马森三色法是根据标准方案进行的。
定量分析
所有定量分析均由至少两名独立研究人员对盲标本进行。染色切片中计数中性粒细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞。测定平均细胞密度（细胞/mm2)在40倍物镜的10个不同视野中，对近红外区的染色细胞进行计数。
血浆心肌肌钙蛋白I的测定
在处死每只小鼠之前，给它们注射肝素并采集血液。使用定量快速检测试剂盒（宾夕法尼亚州西切斯特生命诊断公司）测量心肌肌钙蛋白I（cTnI）的血浆浓度，作为心肌细胞损伤的指标。
ELISA法测定组织细胞因子和趋化因子
使用各种ELISA试剂盒（明尼苏达州明尼阿波利斯R&D System）测定心肌中细胞因子（包括肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6和IL-1β）以及趋化因子（包括单核细胞趋化蛋白（MCP）-1和巨噬细胞炎症蛋白（MIP）-2）的蛋白水平。心肌组织样本在含有蛋白酶抑制剂混合物（50 mg湿重/ml）的冷冻PBS缓冲液中均质，并使用NE-PER细胞质提取试剂（皮尔斯、罗克福德、伊利诺伊州）提取总蛋白。总蛋白浓度（微克/毫克总组织蛋白）通过生物活性蛋白测定法（加利福尼亚州赫拉克勒斯市生物活性实验室）测定。
羟脯氨酸测定胶原蛋白含量
通过羟脯氨酸测定测定心肌组织中的胶原蛋白含量。20将组织冻干，称重，在0.1 mol/L NaCl和5 mmol/L NaHCO3中均质，用相同溶液洗涤5次，并在0.5 ml 6N HCl中水解。样品经过过滤和真空干燥，然后溶解在蒸馏水中。根据Chiariello等人所述的方案，使用0.5-5μg羟脯氨酸作为校准曲线，通过比色法测定羟脯氨酸含量，假设胶原蛋白平均含有13.5%的羟脯氨酸，数据表示为每毫克干重的胶原蛋白微克数。20
经胸超声心动图
心肌梗死后三或七天，用戊巴比妥（50mg/kg IP）重新麻醉小鼠，并将其放在加热垫上。使用GE Vivid 7/Vingmed超声机（美国威斯康星州密尔沃基市通用电气公司）进行超声心动图检查，并将一个10 MHz换能器置于胸骨旁刮除的胸壁上。测量以下参数作为功能和重塑的指标：左心室舒张内径（LVIDd）、左心室收缩内径（LVID）、后壁厚度（PWth）、，射血分数使用集成软件直接计算，使用从分数缩短测量（LVIDd-LVIDs/LVIDd*100）导出的Teicholz公式。
统计分析
所有值均表示为平均值±SE。使用单向方差分析法分析各组间生存率百分比和危险区域的差异，然后使用Bonferroni校正进行多重比较。超声心动图研究的数据、血浆心肌肌钙蛋白I、炎性细胞水平、细胞因子、趋化因子和胶原蛋白含量通过双向方差分析进行分析，然后通过Bonferroni调整进行多重比较。在P（P）<0.05.
结果
TPRV1存活率较低-/-MI后小鼠
两种毒株中的所有假手术小鼠都存活到实验期结束。相反，如所示，TPRV1-/-与WT小鼠相比，小鼠在MI后具有显著更低的存活率。两种TRPV1中最常见的死亡原因-/-WT小鼠左室破裂。
TRPV1的存活率-/-以及心肌梗死（MI）后的WT小鼠。绘制了两个TRPV1的存活曲线-/-采用Kaplan-Meier法测定的小鼠（n=56）和WT小鼠（n=56）。原木库P（P）<0.0001.
TRPV1梗死面积增加-/-MI后小鼠
显示左前降支结扎在TRPV1的左心室壁中产生了更大的梗死面积-/-小鼠与WT小鼠的比较(). 定量分析显示TRPV1的梗死面积更大-/-小鼠与WT小鼠的比较().
A、 WT和TRPV1的Evan蓝/TTC染色-/-小鼠：WT（上面板）和TRPV1的左心室视图-/-（下面板）小鼠心肌梗死后3天。苍白区域：梗死心肌；TTC染色区（红色）：缺血但存活心肌（危险区）；埃文斯蓝染色区（蓝色）：非缺血区。B、 WT与TRPV1的梗死面积-/-小鼠心肌梗死后3天。每危险区域（AAR）或左心室（LV）的梗死（INF）和每LV的AAR。n=8-9*P（P）< 0.05.
TRPV1中血浆心肌肌钙蛋白I水平进一步升高-/-MI后小鼠
显示两种TRPV1患者心肌梗死后3天血浆cTnI水平均升高-/-和WT小鼠，前者的水平高于后者。MI后第7天，TRPV1中血浆cTnI水平保持升高-/-但不包括WT小鼠。
心肌梗死（MI）后血浆心肌肌钙蛋白I水平。n=8-9*P（P）<0.05 vs.相应假手术；†P（P）<0.05 vs.同一时间点的WT；P（P）与相应的第3天相比，<0.05。
TRPV1炎症浸润加重-/-MI后小鼠
显示，MI后第3天，两个TRPV1-/-WT小鼠心脏表现出中性粒细胞对梗死周围心肌的浸润，并表现出肉芽组织对死亡心肌细胞的广泛替代。TRPV1型-/-与WT心脏相比，心肌梗死后第3天和第7天，心肌梗死周围心肌中的中性粒细胞密度升高。两种TRPV1在心肌梗死后的第7天与第3天相比，中性粒细胞浸润减弱-/-第7天，WT心脏显示中性粒细胞浸润被清除。
梗死区周围的中性粒细胞浸润。上面板：边界区域中每个高功率场的Netrophils（x400，红色单元格，箭头）。下面板：每平方毫米中性粒细胞的数量。N=8-9*P（P）<0.01 vs相应WT；†P（P）<0.05 vs.同一时间点的WT；P（P）与相应的第3天相比，<0.05。
显示MI后第3天和第7天，TRPV1中的巨噬细胞浸润梗死周围心肌-/-和WT心脏。心肌梗死后3或7天，两种TRPV1的近梗死心肌巨噬细胞密度均增加-/-和WT心脏，以前的老鼠有更大的海拔。与第7天中性粒细胞浸润的清除相比，两种菌株在第7天的巨噬细胞密度均高于心肌梗死后第3天。在TRPV1中，心肌梗死后3天或7天炎症细胞浸润增强-/-小鼠提示TRPV1缺乏可能延长梗死愈合过程中炎症过程消退的时间进程。
近区巨噬细胞浸润。上面板：边界区域内每个高功率场的巨噬细胞（x 400，红色细胞，箭头所示）。下面板：每平方毫米的巨噬细胞数量。N=8-9*P（P）<0.05 vs相应WT；†P（P）<0.05 vs.同一时间点的WT；P（P）与相应的第3天相比，<0.05。
显示心肌梗死后3或7天，心肌成纤维细胞浸润心肌梗死，以纺锤形α-平滑肌肌动蛋白表达细胞为特征。TRPV1型-/-与WT心脏相比，近梗死心肌中的肌成纤维细胞密度显著增加。与巨噬细胞密度的变化类似，与心肌梗死后第3天相比，两种菌株在第7天的肌成纤维细胞密度都较高。
近梗死区肌成纤维细胞浸润。上面板：边缘区域每高功率场的肌成纤维细胞（x 400，红染细胞，箭头所示）；下部：每平方毫米肌成纤维细胞的数量。N=8-9*P（P）<0.01 vs相应WT；†P（P）<0.01 vs相应的第3天。
TRPV1中炎性细胞因子和趋化因子的增强表达-/-MI后的小鼠
显示上调的细胞因子，包括TNF-α、IL-1β和IL-6，以及TPRV1显示心肌梗死后第3天或第7天梗死区的趋化因子升高，包括MCP-1和MIP-2-/-和WT小鼠。TPRV1中细胞因子和趋化因子在这两个时间点的增加显著高于-/-与WT小鼠相比，TPRV1之间的MIP-2没有显著差异-/-和MI后第7天的WT小鼠(). 与心肌梗死后第3天相比，两种TRPV1的细胞因子和趋化因子水平在第7天减弱-/-和WT心脏。
梗死区细胞因子表达。ELISA分析TNF-α（A）、IL-1β（B）和IL-6（C）的表达。结果表示为平均值±SEM。n=8*P（P）与相应的假手术相比<0.05；†P（P）<0.01 vs相应WT；P（P）与相应的第3天相比，<0.01。
梗死区趋化因子表达。ELISA分析MCP-1（A）和MIP-2（B）的表达。结果表示为平均值±SEM。n=8*P（P）<0.05 vs相应假手术；†P（P）<0.01 vs相应WT；P（P）与相应的第3天相比，<0.01。
增强TRPV1中胶原沉积-/-MI后小鼠
结果表明，在两株中，心肌梗死后第3天到第7天，胶原继续在梗死部位积聚。在梗死区本身，两株之间的胶原沉积没有差异。然而，在TRPV1的近梗死部位观察到胶原沉积显著增加-/-与WT小鼠相比(). 定量分析还显示TRPV1近梗死区胶原含量增加-/-与WT小鼠相比()与心肌梗死后第3天相比，这两个菌株在第7天的增加都有所增加。
近区胶原沉积。上面板：梗死区胶原的Masson三色染色（X200，蓝色染色）。下面板：各组定量胶原蛋白。N=8*P（P）<0.01 vs相应的假手术；†P（P）与同一时间点的WT相比<0.05P（P）与相应的第3天相比，<0.05。
TRPV1心脏重构增强和心功能恶化-/-MI后小鼠
如所示，在心肌梗死后第3天或第7天，4组之间的体重或心率没有显著差异。第3天，TRPV1的LVID增加，EF下降-/-和WT-MI组与错误操作的动物相比，它们在TRPV1中表现更差-/-与MI组的WT相比。TRPV1中观察到PWthd/PWhs增厚增强，LVID进一步增加-/-与MI后7天的WT小鼠相比，提示TRPV1的重塑和左室舒张过度进展-/-MI小鼠。这些几何变化伴随着TRPV1的进一步功能退化-/--MI小鼠，如在第7天与相应的WT MI小鼠相比EF逐渐降低所示。
表1
WT和TRPV1心肌梗死后的超声心动图结果-/-老鼠
| 参数 | 伪装
| MI后3天
| MI后7天
|
|---|
| 重量 | TRPV1型-/- | 重量 | TRPV1型-/- | 重量 | TRPV1型-/- |
|---|
| n个 | 16 | 16 | 9 | 8 | 8 | 8 |
| 体重 | 27.4 ± 0.5 | 27.9 ± 0.6 | 27.3 ± 0.6 | 27.6 ± 0.7 | 28.0 ± 0.5 | 28.2 ± 0.6 |
| 人力资源 | 397 ± 27 | 392 ± 29 | 394 ± 28 | 387 ± 26 | 364 ± 29 | 396 ± 30 |
| PWthd（毫米） | 0.72 ± 0.06 | 0.73 ± 0.05 | 0.78 ± 0.07 | 0.82 ± 0.08* | 0.87 ± 0.09* | 0.98 ± 0.07*†‡ |
| 宽度，（mm） | 1.31± 0.05 | 1.34 ± 0.07 | 1.40 ± 0.12 | 1.49 ± 0.15* | 1.70±0.11*‡ | 1.92 ± 0.12*†‡ |
| LVIDd（毫米） | 3.1 ± 0.17 | 3.2 ± 0.18 | 4.02 ± 0.26* | 4.75 ± 0.29*† | 4.52±0.25*‡ | 5.2 ± 0.28*†‡ |
| LVID（毫米） | 2.3 ± 0.19 | 2.4 ± 0.16 | 2.99 ± 0.28* | 4.02 ± 0.25*† | 3.76 ± 0.24*‡ | 4.46 ± 0.27*†‡ |
| %EF公司 | 58.5 ± 3.2 | 57.8 ± 3.4 | 50.4 ± 3.6* | 32.9 ± 3.4*† | 42.6 ± 3.8*‡ | 27.0 ± 3.5*†‡ |
讨论
我们首次证明，TRPV1缺乏会导致急性心肌梗死后死亡率增加、炎症反应加重、心肌纤维化加剧、左室重塑进展过度以及心功能恶化。心肌梗死后心脏功能和结构变化恶化的分子基础可能涉及TRPV1中炎症细胞浸润加剧、细胞因子/趋化因子产生/释放和胶原沉积-/-老鼠。值得注意的是，心肌梗死后炎症和心肌重塑的机制可能包括除TRPV1介导的过程以外的复杂途径。6,9,10，可能需要谨慎地解释全球基因敲除小鼠产生的数据，因为可能会发生受损的系统性变化，这可能会影响疾病的进程或结果。
评估心肌梗死恢复的两个重要预后因素与梗死面积和左室重塑有关。我们发现TRPV1梗死面积的增加-/-由于LV破裂和/或充血性心力衰竭，小鼠的死亡率较高。心肌梗死后早期心脏破裂是一种急性致命并发症，主要与基质金属蛋白酶（MMP）诱导的胶原降解有关。21TRPV1缺失可能导致现有胶原蛋白提前降解，导致心脏破裂。鉴于心脏中的胶原蛋白含量是胶原蛋白合成和降解之间动态平衡的结果，21,22我们不确定TRPV1心肌梗死后第3天和第7天的胶原蛋白含量是否增加-/-小鼠是对胶原蛋白加速降解或直接刺激胶原蛋白合成的代偿反应。
与梗死面积增加一致，TRPV1-/-在MI后第7天，小鼠的血浆cTnI水平也较高，而WT小鼠的cTnI水平恢复到基线水平。与高等哺乳动物相比，小鼠表现出更快速和短暂的反应，坏死心肌向肉芽组织的转化大多在一周内完成。23,24我们对WT小鼠血浆cTnI水平的研究结果与这些报告一致，而心肌梗死后一周多人类血浆cTn I水平才恢复正常。24
TRPV1缺陷引起的梗死面积增大可能涉及多种细胞死亡途径。研究表明，TRPV1的激活抑制了核因子-κB（NF-κB）的TNF-依赖性激活。25NF-κB是一种广泛表达的二聚体转录因子，参与多种生物过程，包括炎症、细胞粘附和细胞存活26NF-κB的激活增加了急性心肌梗死后的组织损伤。27导致梗死面积增大的一个可能机制是，TRPV1缺失将消除对NF-κB活化的抑制，导致NF-κ的B诱导的炎症反应增强和随后的心肌损伤。事实上，包括TNF-α、IL-1β、IL-6和趋化因子（如MCP-1）在内的多种细胞因子在其启动子位置有一个κB结合域，这些分子的表达受NF-κB的调控。28
心肌梗死后炎症过程的后果可能是有利的，也可能是有害的，前者导致愈合和功能恢复，后者由于过度坏死和凋亡导致急性心脏破裂或慢性心脏扩张。11我们在TRPV1中观察到显著的中性粒细胞和巨噬细胞浸润到近梗死区-/-心肌梗死后的近梗死区或梗死边缘区是存活心肌细胞和新形成肉芽组织之间的界面，具有独特的细胞外基质成分，并作为炎症/纤维反应扩展到非梗死区的屏障。29而TRPV1-/-小鼠没有表现出自发性心脏炎症的迹象，这种菌株的心肌梗死后，在近梗死区触发了强烈的炎症反应。
鉴于TRPV1在人类和小鼠中性粒细胞中表达，并且其激活导致钙内流，因此TRPV1的消融可能会影响中性粒细胞的迁移。30-31或者，在TRPV1中过度产生促炎细胞因子/趋化因子-/-小鼠可能会加剧中性粒细胞、巨噬细胞和肌成纤维细胞对非梗死区的浸润，32-33导致TRPV1肉芽组织形成扩张、胶原过度沉积和不均衡重塑-/-老鼠。34,35肉芽组织形成后无抑制的炎症反应和纤维化向非梗死心肌的无限扩张将阻止从炎症转变为愈合过程，从而导致持续的组织损伤。29,36
考虑到瘢痕相对不可膨胀且不易变形，TRPV1缺陷小鼠的后壁胶原沉积过多，心肌梗死后左室增大，这似乎是自相矛盾的。37心室扩大的过程可能受到至少三个相互依赖的因素的影响，即梗死面积、愈合程度和心室壁应力。38考虑到梗死区主要位于前壁，后壁可能已被TRPV1厚度的增加所补偿-/-心脏，并可能有助于心室扩大所见。此外，鉴于梗死区特别容易受到扭曲力的影响，心肌梗死后3天出现左室扩大可能会加剧左室扩大，收缩末期直径增加（死亡的有力预测因素）就是明证。38
心肌梗死后左室舒张的程度是主要不良心血管事件风险的重要决定因素，包括室性心律失常、心力衰竭和死亡。39左心室重构范围更广的患者发生心血管死亡的风险更大，包括由于心肌中脉冲传播速度较慢而导致的室性心律失常导致的猝死，部分被发生各向异性折返的纤维化所取代。40此外，胶原蛋白沉积增加会改变心室顺应性，导致僵硬度增加和左心室功能改变，从而导致充血性心力衰竭、动脉瘤形成和死亡率增加。21因此，在TRPV1中观察到不受控制的心脏重塑-/-小鼠预测心肌梗死后预后较差。
临床观点
沉默型心肌梗死的死亡率较高，尤其是在老龄化和糖尿病人群中17-18其中已知TRPV1阳性感觉神经功能缺陷。41,42相比之下，梗死前心绞痛患者在心肌梗死后的预后要好于非梗死患者，TRPV1参与了心绞痛的痛觉调节以及梗死前缺血预处理的有益作用。然而，缺乏TRPV1在心肌梗死后炎症和愈合中发挥关键作用的直接证据。本研究表明，TRPV1可能通过抗炎机制在梗死后愈合中发挥保护作用，并可能成为改善急性心肌梗死后临床结局的新靶点。
致谢
资金来源这项工作得到了美国国立卫生研究院的部分支持（资助HL-57853、HL-73287和DK67620）。
工具书类
1潘红龙，陈SR.传感组织缺血：辣椒素受体的另一种新功能？循环。2004;110：1826年至1831年。[公共医学][谷歌学者] 2Szalasi A，Blumberg PM。香豆素（辣椒素）受体和机制。药理学修订版。1999;51:159–212.[公共医学][谷歌学者] 三。Caterina MJ、Schumacher MA、Tominaga M、Rosen TA、Levine JD、Julius D。辣椒素受体：疼痛途径中的热激活离子通道。自然。1997;389:816–824.[公共医学][谷歌学者] 4Caterina MJ、Leffler A、Malmberg AB、Martin WJ、Trafton J、Petersen-Zeitz KR、Koltzenburg M、Basbaum AI、Julius D。缺乏辣椒素受体的小鼠的痛觉和痛觉受损。科学。2000;288:306–313.[公共医学][谷歌学者] 5Zahner MR、Li DP、Chen SR、Pan HL。大鼠心脏香草醛受体1表达传入神经及其在心源性交感反射中的作用。生理学杂志。2003;551:515–2314. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 6Bolli R，Latif A.没有痛苦，就没有收获：心绞痛的有用功能。循环。2005;112:3541–3543. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 7Wang L，Wang DH。TRPV1基因敲除损害小鼠离体灌注心脏的缺血后恢复。循环。2005;112:3617–3623.[公共医学][谷歌学者] 8钟B，王DH。TRPV1基因敲除损害小鼠离体灌流心脏的预处理心肌损伤保护。美国生理学杂志心脏循环生理学。2007;293：H1791–H1798。[公共医学][谷歌学者] 9Yellon DM，Dana A.预适应现象：科学家的工具-临床现实？Cir研究。2000;87:543–550.[公共医学][谷歌学者] 10Frangogiannis NG，Smith CW，Entman ML。心肌梗死的炎症反应。心血管研究。2002;53:31–47.[公共医学][谷歌学者] 11Nian M，Lee P，Khaper N，Liu P。炎症细胞因子与心肌梗死后重塑。圆形Res。2004;94:1543–1553.[公共医学][谷歌学者] 12Solomon SD，Pfeffer MA。肾素-血管紧张素系统与心肌梗死后心脏破裂。循环。2002;106：2167–2169。[公共医学][谷歌学者] 13Clark N，Keeble J，Fernandes ES，Starr A，Liang L，Sugden D，de Winter P，Brain SD。瞬时受体电位香草醛1（TRPV1）受体可防止内毒素引起的脓毒症。美国财务会计准则委员会J。2007;21:3747–3755.[公共医学][谷歌学者] 14Murata Y，Masuko S.大鼠角膜神经元TRPV1、P物质和CGRP的外周和中枢分布。大脑研究。2006;1085:87–94.[公共医学][谷歌学者] 15Levite M、Cahalon L、Hershkoviz R、Steinman L、Lider O。神经肽通过特定受体调节T细胞对纤维连接蛋白的粘附。免疫学杂志。1998年；160：993–1000。[公共医学][谷歌学者] 16Helyes Z、Elekes K、Németh J、Pozsgai G、Sándor K、Kereskai L、Börzsei R、PintéR E、SzabóA、Szolcsányi J。瞬时受体电位香草醛1受体在小鼠内毒素诱导的气道炎症中的作用。美国生理学杂志肺细胞分子生理学。2007;292：L1173–L1181。[公共医学][谷歌学者] 17Tresch DD。老年急性心肌梗死患者的管理：老年和年轻患者临床表现的差异。美国老年医学会杂志。1998年；46:1157–1162.[公共医学][谷歌学者] 18Rutter MK，Wahid ST，McComb JM，Marshall SM。无症状缺血和微量白蛋白尿在预测无症状2型糖尿病患者冠状动脉事件中的意义。美国心脏病杂志。2002;40：56–61。[公共医学][谷歌学者] 19Gao XM、Dart AM、Dewar E、Jennings G、Du XJ。小鼠心肌梗死后左心室尺寸和功能的连续超声心动图评估。心血管研究。2000;45:330–338.[公共医学][谷歌学者] 20Peng H，Carretero OA，Alfie ME，Masura JA，Rhaleb NE.血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素1型受体拮抗剂对缺乏Ren-2基因的脱氧皮质酮醋酸盐高血压小鼠的作用。高血压。2001;37:974–980.[公共医学][谷歌学者] 21Sun M，Dawood F，Wen WH，Chen M，Dixon I，Kirshenbaum LA，Liu PP。梗死后肿瘤坏死因子过度激活导致心肌破裂和左心室功能障碍的易感性。循环。2004;110:3221–3228.[公共医学][谷歌学者] 22Dewald O，Ren G，Duerr GD，Zoerlein M，Klemm C，Gersch C，Tincey S，Michael LH，Entman ML，Frangogiannis NG。小鼠和狗：心肌梗死后炎症反应的物种特异性差异。美国病理学杂志。2004;164:665–677. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Virag JI，Murry CE。小鼠心肌梗死修复过程中的肌成纤维细胞和内皮细胞增殖。美国病理学杂志。2003;163:2433–2440. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 24康明斯B、奥克兰ML、康明斯P。心脏特异性肌钙蛋白-I放射免疫测定在急性心肌梗死诊断中的应用。美国心脏杂志。1987;113:1333–1344.[公共医学][谷歌学者] 25Singh S，Natarajan K。辣椒素（8-甲基-N-茴香烯丙基-6-壬酰胺）是多种试剂对核转录因子-κB活化的有效抑制剂。免疫学杂志。1996;157:4412–4420.[公共医学][谷歌学者] 26宾夕法尼亚州巴厄尔勒，巴尔的摩D.NF-kappa B：十年后。单元格。1996;87:13–20.[公共医学][谷歌学者] 27Misra A、Haudek SB、Knuefermann P、Vallejo JG、Chen ZJ、Michael LH、Sivasubramanian N、Olson EN、Entman ML、Mann DL。在急性心肌梗死小鼠模型中，核因子-κB保护成年心肌细胞免受缺血诱导的凋亡。循环。2003;108:3075–3078.[公共医学][谷歌学者] 28Li HL，Zhoo ML，Wang D，Wang AB，Cai H，Sun LH，Yang Q，Huang Y，Wei YS，Liu PP，Liu DP，Liang CC。靶向心脏过度表达A20可改善左心室功能，减少心肌梗死后的代偿性肥厚。循环。2007;115:1885–1894.[公共医学][谷歌学者] 29Frangogiannis NG、Ren G、Dewald O、Zymek P、Haudek S、Koerting A、Winkelmann K、Michael LH、Lawler J、Entman ML。内源性血小板反应蛋白-1在防止愈合性心肌梗死扩大中的关键作用。循环。2005;111:2935–2942.[公共医学][谷歌学者] 30Heiner I，Eisfeld J，Lückhoff A.中性粒细胞中TRP通道的作用和调节。细胞钙。2003;33:533–540.[公共医学][谷歌学者] 31Waning J、Vriens J、Owsianik G、Stüwe L、Mally S、Fabian A、Frippiat C、Nilius B、Schwab A。辣椒素敏感TRPV1通道的新功能：参与细胞迁移。细胞钙。2007;42:17–25.[公共医学][谷歌学者] 32Hensellek S、Brell P、Schaible HG、Bräuer R、von Banchet G Segond。细胞因子TNFalpha通过TNFR1受体和ERK激活增加表达TRPV1受体的DRG神经元的比例。分子细胞神经科学。2007;36:381–391.[公共医学][谷歌学者] 33Zhang N、Inan S、Cowan A、Sun R、Wang JM、Rogers TJ、Caterina M、Oppenheim JJ。一种促炎性趋化因子CCL3使热和辣椒素门控离子通道TRPV1增敏。美国国家科学院院刊。2005;102:4536–4541. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 34范·阿梅隆根MJ、哈姆森MC、范鲁延·N、彼得森·AH、范卢恩MJ。巨噬细胞耗竭损害小鼠心肌损伤后的伤口愈合并增加左心室重构。美国病理学杂志。2007;170:818–829. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35SzabóA、Czirják L、Sándor Z、Helyes Z、LászlóT、Elekes k、Czömpöly T、Starr A、Brain S、Szolcsányi J、Pintér E。使用瞬时受体电位香草醛1受体和降钙素基因相关肽敲除小鼠研究博莱霉素诱导硬皮病模型中的感觉神经原成分。大黄性关节炎。2008;58:292–230.[公共医学][谷歌学者] 36Nathan C.炎症控制要点。自然。2002;420:846–852.[公共医学][谷歌学者] 37Parmley WW、Chuck L、Kivoweitz C、Matloff JM、Swan HJ。人心室动脉瘤的体外长度-张力关系。刚度与机械缺点的关系。Am J Cardiol公司。1973;32:889–894.[公共医学][谷歌学者] 38Pfeffer MA，Braunwald E.心肌梗死后心室重构。实验观察和临床意义。循环。1990;81(4):1161–1172.[公共医学][谷歌学者] 39Sutton M John、Pfeffer MA、Moye L、Plappert T、Rouleau JL、Lamas G、Rouleou J、Parker JO、Arnold MO、Sussex B、Braunwald E。心肌梗死后两年的心血管死亡和左室重构：基线预测因素和长期使用卡托普利的影响：来自生存和心室扩大（SAVE）试验的信息。循环。1997;96:3294–3299.[公共医学][谷歌学者] 40Sutton M John、Lee D、Rouleau JL、Goldman S、Plappert T、Braunwald E、Pfeffer MA。心肌梗死后的左室重构和室性心律失常。循环。2003;107:2577–2582.[公共医学][谷歌学者] 41Wang S、Davis BM、Zwick M、Waxman SG、Albers KM。老年小鼠感觉神经元的热敏感性和Nav1.8和TRPV1通道表达降低。神经生物老化。2006;27:895–903. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 42Bour-Jordan，日本Bluestone。感觉神经元连接神经系统和自身免疫性糖尿病。单元格。2006;127:1097–1099.[公共医学][谷歌学者] 
