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临床肿瘤学杂志。2009年3月20日；27(9): 1485–1491.
2009年2月17日在线发布。 数字对象标识：10.1200/JCO.2008.20.7753
预防性维修识别码：项目经理2668555
PMID：19224838

1975年至2005年美国肝细胞癌发病率、死亡率和生存趋势

肖恩·奥特克鲁斯, 凯瑟琳·麦格林,和玛莎·E·赖奇曼
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

目的

肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死亡原因。美国的发病率正在上升。监测高危人群的发病率、存活率和死亡率可以促进控制工作。

方法

1975年至2005年，监测、流行病学和最终结果（SEER）登记处对肝癌的年龄调整发病趋势进行了检查。对1900年至1959年出生的出生队列进行了年龄特异性比率检查。1992年至2005年，SEER 13登记处按种族/族裔、分期和治疗对年龄调整后的发病率和特定病因的生存率进行了检查。美国肝癌死亡率也进行了检查。

结果

1975年至2005年间，经年龄调整的肝癌发病率增加了三倍。从1900年到1950年代，每个10年出生队列的发病率都有所上升。亚洲人/太平洋岛民的发病率和死亡率高于其他种族/族裔群体，但随着时间的推移，死亡率显著下降。2000年至2005年，拉美裔、黑人和白人中年男性的发病率显著上升。1992年至2004年间，随着更多的患者被诊断为局部和区域性肝癌，预后得到改善，尤其是报告治疗的患者，2至4年HCC生存率翻了一番。然而，最近一年的存活率仍不到50%。

结论

肝癌的发病率和死亡率继续增加，特别是在中年黑人、西班牙裔和白人男性中。在美国，筛查高危人群和治疗局部期肿瘤可能有助于提高肝癌生存率。需要取得更多进展。

简介

肝细胞癌（HCC）是全球第三大癌症死亡原因。1这种恶性肿瘤在男性中发生的频率高于女性，东亚报告的发病率最高。2美国肝癌的发病率历来低于许多国家。然而，近几十年来，肝癌年龄调整发病率翻了一番三原发性肝癌死亡率的增长速度快于任何其他主要致癌原因的死亡率。4,5在美国，大约90%的原发性肝癌是肝癌，而其余10%中的大多数是肝内胆管癌。6导致肝癌的途径通常始于几十年来不断发展的急性肝损伤。纤维化和肝硬化是肝癌的典型前兆。7在局限期肝癌患者中，治疗选择可能包括切除或移植。据报道，化疗栓塞是化疗和阻断肿瘤血供的结合，可提高精心挑选的不可切除HCC患者的生存率。8然而，许多被诊断为HCC的患者患有晚期疾病，只能接受姑息治疗，导致报告的5年生存率相对较低，约为10%。6

大多数HCC被认为与慢性丙型肝炎病毒（HCV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染有关。9在美国，超过300万人长期感染丙型肝炎病毒。10从20世纪60年代开始，这些人中的许多人都是年轻人。10,11HCV风险因素包括受污染的血液制品输血和注射药物的使用。10,11

HBV慢性感染是HCC的一个主要全球风险因素，在美国总体上比HCV感染少见。然而，在一些美国种族群体中，HBV是比HCV更常见的风险因素。例如，洛杉矶的一份报告发现，74%的亚洲人肝癌与乙型肝炎病毒有关，而90%的白人肝癌与丙型肝炎病毒有关。9

肝癌的病因可能涉及多种危险因素之间的相互作用。在一项利用监测、流行病学和最终结果（SEER）-医疗保险相关数据库的研究中，12最常见的危险因素是非特异性肝硬化（21%），其次是酒精性肝病（16%）、HCV感染（10%）和HBV感染（5%）。肥胖与II型糖尿病6也被怀疑会增加风险。

为了监测美国HCC负担的变化，本报告对HCC的发病率和生存率以及肝癌的死亡率进行了分析。为了确定高危人群，数据按性别、种族/民族和年龄进行了检查。

方法

肝癌发病率数据

SEER登记中的HCC患者根据国际疾病分类（ICD）-O-2/ICD-O-3地形图C22.0（肝脏）和形态学8170（肝细胞癌，未另行规定）进行定义。随着2001年ICD-O-3的发布，HCC的形态学代码被扩展到包括特定组织学：8171、8172、8173、8174和8175，13这也包括在本报告的案例定义中。1975年至2005年的数据来自SEER 9登记处（亚特兰大、康涅狄格州、底特律、夏威夷、爱荷华州、新墨西哥州、旧金山-奥克兰、西雅图-普吉海峡、犹他州），1992年至2005年间的数据来自于SEER 13登记处（SEER 9加上洛杉矶、圣何塞-蒙特雷、佐治亚州农村地区、阿拉斯加本地肿瘤登记处）。SEER 9登记册覆盖了大约10%的美国人口，SEER 13登记册覆盖大约14%的美国人口。

1990年之前，人口普查局为白人、黑人和其他种族提供了人口分母。截至1990年，人口分母适用于亚洲人/太平洋岛民、美洲印第安人/阿拉斯加原住民和西班牙裔。阿拉斯加原住民关于西班牙裔种族的登记数据包括缺失值，本分析中未使用这些数据。SEER 13登记处确定了2000年至2005年间诊断的患者的出生地。患者被归类为外国出生者和包括美国领土在内的美国本土人。根据数据的完整性，确定种族/族裔群体的点估计值和外国出生百分比范围。14

对1975年至2005年的年年龄调整肝癌发病率进行了调查。1992年至1993年和1994年至1996年至2003年至2005年3年期间，按种族和族裔对年龄调整后的肝癌发病率进行了检查。使用美国标准人口估计值为19个年龄组分配权重：1岁以下、80至84岁的5岁年龄组和85岁以上年龄组。15路易斯安那州2005年下半年的发病率数据因飓风相关的破坏而被排除在外。没有对向登记册报告案件的延误作出调整。16在SEER 9登记册中，大约5%的肝癌和肝内胆管癌病例在第一次提交监测年数据时仍未报告，首次提交后5年的病例报告延迟了1%。17

利用1975年至2005年的数据对发病率进行队列分析，按出生十年计算年龄别发病率。该模型包括22个年龄别比率，其中18个具有完整的年龄范围数据，4个具有88%的人年数据。这四个队列中的最后三个出生年份尚未跨越整个年龄范围。

肝癌死亡率数据

美国的癌症死亡是由原发癌点报告的。对除肝内胆管癌以外的肝癌死亡进行了检查。该位点与SEER发病率数据中的HCC密切相关。死亡率是根据美国2000年标准人口进行年龄调整的。152005年的人口估计数根据墨西哥湾沿岸地区与飓风相关的变化进行了调整。

在检查发病率的同一时间段内，按种族/族裔估计年龄调整死亡率。由于缺少数据，九个州被排除在西班牙裔死亡率分析之外：康涅狄格州、缅因州、马里兰州、明尼苏达州、新罕布什尔州、纽约州、北达科他州、俄克拉荷马州和佛蒙特州。

特定原因生存

特定死因肝癌生存率使用标准生命表估计无其他死因情况下的生存率，其他死因被删减。这些比率是按1992年至1993年至2003年至2004年的时间间隔计算的。此外，还按诊断时的分期和诊断后的初始治疗检查了生存率。

统计方法

联合点模型用于拟合1975年至2005年经年龄调整的肝癌发病率趋势以及1992年至2005年间的肝癌死亡率（联合点3.3；IMS，Silver Spring，MD）。181992年至2004年，针对特定原因的12个月生存率是合适的，2005年对生命状态进行了随访。1975年至2005年的趋势最多允许有四个接合点，1992年至2004/2005年的趋势则最多允许有三个接合点。接合点之间至少需要四个观测值，初始和最终接合点段中至少需要三个观测值。

结果

年龄调整后的HCC发病率数据

1975年至2005年间，经年龄调整的肝癌总发病率增加了两倍，从每10万人中的1.6例上升到4.9例(图1). 在此期间，男性的发病率大约是女性的三倍。肝癌总体发病趋势的最佳拟合模型有两个部分。1975年至1980年的第一段，HCC发病率没有变化。第二部分符合1980年至2005年HCC发病趋势，估计年变化率为4.5%(P（P）≤ .05). 当分别对男性和女性的比率进行建模时，最合适的连接点模型有一个分段。在这两种模型中，1975年至2005年肝癌发病率的年度百分比变化具有统计学意义(P（P）≤ .05).

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1975年至2005年，每100000人的年年龄调整发病率和趋势，所有肝细胞癌病例和性别（监测、流行病学和最终结果9[SEER9]）。（*）整体接合点模型有两个部分，1980年有一个变化点（箭头）。星号表示年百分比变化（APC）与零不同，P（P）≤ .05.

出生队列分析

按出生队列检查年龄别发病率表明，1900年至1959年间出生的每个连续出生队列的发病率都有所增加(图2). 最近监测年的发病率（标有星号）未根据每个队列最后出生年份的延迟报告或最终病例进行调整。

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1975年至2005年，按出生十年（队列）划分的每100000人中年龄特异性肝癌发病率（监测、流行病学和最终结果9）。（*）表示最近几年的监测率。

按种族和民族分列的年龄调整比率

1992年至2005年间，肝癌的总发病率增加，年变化率为4.3%(P（P）≤ .05;表1). 在此期间，亚洲人/太平洋岛民的年龄调整后肝癌发病率最高，其次是西班牙裔、黑人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民和白人(表1). 尽管亚洲人/太平洋岛民的肝癌发病率最高，但与其他种族/族裔群体相比，他们的肝癌年发病率百分比变化较小（年百分比变化[APC]=1.0%）。美洲印第安人/阿拉斯加原住民经历了最大的显著增长（APC=5.0%），其次是黑人（APC=4.9%）、白人（APC=0.6%）和西班牙裔（APC=3.0%）。对于每个趋势，最合适的连接点模型都有一个分段。

表1。

1992年至2005年按时间段和种族/民族划分的经年龄调整的HCC发病率、肝癌死亡率和HCC的1年特定原因生存率（含APC）

种族/民族组织学诊断年份*
1992-2004/2005
1992年至1993年1994-19961997-19992000-20022003-2004/2005年计数空气污染指数
发病率
    肝癌
        总体3.13.64.24.65.120,4444.3†
        亚洲/太平洋岛民1011.111.211.411.755011†
        西班牙裔†4.866.97.7833204†
        黑色4.24.45.36724014.9†
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民3.54.83.95.16.62295†
        白色2.62.63.13.53.912,2464.6†
死亡率
    肝癌（不包括肝内胆管）
        总体3.33.53.63.74139,7381.6†
        亚洲/太平洋岛民9.59.69.28.98.99934−0.9†
        西班牙裔†5.55.76.46.46.711,8331.7†
        黑色4.95.25.35.35.819,1611.3†
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民3.53.74.54.84.99152.8
        白色2.93.13.33.33.5109,7281.7†
一年生存率，%
    肝癌
        总体252934404715,2886†
        亚洲/太平洋岛民28344048494,3055†
        西班牙裔†23273141472,3786.6†
        黑色20232632401775年7.1†
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民3636453741174−0.6
        白色24283238478,9876.3†

注：。监测、流行病学和最终结果13个登记处的每100000例发病率和1年（12个月）生存率；美国每10万人死亡人数。

缩写：HCC，肝细胞癌；APC，年度百分比变化。

*发病率和死亡率的最后期限：2003-2005年，存活率：2003-2004年，随访至2005年。
†APC回归线的斜率不等于零，P（P）≤ .05.

西班牙裔的监测、流行病学和最终结果数据不包括阿拉斯加土著登记处的数据。西班牙裔的死亡率数据不包括来自CT、ME、MD、MN、NH、NY、ND、OK和VT的数据。

美国与外国出生地

2000年至2005年期间，SEER 13登记册中81%的HCC患者有出生地数据，包括所有种族组80%以上的患者和77%的西班牙裔患者（数据未显示）。在有数据的患者中，31%的人出生在美国境外；然而，80%有数据的亚洲人/太平洋岛民出生于美国以外的国家，比任何其他种族或民族都多。在患有肝癌的西班牙裔中，40%的人出生在美国境外。与亚洲/太平洋岛民和西班牙裔HCC病例相比，有数据显示，白人（17%）、黑人（6%）和美洲印第安人/阿拉斯加原住民HCC患者（3%）中外国出生的频率较低。

近期发病趋势

对2000年至2002年和2003年至2005年SEER 13登记处的年龄别肝癌发病率的检查显示，50至59岁和75至84岁男性的发病率显著增加(图3)这些年龄组的女性发病率略有增加。

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2000年至2002年和2003年至2005年两个诊断期肝细胞癌的年龄别发病率（按性别），监测、流行病学和最终结果13个登记。

在50至59岁年龄组内，2000至2005年间，西班牙裔男性、黑人男性和白人男性以及黑人和白人女性肝癌发病率的年百分比变化显著增加(P（P）≤.05），2003年至2005年黑人HCC发病率超过亚洲人/太平洋岛民(表2). 在75至84岁的人群中，所有男性和白人女性的肝癌发病率都有所增加(P（P）≤ .05). 2000年至2005年，按年龄、性别或种族/民族划分的年度百分比没有其他显著变化（数据未显示）。

表2。

2000年至2002年和2003年至2005年两个年龄组按性别和种族/民族分列的年龄特异性肝细胞癌发病率，发病率有所增加

参数诊断年份
空气污染指数*: 2000-2005
2000-20022003-2005
年龄50-59岁
    男性
        总体15.32110.1†
        亚洲/太平洋岛民31.235.54.6
        西班牙裔2332.811.6†
        黑色28.740.810.2†
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民18.529.112.7
        白色11.516.511.6†
    女性
        总体3.13.810.3†
        亚洲/太平洋岛民6.85.9−0.2
        西班牙裔5.45.77.7
        黑色5.26.911.4†
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民2.48.3‡
        白色2.2313.8†
年龄75-84岁
    男性
        总体31.735.53.7†
        亚洲/太平洋岛民73.983.12
        西班牙裔64.553.2−3.2
        黑色41.837.62.6
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民22.946.8‡
        白色25.628.83.6
    女性
        总体12.113.65.5
        亚洲/太平洋岛民36.637.95.6
        西班牙裔25.525.15.3
        黑色10.613.61.4
        美洲印第安人/阿拉斯加原住民2426.6−2.8
        白色9.510.24.1†

注：。每100000人的发病率，监测、流行病学和最终结果13个登记处。拉美裔人群的比率不包括阿拉斯加土著登记处的数据。

缩写：APC，年百分比变化。

*APC表示2000年至2005年的发病率。根据年龄、性别或种族/民族，未发现其他具有统计学意义的APC。
†APC回归线的斜率不同于零，P（P）≤ .05.
‡无法计算APC。

经年龄调整的肝癌死亡率数据

1992年至2005年间，肝癌死亡率模式与肝癌发病率模式相似。总的年龄调整死亡率增加，年变化率为1.6%(P（P）≤ .05). 亚洲人/太平洋岛民的死亡率最高，其次是西班牙裔、黑人、美洲印第安人/阿拉斯加原住民，最后是白人(表1). 西班牙裔和白人（APC=1.7%）以及黑人（APC=1.3%）的发病率显著增加。然而，亚洲人/太平洋岛民的死亡率显著下降（APC=−0.9%），美洲印第安人/阿拉斯加原住民的死亡率稳定。

存活率

除美洲印第安人/阿拉斯加原住民外，所有种族/族裔群体的一年特定原因存活率均随时间增加(表1). 在最近几年，即2003年至2004年，总的1年生存率为47%（黑人为40%，亚太岛民为49%）。

总的来说，在研究的时间段内，短期、中期和长期随访间隔的存活率增加，2至4年特定病因的存活率翻了一番(表3). 随着更多的患者被诊断为局限期HCC（1992年至1993年为28%，2003年至2004年为44%），并且局限性HCC患者的1年生存率从41%增加到67%，生存率也随之增加。在报告治疗的局限性肝癌患者中，1年生存率从1992年至1993年的65%增加到2003年至2004年的83%。1992年至1993年至2003年至2004年间，接受手术治疗的局限性肝癌患者的一年生存率从81%增至91%（数据未显示）。报告接受治疗的区域性肝癌患者的生存率也有所提高。尽管远处HCC患者的生存率变化不太明显，但报告治疗的患者的存活率较高。

表3。

1992年至2004年按时间段、诊断阶段和报告的初始治疗分列的病因特异性肝癌生存率

参数诊断年份（%）
1992-19931994-19961997-19992000-20022003-2004
患者人数1,6352,8683,4984,1183169个
按年份划分的总生存率
    12529344047
    21618232935
    三11141824*
    410121520*
    581013**
按诊断阶段划分的患者
    本地化2830334044
    区域的2226283029
    远距离2221191817
分期存活1年
    本地化4148575967
    区域的2525283439
    远距离1213111415
分期和首次治疗的患者（%）
    本地化
    治疗4448555762
    未经处理5350444137
区域的
    治疗4135414345
    未经处理5762575454
远距离
    治疗3437323634
    未经处理6361666263
分期和初步治疗的1年生存率
    本地化
    治疗6567737783
    未经处理2028343338
区域的
    治疗3943455660
    未经处理1515151721
远距离
    治疗2520202330
    未经处理58796

注：。由于排除了未分期疾病和治疗状态未知的病例，按分期和治疗状态划分的患者比例合计不到100%。

*没有足够的间隔来产生速率。

讨论

本报告的主要发现是，从1975年到2005年，美国HCC的发病率增加了三倍，其中中年黑人、西班牙裔和白人男性的发病率最近显著增加；风险存在出生缩短效应；1992年至2004年，由于更多的患者被诊断为低阶段HCC，并且其预后有所改善，因此新发HCC患者的总体1年特定病因生存率几乎翻了一番。除美洲印第安人/阿拉斯加原住民外，所有种族和族裔群体的特定病因存活率都有所增加。然而，尽管HCC生存率不断提高，但仍需改进，1年特定病因生存率仍低于50%。

2000年至2005年期间发病率的增加主要发生在50至59岁的男性中。并非所有种族/民族都受到同样的影响，黑人、西班牙裔和白人男性的影响最大。2003年至2005年期间，无论男女，这一年龄组的黑人发病率都高于亚洲/太平洋岛民。这一年龄组HCC种族模式的变化可能部分归因于大约40年前，即20世纪60年代，当他们还是年轻人时，HCV感染的流行。10然而，本报告中的一些发现表明，肝癌的风险可能由其他因素驱动。自1975年以来，男性和女性经年龄调整的肝癌发病率稳步上升。1900年至1959年期间，每个连续出生队列中的特定年龄比率都有所增加。建议对近期HCC患者进行病因学研究，以阐明导致HCC发病率持续增加的因素。

与其他种族群体相比，大多数患有肝癌的亚洲人/太平洋岛民出生在美国境外。这种外国出生的优势与HBV感染是大多数亚洲人/太平洋岛民的主要危险因素相一致9,20因为慢性乙型肝炎病毒感染在东亚国家明显比在美国更常见，与菲律宾、日本和亚洲印第安人/巴基斯坦人相比，东南亚人的肝癌发病率更高。19日本是一个例外，那里HCC患者与HCV感染相关的人数多于HBV感染。21从1992年到2005年，肝癌发病率略有上升，肝癌死亡率有所下降，这表明，迄今为止，在美国出生的亚洲人/太平洋岛民还没有受到其他人群肝癌发病率上升因素的影响。全球范围内，随着乙型肝炎疫苗在亚洲国家的普及，亚洲/太平洋岛民中HCC的发病率可能会下降。22

在这项研究中，西班牙裔的HCC发病率低于亚洲人/太平洋岛民，但高于白人。大约一半的西班牙裔肝癌患者出生于美国。与亚洲人/太平洋岛民相比，据报道，在美国出生的西班牙裔人中HCC的发病率高于在外国出生的拉美裔人。23这表明与美国生活相关的因素，可能包括HCV感染，10酗酒，24或肥胖，25可能会对西班牙裔人口产生不利影响。

尽管在本报告的监测年中缺乏肝癌的新疗法，但肝癌的1年特定病因生存率在1992年至1993年和2003年至2004年间几乎翻了一番。这支持了早期的证据，即肝癌的生存率正在增加。26最初，存活率的增加仅限于短期随访27; 然而，在这份报告中，4年生存率翻了一番，5年生存率增加了60%以上。此外，更多的患者被诊断为局限性和区域性肝癌，这些患者的生存率提高。随着人们对HCC的认识提高，越来越多的患者通过血清α-脂肪蛋白检测、腹部超声和诊断成像等主动筛查被诊断为无症状疾病。28此外，包括移植和局部分期肿瘤切除在内的积极治疗似乎可以提高长期生存率。29靶向性肝癌治疗的出现有望进一步改善区域性和远程肝癌患者的预后。30

1年病因特异性生存率存在种族差异。2003年至2004年，亚洲人/太平洋岛民的存活率最高（49%），黑人（40%）和美洲印第安人/阿拉斯加原住民（41%）的存活率最低。在另一项研究中，与白人相比，黑人和西班牙裔患者的诊断阶段和接受的治疗在一定程度上解释了种族和民族生存差异。26尽管所有种族和族裔群体都需要提高生存率，但黑人和美国印第安人/阿拉斯加原住民可能会特别受益于有针对性的肝癌控制工作。

需要协调现有的肝癌预防工作。主要HCC预防措施包括乙肝疫苗接种计划，22筛查肝炎病毒的血液供应，31以及阻止静脉注射药物滥用的运动。二级预防措施的重点是在高危人群中检测无症状HCC28通过定期对高危患者进行超声筛查，并在发现可疑病变时进行随访检查。32高危人群包括肝硬化患者、成人HBV携带者和HCV感染者。美国HCC筛查的差距包括目前和以前注射毒品使用者的HCV检测有限，331990年以前的输血者，34以及对外国出生的亚洲人/太平洋岛民进行不完整的HBV检测。35此外，慢性病毒携带者肝癌筛查存在文化和经济障碍。36,37肝癌的三级措施因疾病分期和共病而异，但包括手术切除、移植、射频消融和化疗栓塞。2820世纪90年代诊断的肝癌患者的SEER-Medicare相关研究表明，只有三分之一具有良好肿瘤特征的患者接受了潜在的治疗。38

本研究的一个局限性是缺乏有关风险因素的信息。有必要进行研究，以估计HCV和HBV导致的HCC的当前比例，包括人口统计学组之间的差异。9,39需要对病毒基因型的致癌潜力进行研究。40,41还应检查与HCC可疑辅助因子的相关性，包括酒精中毒24脂肪性肝炎，25肥胖，42糖尿病，43和铁储藏疾病。44

本报告可能低估了由于报告延误导致的肝癌发病率最近的增长16由于缺乏退伍军人事务医院患者的数据，估计漏报率为2.5%，5与普通人群相比，可能具有较高HCC风险的人群。45尽管存在这些局限性，但研究结果强烈表明，美国HCC的发病率和死亡率仍在继续增加。此外，该报告提供了乐观的理由，即随着对高危人群进行更多的肝癌筛查和对低阶段疾病的治疗，肝癌的负担可以减轻。

确认

我们感谢Brenda Edwards、Lynn Ries、Barry Miller、Kathy Cronin和Carol Kosary在分析和审查方面提供的帮助。

脚注

由国家癌症研究所、国家卫生研究院癌症控制和人口科学司、监测研究计划提供支持。

作者对潜在利益冲突和作者贡献的披露在本文末尾。

作者对潜在利益冲突的披露

提交人表示没有潜在的利益冲突。

作者贡献

概念和设计：Sean F.Altekruse，Marsha E.Reichman

数据收集和汇编：Sean F.Altekruse，Marsha E.Reichman

数据分析和解释：Sean F.Altekruse、Katherine A.McGlynn、Marsha E.Reichman

手稿撰写：Sean F.Altekruse、Katherine A.McGlynn、Marsha E.Reichman

稿件最终审批：Sean F.Altekruse、Katherine A.McGlynn、Marsha E.Reichman

参考文献

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文章来自临床肿瘤学杂志由以下人员提供美国临床肿瘤学会