14岁时的瘦素：一个正在进行的故事^1,2,三，4

摘要

简介

克隆对象瘦素基因和激素带来了一些新的见解。瘦素的鉴定揭示了一种调节体重的新内分泌系统。该系统提供了一种方法，通过营养状态的变化来调节其他生理系统。许多瘦素缺乏综合征可通过瘦素替代治疗。大多数肥胖受试者对瘦素有抵抗力，这表明肥胖是激素抵抗的结果。瘦素治疗可使部分肥胖患者体重减轻，并可与其他抗肥胖药物协同减肥。瘦素为研究复杂的人类行为提供了一个切入点。最后，肥胖有强大的生物学基础，这一事实（正确地）改变了公众对这种疾病的看法。

这个对象该基因于1994年被克隆，瘦素于1995年被鉴定为对象调节能量平衡的基因和激素信号(1–4). 近15年来关于瘦素的研究和26880篇文章的通过为我们提供了一个机会，通过一些事后观察，我们可以评估在此期间学到了什么（S Korres，个人交流，2008）。以下是根据克隆对象基因与瘦素的发现。

克隆对象亮氨酸的基因与鉴定

热力学第一定律同样适用于无生命和生物系统。普鲁士外科医生赫尔曼·冯·赫尔姆霍兹和其他人对这一原理的阐述清楚地表明，为了解释在稳定环境中活生物体重量的惊人稳定性，生物体需要一种保持能量储存恒定性的方法(5). 例如，考虑到在这段时间内摄入的大量热量，在长期监测的患者中发现体重具有显著的稳定性。此外，即使在2周的时间范围内，能量摄入和能量消耗之间也存在着精确的平衡，这往往会平均每天的摄入波动(6). 一旦消除了改变体重的刺激，过量喂养或饥饿的动物的体重就会恢复到对照组的体重(2,7–11). 最后，当动物被喂食不同稀释度的营养素时，它们会调整摄入量，以保持消耗热量的恒定性，而不是体积(12).

所有这些数据都表明，必须有一个生物系统来调节食物摄入并维持体重的稳态控制(12). 这一前提在20世纪上半叶经常被阐明，并进一步被证明体重可以通过在下丘脑中引入特定的损伤而改变，在这两个方向上，下丘脑腹内侧损伤导致肥胖，下丘脑外侧损伤导致瘦身(13). 许多有先见之明的科学家正确地解释了这些数据，认为下丘脑的大脑中心接收到反映机体营养状态的外围信号，作为维持体重稳态控制的反馈回路的一部分(14,15).

一个关键问题涉及这些假定信号的身份。有人提出，葡萄糖、脂肪和蛋白质的储存可以通过某种方式被感知，核心温度、最近的食物摄入量和其他变量也是如此(14,15). 这些信号之一可能来自脂肪组织的可能性是肯尼迪首先提出的，尽管该因素的性质及其作用机制尚不清楚(16)后来是Hervey(17)他援引了一种机制，即脂肪衍生因子，可能是一种增加食欲的类固醇激素，在脂肪组织和水室中被分割，并随着脂肪质量的增加而被稀释]。肥胖大鼠、腹内侧下丘脑（VMH）受损大鼠和对照大鼠之间的联体（交叉循环）实验数据首次表明，这一因素可能是激素(18). 正常大鼠与VMH受损大鼠配对后，进食量减少，体重减轻，这一观察结果表明，受损大鼠过度产生一种食欲抑制因子，这种抑制因子是继发于其作用部位（即下丘脑）的损伤。尽管可以从这项研究和其他类似研究中推断出该因子的存在，但通过对喂食行为进行行为分析来实现生化净化的固有困难阻碍了对其进行成功鉴定。回顾过去，随着该因子被鉴定为瘦素，很明显，即使使用现代方法，这种纯化也将是多么具有挑战性，因为需要长期剂量的瘦素才能引起厌食效应。鉴定内源性食欲抑制因子的生化方法也因经常出现假阳性而变得复杂，这些假阳性是由观察到许多化合物产生厌恶作用而导致的，这种厌恶作用非特异性地降低食欲。

联体实验配对的数据为这个循环因子的身份提供了线索对象/对象和数据库/数据库小鼠到野生型小鼠或相互之间；对象和数据库是隐性小鼠突变，由于严重的吞咽过度和能量消耗减少，导致大量肥胖。此外，这两个突变体都表现出多种其他生理异常(看见（见下文）(19). 这两种突变的表型惊人地相似，这表明编码基因在相同的生理途径中发挥作用。联体实验的结果与这种可能性相一致，并进一步表明对象基因编码一种循环因子，抑制食物摄入和体重数据库该基因编码其受体。上述研究使用具有下丘脑腹内侧损伤的小鼠与正常大鼠的共生结合，进一步表明该受体定位于下丘脑。总之，这些研究与（节俭的）假设一致，即循环因子产生于脂肪组织，并由对象基因作用于下丘脑中的一个受体，该受体由数据库轨迹。遗传性肥胖的寄生虫实验法大鼠进一步认为法基因也编码受体(20).

简单地说，现有证据表明，食物摄入量和体重，或者更准确地说，脂肪组织的质量受内分泌系统的调节。回顾过去，这一结论似乎显而易见，但当时许多人否认了这一假设。这种普遍怀疑的原因尚不完全清楚，但其中无疑是从提出这一假设到确定瘦素之间的漫长时间。

引入了一种方法，这种方法能够仅基于对突变基因在遗传图上位置的详细了解来克隆突变基因（位置克隆），这为识别突变基因提供了一种手段对象和数据库基因和正式测试上述假设。1994年对象通过定位克隆，该基因被鉴定为仅在脂肪组织中表达的≈4.5kb RNA(1). 该RNA编码一个预测的167氨基酸多肽，带有一个信号序列，这表明它是分泌的，并可能在血浆中循环。该基因在2个可用的等位基因中被破坏对象; 在原始C57/Bl6J中对象/对象突变，无义突变破坏蛋白质功能，而在第二次交配中对象2j突变，逆转录病毒插入使编码序列的表达完全消失(2,21).

当时可用的数据表明，这种多肽，现在称为瘦素（源自希腊语词根轻子，意为“薄”），作为负反馈回路中的传入信号，维持脂肪组织块的稳定性(1–4). 如果属实，则必须满足以下标准：瘦素应在血浆中循环，其浓度应随脂肪量的增加或减少而成比例变化，重组蛋白应减少瘦肉和对象但不是数据库老鼠。最后数据库基因应该编码瘦素受体，并定位于下丘脑（可能还有其他地方）。

所有这些标准都得到了满足。瘦素以≈16-kD蛋白的形式在所有受试哺乳动物（包括人类和啮齿动物）的血浆中循环，该蛋白具有生物活性所需的单一二硫键(2). 瘦素浓度随着脂肪组织质量的增加而增加，随着脂肪质量的减少而降低(22). 注射或输注瘦素可减少野生型和对象小鼠，但对数据库老鼠(2–4,23). 重组瘦素未能改变小鼠的食物摄入量或体重数据库小鼠建立了这种效应的特异性，并基本上排除了这种蛋白质由于厌恶效应而减轻体重的可能性(2).

瘦素受体经生化鉴定为广泛表达的细胞因子家族受体(24). 随后研究表明，瘦素受体RNA是选择性剪接的，只有一种剪接变体，当时称为ObRb（也称为LepR-l），在C57Bl/Ks中发生突变数据库/数据库老鼠(25,26). 这些突变小鼠与瘦素受体或瘦素本身无突变的动物表现出相同的表型(25,26). 这一遗传证据证实了该受体亚型在瘦素信号传导中的关键重要性。ObRb是唯一一种表达细胞因子受体信号所需所有蛋白基序的受体亚型。更重要的是，尽管其他受体亚型广泛表达，但ObRb在下丘脑中高度富集，正好位于受损时改变体重的核团中(25,27). 这一遗传证据表明，瘦素直接作用于下丘脑，调节食物摄入和体重。与中枢神经系统的作用部位一致，即使在脑室内注射不改变血浆瘦素浓度的低剂量瘦素，也能集中复制外周瘦素的所有作用(2). 目前已知，瘦素受体也在下丘脑以外的其他中枢神经系统部位发出信号，其在这些部位的表达有助于瘦素的广泛作用(看见（见下文）。

总的来说，这些数据表明，瘦素是负反馈回路中的一种新的激素信号，通过调节调节食物摄入和能量消耗的神经回路的活动来维持对脂肪组织质量的稳态控制。这些结论很重要，不仅因为已经确定了调节体重的稳态系统的关键要素，而且因为瘦素及其受体的确定证实了稳态系统的存在，这一系统的存在经常受到争议。尽管几个世纪前安托万·拉维西耶（Antoine Laviosier）的工作表明，生物体内的能量平衡可能处于体内平衡控制之下，但在瘦素被确定的时候，这一假设在一定程度上受到了争议，因为确定其分子元素的固有困难。在确定瘦素之前的几十年里，由于缺乏确凿证据证明存在一个以组成瘦素的分子形式调节能量平衡的生理系统，因此留下了一个空白，这个空白被无数的、基本上不正确的理论所填补，这些理论都是关于体重是如何或甚至是如何受到生物调节的。

营养状态的变化调节其他生理系统

瘦素缺乏对象小鼠发展出一种复杂的表型，其中包括大多数甚至所有生理系统的异常(28). 这些普遍存在的异常与人类肥胖中典型的异常不同，这是一个重要的差异，即在克隆该基因时，是否存在对象基因产物可能与人类的状况有关。回顾过去，人们已经认识到，大规模肥胖的所有异常对象/对象老鼠（自相矛盾）与正常动物和人类在饥饿期间发育的老鼠相似。如果考虑到对饥饿的正常反应，这种明显的悖论最容易理解。随着体重的减轻，脂肪量减少，瘦素浓度降低(22). 这种低瘦素浓度被感知，并通过增加食欲行为和减少能量消耗来诱导正能量平衡状态，这是旨在恢复脂肪量的生物反应的一部分。同样的饥饿信号（即低瘦素）还调节其他生物系统的功能，作为对饥饿的适应性反应的一部分。这些反应包括（但不限于）女性排卵停止、免疫功能降低、胰岛素信号减弱、体内平衡改变和甲状腺功能正常状态的发展(29–31). 瘦素在排卵中的作用与Frisch的建议一致(32)女性需要脂肪组织衍生因子来发展和维持生殖能力。如下文所述，我们现在知道这种脂肪因子是瘦素。

由于基因突变导致瘦素缺乏，瘦素缺乏的动物和人类生活在饥饿状态。换句话说，瘦素的缺乏被认为是脂肪的缺乏。在这种状态下，低血浆瘦素形式的强大信号不仅会诱导正能量平衡状态，而且还会触发通常仅在饥饿状态下激活的其他生物反应。尽管缺乏瘦素的生物体变得肥胖对象突变可阻止产生瘦素介导的信号，而瘦素信号则会抑制这些病理反应。

为禁食动物注射重组瘦素提供了支持这一结论的关键结果(29). 在这个实验中，瘦素能够抑制饥饿对排卵、甲状腺功能和其他神经内分泌反应的影响。类似的研究也表明，重组瘦素可以抑制禁食动物的免疫异常(31).

瘦素治疗在许多瘦素缺乏状态下的效果证实了低浓度瘦素在诱导人类这种改变中的作用(看见以下）。总的来说，这些人类和动物数据证实，瘦素通过调节其他生理系统的功能，在对饥饿的适应性反应中发挥着关键作用。营养状态的变化会改变其他生理系统的功能，这一点已被广泛（正确）接受。现在很明显，瘦素是传达营养状态变化的关键手段。

许多瘦素缺乏综合征可以通过瘦素替代治疗

人类瘦素突变与可通过瘦素治疗治愈的大规模肥胖相关(33). 虽然瘦素突变很少见，但这些患者的深刻表型证实了这种激素在人类生理学中的作用。注意，瘦素突变的低发生率与观察到的其他关键激素（如胰岛素）相似；在进化背景下，激素功能的完全丧失是灾难性的（例如，缺乏瘦素的人类和动物是不育的，而缺乏瘦素动物可能更容易受到捕食），因此被强烈抵制。

如上所述，瘦素缺乏患者的其他生理系统也出现了一系列异常，这些也可以通过瘦素治疗得到纠正(33,34). 瘦素缺乏与其他器官系统功能的改变有关，这一认识表明低瘦素浓度可能与其他病理条件相关并导致其他病理条件。已经发现了几种这样的情况，其中第一种是脂肪营养不良。

脂营养不良包括一系列与脂肪组织质量缺乏或深度减少相关的疾病(35). 脂营养不良可以是完全性或部分性的，通常是脂肪组织发育所需基因突变的结果。脂质营养不良也可能是由于（假定的）免疫改变或最近的慢性艾滋病毒所致(36,37). 事实上，大量HIV患者，通常是接受三重高效抗逆转录病毒治疗的患者，会发生脂肪营养不良。

在这种情况下，脂肪组织的减少（无论是什么原因）会导致其他器官（尤其是肝脏）中脂质的二次沉积，并导致严重的、潜在的顽固性胰岛素抵抗。由于分泌器官的丢失，脂肪营养不良患者的瘦素浓度在病理上较低。瘦素治疗在纠正肝脂肪变性和胰岛素抵抗特征方面的深远作用清楚地证明了低浓度瘦素对脂肪营养不良后果的贡献(35,38,39). 瘦素治疗对完全性脂肪营养不良患者的反应最为显著，但对部分性和HIV脂肪营养不良的一些患者也有明显的益处。最后，瘦素还改善了脂肪营养不良患者的神经内分泌异常，尽管观察到脂肪组织质量显著减少(35). 这一发现，以及下丘脑闭经患者的类似发现，解开了脂肪量与饥饿反应之间的正常关系，从而证实了是低瘦素浓度传递了机体病理性变薄的信息（而不是脂肪量本身）。

下丘脑闭经是另一种与瘦素浓度低有关的疾病(32). 极度瘦弱的女性患者表现出青春期延迟，有时甚至根本无法进入青春期。此外，出现极度瘦弱（通常与极度锻炼有关）的成年女性经常会停止月经(32). 患有这种疾病的女性表现出青春期前促性腺激素分泌的模式，并表现出其他神经内分泌和代谢异常，包括早产、严重骨质疏松症，在大多数情况下，激素替代疗法无法充分治疗(40). 这种情况并不罕见，影响到4-8%的育龄女性，占女性不孕诊所就诊次数的三分之一（C Mantzoros，个人交流，2004）。瘦素替代疗法可以恢复下丘脑闭经女性的促性腺激素脉动，这证明了低瘦素血症对这种情况的影响，其中一些女性多年没有月经(40). 下丘脑闭经患者也会出现一系列神经内分泌异常，通常与饥饿有关，瘦素治疗也能改善这些异常。此外，血清标记物的证据表明，瘦素也可能改善这些患者经常出现的骨病理，尽管还需要进一步的研究来证实这一点。与脂肪营养不良的结果类似，这些患者尽管临床表现出改善，但仍失去了脂肪，从而证实了低瘦素血症在激活一系列饥饿生理反应中的关键作用(41).

这些数据进一步表明，瘦素在与极低瘦素浓度相关的其他条件下可能具有有益的作用。如Frisch所述(32)青春期发育迟缓通常与极度瘦弱有关，如果不能在正确的时间窗口进入青春期，可能会造成严重的终身后果。瘦素突变的女性即使显示适当的骨龄，也不会进入青春期；瘦素治疗迅速诱导青春期促性腺激素分泌模式，当瘦素治疗停止时，这种模式会恢复(33). 在这种情况下，瘦素对青春期的开始是允许的，因为瘦素治疗不会诱导未达到适当骨龄的年轻女性进入青春期。因此，可以想象，在某些情况下，瘦素治疗可能有助于诱导青春期。

患有神经性厌食症和癌症或严重慢性感染导致恶病质的女性也表现出许多营养不良患者的相同异常，包括显著的免疫异常。这些免疫改变往往导致这些疾病的高死亡率。与此相一致的是，瘦素突变患者表现出免疫功能异常，在一个分离瘦素突变的扩展家系中，感染性疾病导致过早死亡的发生率很高(34,42). 虽然瘦素在恶病质环境下会产生不良的减肥效果，但动物的证据表明，与抑制食物摄入或体重所需的剂量相比，使用瘦素可以抑制这些异常(43). 因此，可以想象，极低剂量、仔细滴定的瘦素治疗可以对恶病质患者的免疫功能和其他系统产生有益的影响。

大多数肥胖患者对瘦素有抵抗力

人类血浆瘦素浓度与脂肪组织质量高度相关，大多数肥胖患者的瘦素浓度较高(22). 在没有明显激素效应（在本例中为瘦身）的情况下，内源性激素浓度较高，表明对该激素有抵抗力。因此，表明动物和人类肥胖中内源性瘦素浓度升高的初步数据表明，肥胖与瘦素抵抗有关，肥胖受试者对外源性瘦素的反应可能是可变的(23). 瘦素的功效首先在啮齿类动物中表现为可变，其中不同品系之间存在瘦素敏感性谱；瘦素缺乏状态的动物对瘦素极为敏感，瘦素受体突变的动物最具抵抗力(23). 由自助餐厅或高适口饮食引起的饮食诱导的肥胖动物，通常是人类反应的可靠预测指标，对瘦素给药的反应很小。

肥胖人群对瘦素的反应也存在类似的变异性。因此，尽管在一小部分肥胖患者中观察到瘦素在减肥方面具有统计学意义上的显著效果，但只有一部分肥胖人群（≈1/3）通过瘦素治疗表现出临床显著的体重减轻程度（a DePaoli，个人通讯，2001）(44). 这些数据表明，瘦素作为单一疗法治疗肥胖的效用可能仅限于一部分患者。目前尚不清楚对瘦素有反应的肥胖者的起始瘦素浓度是否低于无反应者。在给定的体重指数或脂肪百分比下，瘦素有很大的变异性，约10–15%的肥胖受试者内源性瘦素浓度与瘦患者无明显区别(22). 瘦素在其他环境下对一些瘦素浓度低的患者有治疗作用的证明(看见表明瘦素可能对那些血浆瘦素浓度低的肥胖患者有效(43). 虽然瘦素已被证明对瘦素浓度较低的肥胖动物具有有效的减肥效果，但这种可能性尚未在人类中直接测试过(43).

未来研究的一个关键问题是阐明瘦素抵抗的分子机制。瘦素激活下丘脑和其他脑区特定神经群的信号转导(45). 瘦素受体通过Janus激酶-信号转导子和转录激活子（JAK-Stat）途径发出信号，这在一定程度上取决于特定蛋白质底物酪氨酸残基的磷酸化，包括Stat3(45). 由于抑制JAK激酶的SOCS（细胞因子信号传导抑制剂）蛋白和特异性酪氨酸磷酸酶的二次激活，这类受体的信号传导通常是有时间限制的，特异性酪氨酸磷酸酶在信号转导途径最初被激活后关闭细胞因子信号传导。与此相一致，瘦素的细胞效应在缺乏SOCS3或PT1b（磷酸酪氨酸磷酸酶）的细胞中被放大。重要的是，这些基因中任何一个单倍体不足的小鼠都能抵抗肥胖，保持高脂肪饮食的瘦体重，并保持瘦素敏感性(46,47). 虽然这些研究并没有确定这些蛋白是否直接促进人类瘦素抵抗的发展，但这些数据确实表明，提高瘦素敏感性可以防止肥胖。这些结果还表明，SOCS3或PT1b的化学抑制剂可能单独或与瘦素联合作为减肥药。

最近，尽管分子机制尚未完全确定，但胰淀素激素也被证明可以改善瘦素抵抗(48). 胰淀素是一种由胰腺分泌的肽类激素β对血糖有多种影响的细胞与胰岛素协同作用。该药物被批准用于糖尿病治疗，作为胰岛素治疗的辅助药物。胰淀素减少葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌，减少食物摄入(48).

胰淀素治疗还可使人体持久减重约5%，这表明胰淀素是调节营养摄入和处置的多种胃肠信号之一。首次在饮食诱导大鼠中评估了胰淀素与瘦素相互作用以实现更大程度减肥的可能性，结果表明，作为单一疗法，瘦素剂量没有明显效果，可以显著增强胰淀素的反应(48). 数据进一步表明，瘦素和胰淀素之间存在真正的协同作用，胰淀素可以恢复DIO（饮食诱导肥胖）大鼠下丘脑中的瘦素信号转导。这些发现的临床意义也在人类身上进行了评估，其中瘦素和胰淀素的联合使用导致了12.9%的实质性体重减轻，这明显大于单独使用这两种药物(48). 进一步的研究将揭示这种联合治疗肥胖是否安全有效。

亮氨酸为研究复杂的人类行为提供了切入点

瘦素对瘦素缺乏动物或人类的治疗对食物摄入量有极强的影响。在一个例子中，对一名瘦素缺乏儿童在第一系列瘦素注射前后的食物摄入量进行了监测。在第一次注射之前，这名当时3岁的儿童在一顿测试餐中至少摄入2000千卡热量（S O’Rahilly，个人通讯，2001年）。这是成年人一整天可能摄入的大致卡路里数。经过短时间的瘦素治疗，这名儿童在相同的测试餐中消耗了180千卡。瘦素在减少脂肪营养不良患者和其他患者的食物摄入方面也有显著作用(35).

瘦素减少食物摄入的机制已部分阐明。瘦素通过调节一组神经通路的活性发挥作用，通常激活抑制食物摄入的通路和抑制激活食物摄入的途径。瘦素的部分作用似乎是由于抑制下丘脑弓状核内表达神经肽Y/Aguti基因相关肽（NPY/AGRP）的神经元。NPY/AGRP神经元刺激食欲。Leptin还激活前阿片脂蛋白（POMC）神经元，这些神经元通过激活大脑其他部位的MC4受体来降低食欲(49). 其他神经通路也可能发挥作用，目前尚不清楚哪组通路可以解释瘦素治疗的全部效果。此外，还不清楚瘦素抵抗是否会消除NPY或POMC神经元或未知神经回路发出的瘦素信号。识别那些在抗轻蛋白状态下改变的电路将为描述分子机制提供关键切入点。

目前还不清楚这些和其他下丘脑神经元投射到哪些部位是导致食物摄入减少的原因。然而，最近已经清楚的是，瘦素信号对多巴胺能神经元具有重要的调节作用，多巴胺能神经细胞是向伏隔核提供输入的奖赏通路的一部分(50,51). 与此相一致，瘦素缺乏者的功能性磁共振成像显示，即使在进食后，伏隔核对食物图像的反应也显著增强(52–54). 正常人通常只在饥饿状态下表现出这种活动，而在进食后不会表现出这种反应。瘦素缺乏患者进食后伏隔区的活动通过瘦素治疗恢复正常(52–54). 此外，与正常人相比，瘦素缺乏患者表现出明显不同的食物偏好和食物感知(52–54). 这些数据表明，瘦素在调节进食（一种典型的复杂动机行为）方面发挥着重要作用。对瘦素激活的神经回路的进一步研究可能为阐明复杂行为决策的产生方式提供一种手段。

肥胖的生物学基础

上述神经回路对人类肥胖的重要性已在一系列基因研究中得到证实，其中显示单基因孟德尔缺陷约占人类病态肥胖病例的8%（或更多）(55–63). 在一个队列中，15%患有严重早发性肥胖的个体是近亲家族成员（S O’Rahilly，个人通讯，2005）。因此，除了瘦素和瘦素受体基因的突变外，POMC和MC4R突变的患者也表现出明显的肥胖。孟德尔遗传水平超过了大多数，也许是所有其他复杂性状的遗传水平，所有这些性状都被普遍认为具有遗传基础。与此相一致，双胞胎研究和其他方法已经为肥胖奠定了坚实的遗传基础，遗传率为0.7-0.9，这一水平仅由身高超过(64). 尽管这些个体中有一部分显示孟德尔遗传，但大多数病例可能是多基因与环境因素相互作用的结果。

导致肥胖的基因因素的识别开始影响公众对肥胖的认知。在美国，肥胖者经常被认为对自己的状况负有责任。肥胖者的平均收入低于不合格的瘦人，晋升也不太容易(65,66). 此外，肥胖者往往是被嘲笑的对象，其程度对于任何其他特征来说都是不可接受的。

要确定导致肥胖的人类突变，我们需要修改通常用来解释肥胖发病机制的解释：“肥胖者吃得太多，运动太少。”尽管这无疑是正确的，但深层次的问题是，“为什么肥胖者吃的多，运动少？”答案似乎不是关于肥胖者的有意识选择，而是关于他们的生物组成。对维持能量平衡的生理系统中瘦素和其他成分的鉴定表明，喂养是其核心，是类似于口渴、呼吸和生殖的基本生物动力(65). 虽然一个人可以在短期内有意识地超越一种基本的驱动力，但随着时间的推移，吃的基本驱动力将占据主导地位。在我们的共同经验中，有无数的例子表明，基本的驱动力通常胜过有意识的欲望。如果嘲笑肥胖者的人牢记这一点，世界会变得更好。（《华尔街日报》增刊中的其他文章包括参考文献67–70).

致谢

参考文献