胰腺上皮内瘤变的分子遗传学

摘要

介绍

2005年，据估计，全世界约有213000人将被诊断为胰腺导管腺癌（也称胰腺癌），几乎所有213000人都将死于这种恶性肿瘤。¹胰腺腺癌的致死率几乎一致，这可归因于绝大多数患者存在局部晚期或远处转移性疾病，因此无法手术。²在早期发现胰腺肿瘤，因此可能治愈，是目前提高患者生存率的最佳可能性。这在那些被认为最容易发生胰腺腺癌的患者亚群中尤其如此，例如高危胰腺癌亲属，或那些有种系突变倾向于胰腺癌的患者（参见Hruban等人在本期的文章）。^三

对各种上皮癌（如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、宫颈癌和前列腺癌）的临床和流行病学研究令人信服地证明了早期诊断在降低癌症相关死亡率方面的重要性。⁴对这些癌症的有效前驱病变（例如结肠腺瘤、乳腺导管癌等）的识别和分子特征至关重要，^5,6因为前体病变是治疗/预防干预的有形基质。尽管一个多世纪前就有胰腺癌的潜在前驱病变的记录，⁷在过去十年中，对这些前体进行严格分类的尝试急剧加快。长期以来，对切除的胰腺癌标本进行的形态学分析表明，胰腺导管腺癌并不是从头开始发展的，而是通过一个多步骤的发展过程出现的，在这个过程中，一系列组织学上日益严重的非侵袭性导管内病变最终发展为侵袭性癌。^8–10来自日本的孤立病例报告，¹¹以及美国，¹²也有文献记载，部分胰腺切除患者残余胰腺中的非侵袭性导管病变随后发展为侵袭性导管腺癌，突显了这些病变的癌前性质。

到20世纪90年代末，大量令人困惑的术语被用来描述这些非侵袭性导管病变，这些术语往往在生物学上不准确，是建立胰腺腺癌前病变国际命名方案的催化剂，称为胰腺上皮内瘤变或PanIN(http://pathology2.jhu.edu/pancreaspanin).¹³PanIN病变的范围从组织学上平庸的低级别PanIN病变（PanIN-1）延伸到具有原位癌形态学特征的更不祥的病变（也称为PanIN-3），这些病变被认为是基质浸润前的阶段。PanIN的详细组织学分类系统超出了本综述的范围，鼓励感兴趣的读者参考已发表的共识声明，其中包括PanIN病变的形态及其与其他公认的导管腺癌前病变的区别，尤其是导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）。^13,14

如前所述，PanIN病变的组织学进展伴随着分子异常的进行性积累，尽管发生率较高，但几乎所有这些都发生在邻近的浸润性癌中。¹⁵这些将在这里讨论的分子改变有助于将PanIN病变定义为胰腺导管腺癌的克隆前体。尽管考虑到胰腺的内脏性质，很难确定PanIN病变的确切自然病史，但据推测，这些非侵入性前体存在于浸润性癌出现之前多年。鉴于浸润性腺癌的致死率几乎一致，我们必须确定胰腺中含有PanINs和其他前体病变（如IPMN），尤其是最晚期的PanIN-3病变，之前它们变得具有侵略性。因此，相当多的研究侧重于描述PanIN病变中的分子异常，因为这些分子异常可以构成早期检测以及旨在降低胰腺癌死亡率的干预策略的基础。

在这篇综述中，我们总结了人类PanIN损伤中的主要分子改变，首先是在基因组（DNA）水平上表现出改变的基因，包括包含三个功能类别的基因：癌基因、抑癌基因、和看守基因.¹⁶然后，我们讨论了主要表现出表达异常的基因，这些基因根据其主要细胞功能（例如增殖、细胞周期、生长因子信号等）进行分类。本综述的最后一部分重点介绍了最近在转基因小鼠中开发的PanINs和胰腺癌的实验模型。

PanIN病变中的癌基因突变

这个KRAS公司约90%的胰腺癌中，癌基因（染色体12p）被点突变激活，这些突变涉及密码子12（最常见）、13和61。¹⁷野生型产生的Ras蛋白KRAS公司与GTPase激活蛋白（GAP）结合，并通过有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）和AKT级联调节细胞周期进展。¹⁸激活突变会损害KRAS公司基因产物，产生在细胞内信号转导中具有组成活性的蛋白质。中的突变KRAS公司基因也是胰腺癌发展过程中观察到的最早的基因异常之一，约有36%、44%和87%的癌相关PanIN-1A、PanIN-1B和PanIN分别有2-3个病灶KRAS公司基因突变。¹⁹频率KRAS公司慢性胰腺炎背景下产生的PanIN病变的基因突变较低（约10%）。²⁰值得注意的是，同一器官内的特定PanIN病变和浸润性胰腺癌可能具有不同的表现KRAS公司基因突变，表明一些PanIN病变从最终发展为侵袭性腺癌的病变演变为独立克隆。²¹的重要性KRAS公司用永生化人胰腺导管上皮体外模型证实了胰腺癌发生中的基因突变，其中突变基因的表达KRAS公司结果免疫功能低下小鼠的致瘤转化和致瘤性。²²另一系列证据支持KRAS公司如后文所述，胰腺中表达突变Ras的相关小鼠模型的产生提供了PanINs和导管腺癌发病机制中的基因突变。^23–25

PanIN病变中的抑癌基因突变

三种抑癌基因，CDKN2A/INK4A,TP53型、和DPC4/SMAD4/MADH4，通常在PanIN病变中失活，反映了其在浸润性腺癌中功能丧失的相对频率。这个CDKN2A/INK4A染色体9p21上的基因编码细胞周期检查点蛋白p16，该蛋白与细胞周期依赖性激酶Cdk4和Cdk6结合，从而抑制细胞周期蛋白D1的结合，导致G1-S细胞周期阻滞。²⁶p16功能的丧失，见于大约90%的胰腺癌，通过几种不同的机制发生，包括纯合缺失CDKN2A/INK4A，第二等位基因缺失的基因内突变，以及启动子甲基化引起的表观遗传沉默。^27–29核p16蛋白表达的免疫标记是一种可靠的替代物CDK-N2A/INK4A基因状态，尽管这不能确定特定病例中失活的机制。³⁰p16表达缺失也见于癌相关的PanINs，30%的PanIN-1A和-1B、55%的PanIN-2和71%的PanIN-3病变显示细胞核p16蛋白表达缺失。³⁰相比之下，在慢性胰腺炎背景下发生的PanIN病变中，p16表达缺失的发生率较低（PanIN-1A、-1B、-2和-3分别为0%、11%、16%和40%）³¹; 然而，在这些PanIN病变中，极少数患者p16功能的丧失可能解释了长期慢性胰腺炎患者发展为胰腺导管腺癌的倾向。作为旁观者效应CDKN2A/INK4A染色体9p21上的基因也可以删除甲基硫腺苷磷酸化酶的两个拷贝(MTAP公司)基因，其产物对嘌呤合成的补救途径至关重要。Mtap和Mtap的共同缺失导致Mtap表达缺失CDKN2A/INK4A大约三分之一的胰腺癌和大约10%的胰腺高级别病变中观察到基因。^32,33Mtap和p16表达的缺失表明CDKN2A/INK4A纯合性缺失发生在非侵袭性PanIN病变中。此外，Mtap功能的丧失在治疗或化学预防试验中具有潜在的意义，因为目前可以使用选择性靶向Mtap丧失细胞的化疗策略。

这个TP53型17p染色体上的基因在大约50%-75%的胰腺癌中被双等位基因失活，几乎总是由于基因内突变和第二个野生型等位基因的丢失。³⁴p53蛋白功能的改变使细胞绕过DNA损伤检查点和凋亡信号¹⁶; 此外，有新的证据表明，p53功能的丧失可能导致胰腺癌中观察到的基因组不稳定。²⁵p53蛋白核聚积的免疫标记和肿瘤细胞的突变状态有适度的相关性TP53型基因，³⁵但在小病变（如PanINs）中作为替代评估是有用的。通过免疫组织化学，在晚期PanIN-3病变中通常可以看到p53的积聚，这与TP53型基因突变是胰腺癌进展中的晚期遗传事件。³⁶胰腺癌中另一种常见的失活抑癌基因是D类已在中删除P（P）胰脏的C类4号癌或DPC4型（也称为SMAD4/MADH4)染色体18q21上的基因。³⁷Dpc4蛋白功能的丧失会干扰细胞表面受体转化生长因子β（TGF-β）家族下游的细胞内信号级联，导致生长抑制作用减弱和增殖失控。Dpc4蛋白表达镜的免疫组织化学标记DPC4/SMAD4/MADH4型罕见例外的基因状态TP53型Dpc4表达缺失是胰腺癌进展中的晚期遗传事件。在PanIN-1和PanIN-2病变中Dpc4表达完整，但在31%-41%的PanIN-3病变中观察到Dpc4的表达缺失。³⁸

PanIN病变中的看护基因突变

除了经典的致癌基因和抑癌基因外，还有一类所谓的“看管者”基因，它们不直接影响细胞的生长和增殖，而是阻止DNA损伤的积累，并保持人类基因组的保真度。¹⁶最近出现了一个在胰腺癌发病机制中起作用的看护基因家族，即Fanconi贫血基因家族，该家族参与同源重组修复，以应对交联剂引起的DNA损伤。^39,40其中，第二个乳腺癌和卵巢癌基因巴西航空公司2位于染色体13q上，似乎特别重要，因为生殖系巴西航空公司2突变，包括普遍存在于阿什肯纳兹犹太人群中的创始人种系突变，导致受影响亲属易患胰腺癌。⁴¹生殖系巴西航空公司2约7%～10%的胰腺癌患者，包括一些明显散发性疾病的患者，存在基因突变。三例胰腺癌的种系突变巴西航空公司2，在一个单一的PanIN-3病变中存在剩余野生型等位基因的丢失，但在13个低等级PanINs中没有一个出现，证实了双等位基因失活巴西航空公司2基因，比如TP53型基因，是胰腺癌的晚期事件。⁴²

PanIN病变中的基因组不稳定性和端粒改变

染色体畸变，包括结构畸变（如不平衡易位）和数值畸变（如非整倍体），几乎见于每一种胰腺癌，反映了大多数实体癌固有的基因组不稳定性特征。⁴³正如上文所讨论的，除了涉及特定核基因的突变外，基因组不稳定性还会导致遗传物质的损失和获得，通常涉及染色体臂的大部分或全部。一种常用的绘制癌症染色体缺失区域的技术称为等位基因分型，它使用多态性微卫星标记来确定与匹配正常组织相比的基因组缺失区域（也称为杂合性缺失或LOH分析）。⁴⁴PanIN病变的等位基因型分析阐明了LOH的多个高频率区域，尤其是染色体9p、18q和17p上的区域，这也不足为奇，是浸润性胰腺癌中常见的改变区域。^45,46几个显著特征定义了PanIN病变中的LOH模式，包括（a）给定位点的LOH频率通常随PanIN病变的组织学分级而增加，（b）模式与非侵袭性前病变和相邻侵袭性癌之间的克隆差异最为一致，⁴⁶（c）等位基因丢失可能是抑癌基因双击失活级联中的“第一次击中”，先于保留的等位基因的突变失活。⁴⁵最后一项发现高度暗示了基因组不稳定（表现为染色体物质丢失）是PanINs多步骤进展的早期事件。

导管上皮内端粒完整性的丧失可能是PanINs中观察到的基因组不稳定的罪魁祸首。⁴⁷端粒是位于染色体臂末端的序列TTAGGG的六聚体重复，在细胞分裂期间赋予染色体稳定性，并防止末端变得“粘稠”。⁴⁸端粒长度异常是胰腺癌进展模型中最早可证实的遗传异常之一，与正常导管上皮相比，90%以上甚至最低级别的PanIN病变显示端粒显著缩短。⁴⁷据推测，完整的端粒可能是胰腺导管基因组的看护者，而PanIN损伤中端粒完整性的丧失为染色体异常的渐进性积累奠定了基础，最终导致坦率的肿瘤形成。

PanIN病变的表观遗传改变

基因表达的表观遗传调控主要通过基因启动子区“CpG岛”的甲基化发生，导致转录沉默。⁴⁹除了经典的抑癌基因失活机制（基因内突变和等位基因丢失）外，表观遗传沉默是最常见的，如果不是的话这个最常见的是癌细胞改变关键稳态途径的方式。⁵⁰基因异常甲基化，包括CDKN2A/INK4,脑啡肽原、和TSCLC1类，在胰腺腺癌中很常见，²⁹但也存在于非侵袭性PanIN病变中。表观遗传改变通常发生在中晚期病变（PanIN-2和PanIN-3）中，反映了突变事件的遗传进展。^51,52值得注意的是，当将组织学分级相似的PanIN与癌性胰腺和非癌性胰腺进行比较时，前者极有可能表现出异常的基因启动子甲基化。⁵¹PanIN病变中启动子甲基化的存在也意味着检测临床样本（如胰液）中异常甲基化的DNA序列可能有助于早期检测胰腺癌及其前体。⁵³

PanIN病变中增殖抗原和细胞周期蛋白的变化

PanIN病变显示Ki-67（MIB-1）等增殖抗原以及细胞周期蛋白（cyclin D1）等异常。不出所料，改变的频率与PanINs的组织学分级相平行，在中晚期PanIN-2和-3病变中观察到最显著的异常。³⁶例如，在一项研究中，PanINs的核Ki-67（MIB-1）标记指数报告为：PanIN-1A，0.7%；PanIN-1B，2.3%；PanIN-2，14.1%；PanIN-3，22.0%。相比之下，浸润性导管腺癌的平均标记指数为37.0%。⁵⁴核拓扑异构酶IIα的表达对细胞分裂和DNA复制期间DNA超链的松弛至关重要，它与PanIN损伤中Ki-67（MIB-1）的表达高度一致。³⁶细胞周期蛋白D1是视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白磷酸化和失活的辅因子，在细胞周期调控中起着核心作用。²⁶免疫组化显示60%至85%的侵袭性胰腺癌细胞核过度表达cyclin D1蛋白。^55,56大约三分之一的PanIN-2病变和一半以上的PanIN-3病变中存在核细胞周期蛋白D1的过度表达，这将使细胞周期蛋白D异常成为胰腺癌进展模型中的中间事件，通常先于TP53型Dpc4的突变和失活（几乎只见于晚期PanIN-3病变）。^36,55

p21蛋白^WAF/CIP1是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，抑制细胞周期蛋白E/cdk2复合物并阻止Rb蛋白磷酸化。与上述增殖和细胞周期抗原不同，p21的过度表达^WAF/CIP1甚至在低级别的PanINs（PanIN-1A，16%；PanIN-1B，32%；PanIN-2，56%；PanIN-3，80%）中检测到，在cyclin D1异常之前。⁵⁵p21过度表达的机制^WAF/CIP1，一辆摩托车抑制剂，尚不清楚。一个可能的解释是p21^WAF/CIP1过度表达可能反映了导管上皮在面对其他有丝分裂途径（例如。，KRAS公司-介导信号）。

PanIN损伤中胚胎信号通路的异常激活

胚胎信号通路（Hedgehog、Notch和wnt通路）在子宫内发育过程中在多个组织中高度表达，但在包括外分泌胰腺在内的成年体细胞中大部分被关闭。最近，在人类和小鼠胰腺肿瘤模型中都报告了这些通路的异常转录激活。^25,57–59例如，据报道，从PanINs到侵袭性腺癌，Hedgehog配体的免疫组织化学过度表达，尤其是声波Hedgehogg（Shh）和平滑的Hedgehong受体（Smo），尽管缺乏对此影响的详细研究。⁵⁹类似地，在最近描述的胰腺癌小鼠模型中（见下文），在非侵袭性导管病变以及随时间发展的侵袭性腺癌中可以看到显著的Shh过度表达。²⁵通过在cDNA微阵列平台上比较显微解剖的早期PanIN病变（PanIN-1B/2）和显微解剖的正常导管上皮细胞，首次对人类PanINs进行了全球转录谱分析，强调了Hedgehog通路激活与胰腺癌发生之间的联系。⁶⁰在这项分析中，一组胰腺外前肠标志物（即存在于胃上皮内的转录物），包括胃蛋白酶原C,MUC6系列,KLF4型,GATA6协议,Sox-2,叉头6、和TFF1型发现在PanINs中上调。相反，肠道标志物如CDX1（CDX1）和CDX2型在PanIN病变中很少表达。此外，Hedgehog转录因子转染永生化人胰腺导管上皮细胞诱导Hedgehong通路激活Gli1公司导致早期PanIN病变中大多数前肠标志物上调。这些结果首次证明：（a）人类PanINs，尤其是低度病变，异常表达正常导管上皮中不存在的前肠分化标记物，以及（b）早期PanINs中胃上皮分化程序的改变可能通过Hedgehog信号的激活介导。目前正在进行实验模型研究，以更好地描述刺猬信号在胰腺癌发生和发展中的作用。

沿着同样的路线，在人类侵袭性胰腺癌和PanIN病变中，以及在小鼠胰腺癌模型中发生的非侵袭性导管病变中，都报告了Notch通路受体（Notch 1-4）、配体（Jagged 1和2）和转录靶点（Hes 1）的过表达。⁵⁷与Hedgehog信号一样，PanIN病变中的Notch激活似乎是配体依赖性的，微阵列分析确定Jagged-1是早期PanIN病变的显著过表达基因之一。⁶⁰Wnt信号通路的激活通常通过激活β-catenin突变或APC抑癌基因的功能丧失突变来实现；这两种事件都会导致β-catenin的稳定和核移位以及Wnt靶基因的转录。⁶¹因此，核β-catenin的免疫组织化学检测是评估癌细胞Wnt信号通路激活的合适替代物。Wnt通路突变在胰腺导管腺癌中很少见，尽管它们在非导管肿瘤（例如，实性假乳头状肿瘤）中经常观察到。^62–64与这些发现一致，核β-catenin积聚在PanIN病变中是一种罕见的事件，并提示Wnt激活的胰腺非导管性肿瘤具有不同于导管腺癌的发病机制。³⁶

PanIN病变中生长因子信号通路的异常表达

环氧合酶-2（COX-2）是炎症和肿瘤形成的关键调节分子。COX-2水平在许多人类癌症中上调，包括胰腺癌，⁶⁵可能继发于MAP激酶信号通路和核因子κB（NFκB）介导的信号通路的激活。⁶⁶反过来，COX-2具有许多下游效应，如促进癌细胞增殖和血管生成。⁶⁷尽管在PanINs中COX-2的表达存在相当大的异质性，但总的来说，COX-2表达模式从正常到PanIN再到腺癌都会增加，PanINs-2/3中的表达显著高于PanINs-1A/1B，PanINs-1A/1B中的表达明显高于正常导管上皮。^68,69PanIN病变中COX-2的高水平表达表明，这种酶可能是使用选择性COX-2抑制剂进行化学预防的潜在靶点。⁷⁰

基质金属蛋白酶-7（MMP-7，matrilysin）是锌依赖性细胞外蛋白酶MMP家族的成员。越来越多的证据表明，这种蛋白参与了癌症的侵袭和转移，⁷¹除了赋予对细胞凋亡的抗性之外；⁷²MMP-7在大多数侵袭性胰腺腺癌中过度表达，这与上述致癌作用一致。⁷³MMP-7在PanIN病变中也表达上调，与正常胰腺中不表达相比，PanIN-1病变中70%以上表达该蛋白。⁷³因此，MMP-7的过度表达是胰腺癌发生的早期事件，并可能导致癌前上皮对凋亡刺激的选择性扩张。

胰腺癌全局转录组分析发现PanIn病变中的错误表达蛋白

最近基于阵列的全球基因表达谱分析方法（例如寡核苷酸和cDNA微阵列，以及基因表达的系列分析[SAGE]）已经发现，与正常胰腺相比，胰腺腺癌中存在过多的过度表达基因。^74–79毫不奇怪，许多这些上调的转录物（及其蛋白产物）也可以在侵袭性胰腺癌的前病变中发现。利用高通量组织芯片技术对PanIN病变中异常表达的蛋白质进行多组分分析，不仅确定了错误表达的频率，还阐明了这些异常是否可分为“早期”、“中期”或“晚期”在胰腺肿瘤的多阶段进展中。³⁶例如，蛋白前列腺干细胞抗原（PSCA）在60%的侵袭性癌症中过度表达，但也在约30%的PanIN-1病变、约40%的PanIN-2病变和约60%的PanIN-3病变中过度表达。这要求将其归类为进展模型中的早期事件。³⁶相反，间皮素是一种膜结合的GPI锚定蛋白，在细胞黏附中发挥作用，在PanIN病变中罕见表达，但在肿瘤导管细胞（在接近100%的浸润性导管腺癌中表达）侵袭组织的过程中或之后，间皮素有强烈上调。^36,80因此，与PSCA不同，间皮素上调被归类为胰腺癌进展模型中的晚期事件。

PanINs和胰腺癌基因工程小鼠模型

到目前为止，我们的讨论完全集中于人类胰腺癌背景下发生的PanIN损伤。然而，最近出现了几种胰腺癌基因工程小鼠模型，这些模型与人类同类疾病有着惊人的相似性，包括胰腺导管中的发育前体病变。^23–25结合这些小鼠模型的共同线索是：（a）致癌基因的表达喀斯特(喀斯特^G12D系列)在发育中小鼠的胰腺中，其水平由内源性启动子元件而非转基因过表达调节，以及（b）靶向致癌喀斯特通过表达Cre公司Pdx1调节元件下的重组酶。Pdx1是一种转录因子，在发育中的胰腺中表达，定义内分泌和外分泌祖细胞群，⁸¹并错误地表达了一个变种人喀斯特在这些细胞中导致所谓的“小鼠PanIN”病变（mPanINs）和侵袭性导管腺癌的产生。突变体的表达喀斯特其本身足以产生mPanIN病变的整个组织学谱、发生浸润性癌的外显率（频率）、浸润性癌进展的时间以及发生的癌症的主要组织学取决于额外的基因改变（例如突变Trp53基因，缺少Cdkn2A/Ink4功能等）喀斯特例如，约100%的Pdx1-Cre公司，LSL-喀斯特^G12D系列尽管只有<10%的小鼠在6-8个月大时发展为低分化侵袭性腺癌，但3个月后，小鼠会出现mPanIN损伤。²³相反，100%的Pdx1-Cre公司，LSL-喀斯特^G12D系列，LSL-Trp53基因^172H兰特小鼠出现mPanIN病变和具有明确腺癌特征的高转移性胰腺癌；后者不可避免地是致命的，双转基因小鼠的中位生存期为5个月。²⁵值得注意的是，不仅在各种LSL中mPanIN损伤-喀斯特^G12D系列小鼠表现出人类PanIN损伤的形态谱，但也有许多上述改变，例如Notch和Hedgehog基因靶点、COX-2和MMP-7的过度表达。^23,25

这些小鼠不仅有助于建立PanIN作为胰腺浸润性腺癌的前体，而且为在受控的体内环境中研究胰腺癌及其前体病变的基础生物学和转化方面提供了前所未有的机会。最近的一次国际会议列举了胰腺癌基因工程小鼠模型中出现的胰腺外分泌损伤（侵袭性和非侵袭性）分类的组织学标准。这些组织学标准对于比较发生在不同遗传背景中的假定mPanINs具有重要价值，也可以作为与人类胰腺中出现的对应病变进行比较的标准。

PanIN病变的一个世纪：我们今天的处境如何？

100年前，一位精明的形态学家描述了胰腺癌可能存在的前驱病变，⁷但直到上个世纪末，PanIN病变才“形成了自己的”。在过去的十年里，我们对胰腺癌发病机制的理解呈指数级增长，特别是在非侵入性前体病变的识别和分子表征方面，不仅包括PanIN，也包括IPMN和其他黏液前体（参见本期其他主题）。逐步分子进展模型（“PanINgram”）的创建³⁶) (图1)这反映了组织学进展，对于设计合理的生物标记物面板和治疗靶向策略至关重要。例如，在筛查胰腺癌高危人群时，胰液中存在间皮素等“晚期”生物标记物可能会引起对隐匿性侵袭性癌的怀疑，而PSCA等“早期”生物标记的检测则可能提示早期癌症或前驱病变。

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图1

胰腺腺癌多步骤进展过程中发生的一些分子改变的“全景图”。所列的分子异常并不全面，文中在适当的结合点讨论了其他变化（经允许改编自[36]）

建立忠实复制人类胰腺癌进展的转基因小鼠模型为研究化学预防剂（如COX-2抑制剂）或饮食如何改变进展为胰腺癌的风险提供了巨大的机会，也为诊断这些前体病变开发了敏感的成像技术。最重要的是，人们认识到人类胰腺癌不会从头开始，这为胰腺癌外科医生和其他临床医生的早期诊断和干预提供了独特的“分子提前期”，目的是缓解目前与该疾病相关的糟糕预后。

致谢

参考文献