Interleukin-6, Cortisol, and Depressive Symptoms in Ovarian Cancer Patients

Susan K. Lutgendorf; Aliza Z. Weinrib; Frank Penedo; Daniel Russell; Koen DeGeest; Erin S. Costanzo; Patrick J. Henderson; Sandra E. Sephton; Nicolas Rohleder; Joseph A. Lucci, III; Steven Cole; Anil K. Sood; David M. Lubaroff

doi:10.1200/JCO.2007.14.1978

临床肿瘤学杂志。2008年10月10日；26(29): 4820–4827.

2008年9月8日在线发布。数字对象标识：10.1200/JCO.2007.14.1978年

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PMID：18779606

卵巢癌患者的白细胞介素-6、皮质醇和抑郁症状

苏珊·卢根多夫, Aliza Z.Weinrib女士, 弗兰克·佩内多, 丹尼尔·罗素, 科恩·德格斯特, 埃林·科斯坦佐, 帕特里克·J·亨德森, 桑德拉·塞普顿, 尼古拉斯·罗勒, 约瑟夫·卢奇（Joseph A.Lucci），三世, 史蒂文·科尔, 阿尼尔·K·苏德,和大卫·M·卢巴罗夫

苏珊·卢根多夫

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Aliza Z.Weinrib女士

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弗兰克·佩内多

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丹尼尔·罗素

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科恩·德格斯特

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埃林·科斯坦佐

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帕特里克·J·亨德森

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桑德拉·塞普顿

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尼古拉斯·罗勒

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约瑟夫·卢奇（Joseph A.Lucci），三世

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史蒂文·科尔

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阿尼尔·K·苏德

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大卫·M·卢巴罗夫

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摘要

目的

炎症过程与抑郁症和癌症的发病机制有关。癌症患者的抑郁症状、白细胞介素-6（IL-6）和皮质醇失调之间的联系已经得到证实，但对抑郁的植物性成分与情感性成分的研究很少。本研究的目的是检测上皮性卵巢癌患者IL-6、皮质醇昼夜节律和抑郁程度之间的相关性。

患者和方法

因疑似卵巢癌的盆腔肿块等待手术的患者完成了问卷调查，在术前3天收集唾液样本，并提供了术前血液样本。手术期间出现腹水。IL-6用酶联免疫吸附法测定，皮质醇用化学发光免疫法测定。最终样本包括112例侵袭性卵巢癌患者（86例晚期，26例早期）和25例低恶性潜能肿瘤患者。

结果

与LMP肿瘤患者相比，晚期卵巢癌患者的植物性和情感性抑郁症状、血浆IL-6和曲线下皮质醇面积（AUC）升高（均为P（P）< .05). 在侵袭性卵巢癌患者中，更大的植物性抑郁与血浆中IL-6升高有关(P（P）=0.008）和腹水(P（P）=0.024），但情感性抑郁症与IL-6无关。总凹陷中的高程(P（P）=0.026）和植物性抑郁症(P（P）=0.005）也与较高的夜间皮质醇水平有关。血浆IL-6与较高的下午和晚上皮质醇和皮质醇AUC相关（所有P（P）值<.005）。

结论

这些结果表明IL-6、皮质醇和植物性抑郁症之间存在显著关系，并可能对卵巢癌患者的抑郁症治疗具有指导意义。

简介

抑郁症在癌症患者中很常见，大约三分之一的患者在确诊时报告有抑郁症状，多达四分之一的患者患有严重抑郁症。¹^,²卵巢癌患者是妇科癌症患者中生存率最低的患者，^三表现出高抑郁率。⁴^-⁶癌症患者的抑郁常常被归因于潜在威胁生命的诊断压力和癌症治疗的困难。⁷然而，最近对癌症患者进行的几项研究发现，抑郁、促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6）水平升高和/或神经内分泌激素皮质醇调节异常之间存在关联。⁸^-¹¹炎症与抑郁症和癌症的发病机制有关，¹²^-¹⁴有人提出，肿瘤衍生的炎症细胞因子如IL-6可能会导致癌症患者抑郁。⁸然而，在可能将治疗与手术和化疗混淆之前，很少有人对癌症患者之间的这些关系进行系统研究。

IL-6是一种21至28kD的蛋白质，由多种来源产生，是人体的主要调节细胞因子。¹⁵它由卵巢肿瘤细胞高水平分泌，并刺激卵巢癌生长和转移的关键过程，包括血管生成、增殖、附着、迁移和侵袭。¹⁶^,¹⁷在卵巢癌中，IL-6升高与肿瘤体积增大、肿瘤进展加快、化疗效果降低、临床状况较差、复发和生存期较短有关。¹⁸^-²⁰

在健康成年人中，IL-6升高与抑郁症状相关²¹和临床抑郁症，²²^,²³尽管至少有一项针对健康、非临床抑郁样本和住院患者样本的研究没有显示出这些相关性。²⁴^,²⁵IL-6和其他促炎性细胞因子对中枢神经系统有深刻影响，诱发一种“疾病行为”综合征，其特征是享乐障碍和植物性症状，包括疲劳、不适、厌食、注意力不集中、活动减少、睡眠障碍和对活动无兴趣。²⁶^,²⁷促炎细胞因子对情感性抑郁症和植物性抑郁症的作用不同，对植物性症状的作用更为显著。²⁷情感性和植物性抑郁症状被认为是通过不同的机制发生的，植物性症状的发生明显早于情绪障碍。¹⁴^,²⁷

抑郁症状还与高皮质醇血症、糖皮质激素受体下调和下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴的普遍失调有关。²⁸慢性压力和抑郁时，调节皮质醇的负反馈系统可能受损²⁹昼夜皮质醇节律发生改变，尤其是夜间皮质醇。³⁰^-³³有一个特征鲜明的反馈回路，IL-6刺激HPA分泌皮质醇，皮质醇对IL-6产生负反馈以控制炎症。²³^,²⁷持续炎症与HPA异常相关，并可能导致抑郁症患者出现高皮质醇血症。¹⁴^,²⁸癌症患者经常表现出皮质醇节律受限和失调。⁸^,⁹^,³⁴

对抑郁症的组成部分（如情感因素）的检查很少v（v）植物人），其与癌症中IL-6和皮质醇异常最密切相关（仅在线附录中描述）。本研究的目的是根据卵巢癌的严重程度对比IL-6、皮质醇和抑郁症状的水平，并检查IL-6、昼夜皮质醇节律和抑郁成分之间的关系，以阐明导致情感性和植物性抑郁症状的独特机制。参与者包括两组具有侵袭性疾病的卵巢癌患者：早期（I和II）和晚期（III和IV）。低恶性潜能卵巢肿瘤患者作为对照组。这些患者的术前准备与发现的侵袭性癌症患者相同，但在非侵袭性肿瘤不太可能产生炎症和血管生成细胞因子（如IL-6）方面有所不同。³⁵^,³⁶我们假设（a）抑郁症、IL-6和皮质醇失调在晚期疾病患者中最为严重，（b）抑郁症，尤其是植物性抑郁症，在所有侵袭性卵巢癌患者中与IL-6升高和皮质酮失调相关。

患者和方法

患者

入选标准。

年龄超过18岁且新诊断出盆腔或腹部肿块疑似卵巢癌的女性可能有资格参加该研究。在组织学诊断为原发性侵袭性上皮性卵巢癌、原发性乳头状腹膜癌或输卵管恶性肿瘤或LMP卵巢肿瘤后，确认参与。排除了既往癌症史、其他器官原发癌、非上皮性卵巢恶性肿瘤、过去4个月内的系统性类固醇药物、抗抑郁药物或已知会改变免疫反应的共病患者（如自身免疫性疾病）。这项研究得到了爱荷华大学（爱荷华州爱荷华市）和迈阿密大学（佛罗里达州迈阿密）机构审查委员会的批准。

样品特征。

在479名潜在合格患者中，400名患者同意参与研究（83.5%）。随后，165名患者在诊断为良性或非卵巢病变后被排除在外，35名患者服用抗抑郁药物，23名患者取消或重新安排手术，排除了样本采集、新辅助化疗或其他排除标准。19名患者在手术前退出，主要是因为时间限制或情绪困扰，21人没有完全完成问卷调查。最终样本包括112名侵袭性卵巢癌患者（86名晚期；26名早期）和25名LMP肿瘤患者。

程序

患者在术前门诊就诊期间被招募，并在首次就诊和手术期间完成问卷调查。所有评估都是在明确诊断和分期之前进行的。患者每天四次采集唾液皮质醇样本（醒后30分钟，3-6下午、和8下午–午夜）在手术前3天使用salvettes（Sarstedt，Rommelsdorf，德国）。手术当天上午（6点到6点之间是和中午）在术前用药或全身麻醉之前，在肝素化真空管（Becton Dickinson，Rutherford，NJ）中采集35-mL外周静脉血样本。腹水是通过手术获得的。血液和腹水以1126×克在4°C下冷冻15分钟，并在−80°C下冻结，直到测试。23名患者因静脉通路困难、手术安排改变或拒绝抽血而未获得血浆。57%的晚期患者和19%的早期患者存在腹水。医疗信息是从病人图表中提取出来的。

白细胞介素-6

通过酶联免疫吸附试验（明尼苏达州明尼阿波利斯R&D Diagnostics）检测血浆和腹水中的IL-6，结果根据试剂盒提供的标准曲线进行插值。最低检测水平低于0.7 pg/mL，分析间变异范围为3.3%至6.4%。使用R&D高灵敏度ELISA对常规检测灵敏度以下的IL-6样品进行定量。血浆和腹水中的IL-6水平与肿瘤水平高度相关，被认为代表肿瘤产生的量。³⁷IL-6与采样时间无关(第页= 0.039,P（P）= .72).

皮质醇

唾液皮质醇被认为是测定未结合的、具有生物活性的血液皮质醇的可靠指标。³⁸^,³⁹早晨皮质醇升高与个人觉醒时间有关；⁴⁰^,⁴¹因此，患者在醒着的时候收集并记录了他们的第一份皮质醇样本。收集时间的自我报告已被证明是高度可靠的。⁴¹检测在德国德累斯顿技术大学进行。采用商业化化学发光免疫分析法（德国汉堡IBL），检测下限为0.41 nmol/L。在皮质醇水平的预期范围内，组间和组内变异系数小于10%。⁴²病情最严重的患者通常在就诊后1至2天内进行手术；这些患者往往无法采集唾液皮质醇。收集唾液样本的侵袭性卵巢患者与未收集唾液样本患者的抑郁评分和IL-6水平无显著差异(P（P）> 0.22).

心理社会测量

流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）是一项经验证的20项指标，受试者根据该量表对前一周抑郁症状的发生频率进行评估，分为0分（很少）到3分（大部分时间或全部时间）。16分或以上与临床抑郁症相关。⁴³^,⁴⁴CES-D的四因素结构由以下几个分量表组成：抑郁情绪、积极情绪、植物人症状和人际关系。这些因素被独立使用，以提供更准确的抑郁方面的图片，特别是对于患有慢性病的个人。⁴⁵患者还完成了有关人口统计学特征和健康行为的信息，如睡眠、咖啡因和吸烟。

统计分析

对分布进行了异常值和非正态性检验。IL-6数据通过对数变换进行归一化。对皮质醇数据进行采样时间异常值和皮质醇值异常值检查。确定可接受的采样时间，以适应最大参与人数，同时保持同质性。如果第一天早上的皮质醇样本在4到9岁的窗口外，则不包括在内是.下午值从3到6下午和晚间值从8下午分析中包括到午夜。在任何时间点，皮质醇值与平均值的四个标准偏差以上被归类为离群值，并替换为之前执行的最高可接受值。⁴⁶计算每个患者在3个采集日内每个时间点的平均皮质醇值。然后使用自然对数转换对数据进行标准化。使用梯形公式计算24小时曲线下面积（AUC）。

连续变量的组间差异通过单因素方差分析（ANOVA）进行检验，类别变量的差异通过χ检验²分析。根据年龄进行单变量协方差分析（ANCOVAs），以测试三组之间的抑郁、IL-6和皮质醇（AUC）水平是否存在差异。在显著的协方差分析后，对每组进行事后比较。所有ANCOVA模型都使用了双边显著性检验，并对Bonferroni进行了调整P（P）值。调整后的P（P）小于0.05的值被认为是显著的。因为只有两名LMP肿瘤患者和五名早期患者有腹水，所以未进行腹水IL-6的组间分析。根据年龄调整的线性混合模型检验了皮质醇随时间的变化是否因组而异。⁴⁷然后，协方差分析检验了每个时间点的组间差异。对浸润性卵巢癌患者的抑郁、IL-6和皮质醇之间的关系进行了调整年龄和分期的多元回归模型检验。

结果

人口统计信息

人口统计学和临床特征如所示表1LMP肿瘤患者明显比晚期疾病患者年轻[F（1134）=8.87，P（P）= .009]; 因此，年龄被纳入组间分析的协变量。三组之间在吸烟状况、饮酒、咖啡因、前一晚或前一周的睡眠时间、锻炼频率、收入或教育程度（全部P（P）> .12). 在侵袭性卵巢癌患者中，分期与血浆IL-6相关(第页= .23,P（P）=0.025），年龄和阶段与皮质醇水平至少有一个时间点显著相关(P（P）<.05），咖啡因与下午皮质醇降低有关(第页= −033,P（P）= .033). 因此，年龄和阶段被用作所有回归分析的协变量；对下午皮质醇进行咖啡因调整后的分析。没有其他潜在的协变量与IL-6或皮质醇值显著相关(P（P）> .06).

表1。

样本的人口统计特征

测量	LMP肿瘤患者	早期卵巢癌患者	晚期卵巢癌患者
年龄，年
患者人数	25	26	86
平均值	51.24	55.60	60.22^*
标准偏差	19.80	10.31	11.65
范围	23-82	38-78	29-81
教育，%
患者人数	25	26	84
高中以下	12	0	2.4
一些高中	12	3.9	8.3
高中毕业生	28	23	29.8
贸易学校/一些学院	16	57.6	29.8
大学毕业生	28	11.6	21.4
研究生	4	3.9	8.3
收入，%
患者人数	22	22	73
< $10,000	18	13.6	11
$10,001-$20,000	31.9	13.6	12.3
$20,001-$30,000	9.2	9.2	20.5
$30,001-$40,000	4.5	18.2	19.2
$40,001-$60,000	31.9	22.7	24.7
$60,001-$80,000	4.5	4.5	9.6
> $80,000	0	18.2	2.7
种族，%
患者人数	25	26	86
美洲印第安人/阿拉斯加原住民	4	7.7	1.2
亚洲/太平洋岛民	4	3.8	1.2
非裔美国人	4	7.7	1.2
白色	92	80.8	96.4
种族，%
患者人数	25	26	86
西班牙裔	4	11.5	7
非人道主义	96	88.5	93
阶段，%
患者人数	25	26	86
我		65.4
二		34.6
三			81.4
四、			18.6
等级，%
患者人数	0	21	65
1		38.1	4.6
2		23.8	21.5
三		38.1	73.9
肿瘤组织学，%
患者人数	25	26	86
塞卢斯	24	50	81.4
子宫内膜样	4	30.9	5.8
清除单元格	0	3.9	1.2
粘液的	32	7.7	2.3
其他	40	7.7	9.3

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缩写：LMP，恶性潜能低。

^*与LMP显著不同P（P）= .009.

抑郁症状

晚期疾病患者的总抑郁症状（CES-D总量）显著高于LMP肿瘤患者[F（1133）=15.02，P（P）= .0005; 综合测试见附录表A1，仅在线显示）。早期患者与其他两组患者的总抑郁量无显著差异(P（P）> .08;图1A)在临床抑郁范围内，晚期患者（57%）的CES-D评分明显高于LMP肿瘤患者（28%）[χ²(111) = 6.51,P（P）= .011]. 早期患者与其他两组临床抑郁患者的比例没有显著差异（38%；P（P）> .09). 晚期患者的积极情绪明显低于早期疾病患者[F（1133）=6.91，P（P）=0.029]，或LMP肿瘤[F（1133）=13.92，P（P）=.0008]，彼此之间没有差异(P（P）= .92). 晚期患者的植物性抑郁症明显加重[F（1133）=9.49，P（P）=0.008]和抑郁情绪[F（1133）=6.08，P（P）=0.045]但人际困难无差异[F（1133）=5.26，P（P）=0.07]与LMP肿瘤患者相比。早期患者在抑郁的这些方面与其他两组没有显著差异(P（P）> .15;图1B--1E级1E级).

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图1。

流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）中晚期和早期侵袭性卵巢癌患者和低恶性潜能肿瘤患者的年龄调整平均值（和标准杆）。（A） CES-D总分，（B）积极情绪分量表，（C）植物性抑郁分量表，，（D）抑郁情绪分量表和（E）抑郁交互分量表。所有显著性水平均经过Bonferroni调整。

白细胞介素-6

晚期患者血浆IL-6水平(M（M）=14.72±8.36 pg/mL）显著高于先前与社区老年人更高的全因死亡率相关的临界值（3.19 pg/mL），⁴⁸并且显著高于LMP肿瘤患者[F（1111）=23.79，P（P）< .0001]. 早期患者的IL-6水平介于其他两组[早期v（v）晚期，F（1111）=5.67，P（P）= .057; 早期v（v）LMP，F（1111）=4.85，P（P）= .09;图2A]. 两组浸润性癌症患者的平均腹水IL-6均显著升高，且两组之间无显著差异(P（P）= .81;表2).

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图2。

晚期和早期侵袭性卵巢癌患者和低恶性潜能肿瘤患者（LMP）血浆白细胞介素-6（IL-6）（pg/mL）和（B）曲线下皮质醇面积（AUC）的平均值和（标准杆）。所有显著性水平均经Bonferroni调整。

表2。

心理社会和生理测量的年龄调整方法

测量	患者人数			LMP肿瘤患者		早期卵巢癌患者		晚期卵巢癌患者
测量	LMP公司	早期	高级	平均值	95%置信区间	平均值	95%置信区间	平均值	95%置信区间
CES-D公司
总分	25	26	86	10.40	6.92至13.88	13.96	10.61至17.31	18.23^*	16.38至20.09
植物	25	26	86	4.90	3.28至6.54	6.05	4.48至7.62	7.83^†	6.96至8.70
积极的	25	26	86	9.27	8.11至10.44	8.46	7.34至9.58	6.75^*^†^‡	6.12至7.37
抑郁情绪	25	26	86	1.86	0.58至3.13	3.46	2.23至4.69	3.67^§	3.00至4.35
人际关系的	25	26	86	0.92	0.42至1.42	1.14	0.66至1.62	1.59	1.32至1.85
IL-6微克/毫升
等离子	20	23	72	4.07	2.57至6.31	8.13	5.25至12.45	14.45^‖	11.48至18.62
腹水	2	5	50	1169.49	246.60至5546.26	3,854.78	1442.11至10303.86	3451.43	2511.88至4709.77
皮质醇，nmol/L
是	18	12	36	14.15	10.39至19.11	17.64	12.00至24.58	20.49	15.99至24.53
是+30	17	13	34	19.53	15.41至24.78	21.63	16.49至28.36	26.58	22.44至31.50
下午	18	13	32	6.30	5.03至7.89	6.69	5.11至8.77	8.10	6.82至9.63
夜晚	19	14	34	4.91	3.39至7.09	7.24	4.71至11.09	6.31	4.75至8.30
AUC公司	17	10	30	51.06	45.98至56.12	54.28	47.52至61.03	59.16^¶	55.26至63.05

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缩写：LMP，恶性潜能低；CES-D，流行病学研究中心-抑郁量表；AUC，曲线下面积；ES，效果大小。

^*与LMP在P（P）≤.001，ES=.10。

^†与LMP在P（P）<.01，ES=0.067。

^‡与早期明显不同P（P）<0.05，ES=0.05。

^§与LMP在P（P）小于.05，ES=0.04。

^‖与LMP在P（P）≤.001，ES=0.18。

^¶与LMP在P（P）小于.05，ES=0.11。所有显著性水平均经Bonferroni调整。

皮质醇

所有患者的唾液皮质醇水平在每次评估时都高于人群正常值，侵袭性患者的夜间水平大约是健康人群正常值的三倍。³⁹晚期患者皮质醇AUC显著高于LMP肿瘤患者[F（1,53）=6.24，P（P）=.047]但早期患者与其他两组无差异(P（P）> .50;图2B). 在任何时间点，三组之间的日皮质醇水平都没有显著差异(P（P）>.06）或超过一天(P（P）> .73;表2).

侵袭性卵巢患者的抑郁症状、IL-6和皮质醇

多元回归分析检测了IL-6与早期和晚期患者抑郁程度之间的关系。由于回归斜率没有显著差异，因此将两组侵袭性卵巢癌患者合并进行分析，并根据年龄和分期进行调整。侵袭性卵巢癌患者的植物性抑郁程度越高，血浆IL-6水平越高（β=.27，P（P）=0.008，效应大小[ES]=.07）和腹水（β=.31，P（P）=.024，ES=.093；图3A和和3B）。3B公司). 总凹陷中的高程（β=.33，P（P）=0.026，ES=.10）和植物性抑郁症（β=.43，P（P）=0.005，ES=.17）与较高的夜间皮质醇有关，植物性抑郁症也与较高的下午皮质醇有关（β=.29，P（P）=.04，ES=.08）。抑郁症和完全抑郁症的其他方面在任何时间点都与IL-6或皮质醇或皮质醇AUC无关(P（P）> .15).

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图3。

（A）外周血（β=.27，P（P）=0.008）和（B）腹水（β=.31，P（P）=0.024）。第一阶段（圆形）、第二阶段（方形）、第三阶段（三角形）、第四阶段（菱形）。所有分析都根据年龄和癌症分期进行调整。回归线代表疾病的所有阶段。

血浆IL-6与夜间皮质醇升高有关（β=.48，P（P）<.0003，ES=.21），下午皮质醇（β=.58，P（P）<.0001，ES=.25）和皮质醇AUC（β=.49，P（P）=.003，ES=.22）。腹水IL-6与较高的夜间皮质醇（β=.45，P（P）=0.056，ES=.17），但与其他皮质醇值无关。

讨论

本研究通过记录晚期卵巢癌患者术前IL-6的升高以及情感性和植物性抑郁症状，扩展了以往的工作。早期患者的IL-6水平和抑郁症状通常高于LMP患者，但低于晚期患者。在侵袭性疾病患者中，只有抑郁的植物成分与IL-6和夜间皮质醇有关。与情感相关的抑郁与IL-6或皮质醇均无关，这表明这些患者情感性抑郁与植物性抑郁的机制可能不同。在侵袭性卵巢癌患者中，IL-6升高还与昼夜皮质醇节律紊乱有关，血浆和腹水IL-6升高与夜间皮质醇升高有关，血浆IL-6也与下午皮质醇和皮质醇AUC升高有关。晚期患者中的IL-6平均值大于10.9 pg/mL的临界值，之前与转移癌患者的抑郁相关。⁹本研究结果与“抑郁的促炎细胞因子理论”一致，表明循环炎症介质中的病理生理升高可能通过细胞因子调节中枢神经系统功能而导致抑郁症状的出现。¹⁴

侵袭性卵巢癌患者的抑郁可能有几种可能的机制，所有这些机制可能同时起作用。由于晚期癌症患者表现出最大的植物人症状，因此肿瘤大部分继发的身体症状，包括肠道困难和腹胀，可能会导致植物人的症状。此外，尽管在患者知道自己的诊断和预后之前就对抑郁症状进行了评估，但卵巢癌与抑郁症的升高有关，⁴^-⁶对卵巢癌的担忧可能导致抑郁症状加剧。

肿瘤衍生的IL-6水平升高也可能直接导致与植物性抑郁症症状重叠的“疾病行为”的发展，²⁶尽管IL-6相对于其他细胞因子的独立作用程度尚不清楚。⁴⁹促炎细胞因子通过几种直接途径影响中枢神经系统，包括通过血脑屏障的通透性区域和刺激迷走神经的传入纤维。这些纤维将信息传递到特定的脑细胞核，随后对多个中枢过程产生下游影响，包括细胞因子、神经递质的诱导、HPA轴的刺激和疾病行为的发展。²⁶^-²⁸^,⁵⁰IL-6与植物性抑郁症之间的关系，以及情感性抑郁症与IL-6之间缺乏相关性，与炎症机制可能导致植物性症状的可能性一致，²⁷而其他机制可能是抑郁症情感症状的基础。

HPA轴和凹陷之间也有明确的联系。¹²^,²⁷^,⁵¹慢性炎症可导致糖皮质激素抵抗⁵²^,⁵³并导致HPA轴过度活跃，同时抑制负反馈。²⁷由此产生的HPA失调和高水平皮质醇可能会导致抑郁症，⁵⁰提供IL-6与抑郁症之间的间接途径。

卵巢癌过度产生IL-6可能会导致慢性炎症状态，导致中枢神经系统的疾病行为以及HPA轴的高分泌和失调，这两者都会导致抑郁症状。²⁷^,⁵²由于肿瘤分泌的IL-6水平极高，特别是在腹水中，分泌的皮质醇可能不足以抑制IL-6。卵巢肿瘤细胞含有糖皮质激素受体⁵⁴地塞米松下调；⁵⁵如果这种下调是对长期升高的皮质醇的反应，它可能会中断肿瘤微环境中的负反馈回路。

或者，抑郁可能有助于增强IL-6分泌。抑郁症与去甲肾上腺素的系统性升高有关。⁵⁶^-⁵⁹众所周知，去甲肾上腺素刺激可增强体外卵巢肿瘤细胞分泌IL-6，⁶⁰可能在肿瘤微环境中建立IL-6的正反馈回路。所有这些途径也可能同时运行。

这些发现是相关的，因此限制了因果推断。我们目前正在使用卵巢癌的实验动物模型来进一步了解这些问题。为了适应手术安排和限制IL-6的昼夜变化，在6是中午。IL-6与血液采样时间无关，表明昼夜节律对变异性的贡献最小。一些患者缺少一个生理变量，尤其是皮质醇值；这可能导致电力损失，这些发现应该谨慎解释。

我们的研究结果对重要的促炎细胞因子（IL-6）、皮质醇和卵巢癌抑郁症状之间的关系提供了新的认识。此外，这些结果提出了一个有趣的问题，即肿瘤IL-6的产生是否有助于卵巢癌的植物性抑郁。需要进一步的机制研究来澄清这些问题，并可能为卵巢癌植物性抑郁症的新型药物治疗带来希望。⁶¹

作者对潜在利益冲突的披露

提交人表示没有潜在的利益冲突。

作者贡献

概念和设计：Susan K.Lutgendorf、Anil K.Sood、David M.Lubaroff

财务支持：苏珊·卢根多夫

行政支持：Susan K.Lutgendorf、Frank Penedo、David M.Lubaroff

提供研究材料或患者：Susan K.Lutgendorf、Frank Penedo、Koen DeGeest、Joseph A.Lucci

数据收集和汇编：Susan K.Lutgendorf、Aliza Z.Weinrib、Frank Penedo、Patrick J.Henderson、David M.Lubaroff

数据分析和解释：苏珊·K·卢根多夫（Susan K.Lutgendorf）、阿里扎·Z·温里布（Aliza Z.Weinrib）、弗兰克·佩内多（Frank Penedo）、丹尼尔·罗素（Daniel Russell）、科恩·德格斯特（Koen DeGeest）、桑德拉·塞普顿（Sandra E.Sephton）、尼古拉斯·罗勒（Nicholas Rohleder）、史蒂夫·科尔（Steve W.Cole）、安妮尔·苏德（Anil K.Sood）、大卫·卢巴罗夫（David M.Lubaroff）

手稿撰写：Susan K.Lutgendorf、Aliza Z.Weinrib、Frank Penedo、Daniel Russell、Koen DeGeest、Erin S.Costanzo、Sandra E.Sephton、Nicholas Rohleder、Steve W.Cole、Anil K.Sood、David M.Lubaroff

稿件最终审批：Susan K.Lutgendorf、Aliza Z.Weinrib、Frank Penedo、Daniel Russell、Koen DeGeest、Erin S.Costanzo、Patrick J.Henderson、Sandra E.Sephton、Nicholas Rohleder、Joseph A.Lucci、Steve W.Cole、Anil K.Sood、David M.Lubaroff

致谢

我们感谢Heena Maiseri、Cecilia Torres、Vanessa Lehner、Stephanie McGinn、Kelsey Flaten、Erin Johnson和Elizabeth Ohsann在患者招募方面提供的帮助；Mark Doobay和Benjamin Green提供实验室协助；Emily Schlitter和Madeline Gereau提供数据协助；医学博士Barrie Anderson、医学博士Joel Sorosky、医学博士David Bender、医学博士Michael Goodheart和医学博士Thomas Beukers协助确定合格患者；和Bridget Zimmerman博士，负责统计咨询。

附录

抑郁症是一个多方面的结构，包括神经营养和躯体症状，以及包括情绪和认知改变的心理症状。低积极情绪和高消极情绪被认为是抑郁症的独立组成部分，由不同的生物行为机制引起（Watson D、Wiese D、Vaidya J等，《个性社会心理学杂志》76:820-8381999）。流行病学研究中心抑郁量表有一个稳定的四因素测量结构，确定了抑郁症状的四个维度：积极情绪、消极情绪、植物症状和人际关系症状（如感觉像个失败者等）；Sheehan TJ、Fifield J、Reisine S等。J个性评估64:507-5211995）。在炎性细胞因子诱导的抑郁症中，神经营养和躯体症状（如疲劳、厌食、疼痛、运动减少和睡眠障碍）占主导地位，且往往发病较早。抑郁症的心理症状发生较晚（Capuron L、Gumnick JF、Musselman DL等，《神经精神药理学》26:643-652，2002；Capuron L.、Dantzer R.《脑行为免疫》7:S119-S124，2001；CapuronL、Ravaud A、Dantzer R.《临床肿瘤学杂志》18:2143-2151，2001年；Dantzer-R、O'Connor JC、Freund GG等，《自然神经科学评论》9:46-57，2008）。我们以前曾报道过，在晚期卵巢癌术前患者中，植物性疲劳症状与血浆和腹水中IL-6升高有关，并且有抑郁史的患者术前IL-6升高（Costanzo ES，Lutgendorf SK，Sood AK.cancer 104:305-3132005）。了解抑郁症的哪些成分与炎症细胞因子（如IL-6）相关，有助于揭示症状的潜在病因。因此，如果IL-6与植物性抑郁症相关，而与情感性抑郁症无关，这将与一种解释相一致，即这种炎症细胞因子可能有助于植物性抑郁症的症状，而另一种机制可能是抑郁症情感成分的基础。因为在卵巢癌中，IL-6主要来源于肿瘤（Burger RA，Grosen EA，Ioli GR，et al.通过从人类卵巢癌中纯化的淋巴和肿瘤细胞群的原代培养自发释放IL-6。干扰素细胞因子研究杂志5:255-260，1995），这一发现的含义是，肿瘤衍生产品正在驱动抑郁症。

表A1。

组间分析总结

测量	数据流	综合方差分析		数据流事后测试	LMP公司v（v）早期患者		LMP公司v（v）晚期患者		早期阶段v（v）晚期患者
测量	数据流	F类	P（P）	数据流事后测试	F类	P（P）	F类	P（P）	F类	P（P）
CES-D公司	2,133	8.31	< .0001	1,133	2.15	.42	15.02	.0005	4.83	.08
总分	2,133	5.48	.005	1,133	1.01	.96	9.49	.008	3.81	.16
植物	2,133	8.48	< .0001	1,133	1	.92	13.92	.0008	6.91	.029
积极的	2,133	3.09	.049	1,133	3.23	.23	6.08	.045	0.10	.99
抑郁情绪	2,133	3.18	.045	1,133	0.40	.99	5.26	.07	2.54	.33
IL-6 pg/mL（血浆）	2,111	12.62	< .0001	1,111	4.85	.09	23.79	< .0001	5.67	.057
皮质醇，nmol/L
是	2,62	1.69	.19	1,62	0.81	.99	3.37	.21	0.35	.99
是+30	2,60	2.36	.10	1,60	0.32	.99	4.34	.12	1.63	.63
下午	2,59	1.71	.19	1,59	0.13	.99	3.10	.24	1.36	.75
夜晚	2,63	1.05	.36	1,63	1.93	.51	1.12	.87	0.30	.99
AUC公司	2,53	3.18	.05	1,53	0.60	.99	6.24	.048	1.50	.69

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注：。P（P）事后测试的值经过Bonferroni修正。A类P（P）如果Bonferroni调整会使其大于1.00，则给出0.99的值。

缩写：ANOVA，方差分析；LMP，恶性潜能低；CES-D，流行病学研究中心-抑郁量表；IL-6、IL-6；AUC，曲线下面积。

笔记

提前在网上发布网址：www.jco.org2008年9月8日。

由国家癌症研究所的CA88293号和CA104825（S.K.L.）拨款提供部分支持。

部分发表于2007年5月30日至6月2日在法国阿卡松举行的心理神经免疫学研究学会年会。

作者对潜在利益冲突和作者贡献的披露在本文末尾。

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文章来自临床肿瘤学杂志由以下人员提供美国临床肿瘤学会