口腔内皮瓣的组织学变化

摘要

介绍

使用带血管蒂皮瓣（如前臂桡侧皮瓣）进行自由组织移植已成为口腔和口咽鳞癌患者管理和康复的常规部分[1,2]. 在动物模型中研究了皮瓣如何适应口腔环境[三]在人类中[4-10]最近的文章主要关注一般表现状态、感觉功能、特殊组织学特征和免疫组织化学评估角化过程中的变化[11-13]. 大体上，皮瓣看起来与天然口腔粘膜相似[7]有人建议移植皮肤逐渐“粘膜化”，角质层消失，皮脂腺单位收缩[三,8]. 然而，“粘膜化”的概念受到了挑战[4]最近的文章表明，除非有慢性念珠菌感染，否则皮肤表型是可以维持的[9,12]; 即使当更多“外来”空肠粘膜在口腔内转移时，其表型的保存也是长期的[14]. 移植组织和天然组织之间的这种持续区别并不意外，因为底层基质影响了上覆上皮的表型[15]. 许多临床医生认为表皮念珠菌感染是口腔潮湿环境的必然结果，也是临床损害的常见原因[5,6,8,16]. 例如，在卡图等人报告的转移皮肤适应性特性研究中，75%的穿孔活组织检查中明显存在慢性念珠菌病[6]. 因此，当在皮瓣和口腔粘膜交界处发现局部红斑、白斑和糜烂/溃疡性病变时，慢性念珠菌病通常是首选的临床诊断。然而，在临床鉴别诊断中应始终考虑癌变和癌前病变，因为对200例口腔鳞癌患者的生存率和复发模式的研究表明，5%的患者在皮瓣/粘膜交界处发生了新的原发肿瘤[17]. 临床诊断的不确定性意味着此类病变的处理通常涉及活检和组织学评估。然而，后者往往带来困难。可能有助于病理学家解释转移皮肤慢性念珠菌病复杂组织学特征的信息尚不易获得，活检可能有复杂的临床病史（如残留口腔粘膜的广泛或多灶性异型增生，或之前的放射治疗），从而加剧了困难。

本综述旨在评论皮瓣活检中所见的组织病理学变化范围，强调诊断困难和潜在缺陷。它基于从丰富的常规诊断材料中获得的长期经验，专注于病变的形态和可能的发病机制，而不是其发病率和频率。首先，将描述作为后续重建手术一部分切除的皮瓣的组织学特征，以说明“正常组织学特征”，然后介绍一系列病理损伤，包括慢性念珠菌病、鳞状上皮异型增生和癌症，以及其他棘皮瘤和附件肿瘤。

“正常组织学特征”

在没有活动性炎症的病例中，皮肤表型保持不变[7,10]. 表皮角质层和颗粒层、小汗腺和丰富的间隔皮下脂肪很容易识别（图。​（图1）。1). 与副角化的口腔粘膜和固有层之间平缓起伏的连接相反，表皮-真皮连接处的结构扁平或显示上皮网与毛乳头交叉。基底角朊细胞色素沉着（雀斑）[4]也可能有弹力组织增生，有时皮瓣内有小的黑色素细胞痣。可能，这些特征与患者的年龄、性别和供体皮瓣的位置有关，而与皮瓣的持续时间或其在口腔内的位置无关。然而，表皮厚度存在变化，一些作者强调厚度增加[7]与持续存在的汗腺相比，皮脂腺单位的数量和大小可能会减少（图。​（图2）。2). 很难确定这种减少是否反映了皮脂杆菌单位数量和分布的“粘膜化”或区域差异。然而，皮瓣和天然口腔粘膜之间的混合或逐渐过渡通常是不可见的，“连接”区突然消失，角质层和颗粒层突然消失，基底角质形成细胞色素减少，结缔组织结构改变[7]用小唾液腺替换真皮附属物（图。​（图1）。1). 此外，当皮瓣转移到口腔粘膜的非咀嚼（旁角化）区域时，由于糖化PAS（+）的存在，在用周期性酸-雪夫（PAS）染色的切片中很容易看到接合区副角化口腔上皮的棘状角化细胞与棘状皮肤层的非糖化角化细胞形成鲜明对比[4]. 连接区也可能存在疤痕组织。

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图1

（a） 舌叶乳头（FP）附近转移的皮瓣（星号）扫描图脂肪脂膜（皮下脂肪，PA）、粘膜下骨骼肌（M）和乳头的乳头化表面很容易看到。直线段表示皮瓣和天然粘膜之间的连接。标记为b-i的矩形区域在图1b-i中分别进行了放大，以便了解特定特征。（b）直线段表示表皮（显微照片的左侧部分）和口腔上皮（显微照片的右侧部分）之间的连接处。表皮颗粒层（箭头）清晰可见。表皮和口腔上皮的下缘均不规则。这表明视网膜增生是对潜在基质中非特异性慢性炎症（星号）的反应。（c）舌扁桃体隐窝（C）的横切面轮廓，其周围是具有生发中心的增生淋巴组织（箭头所示）。隐窝腔中存在迁移的淋巴细胞和碎片。（d）舌后浅唾液腺化生集合管的横切面轮廓（韦伯氏）。带有三个生发中心的淋巴组织出现在显微照片的左侧。放大后很难区分口腔表面上皮。（e）舌后浅唾液腺的两个小叶，受实质萎缩和非特异性慢性炎症的影响不同。炎症（星号）在上部小叶突出，而粘液腺泡和小管在下部保留。箭头表示扩张萎缩的导管样结构。（f）粘膜下软组织具有随机混合脂肪（F）、骨骼肌（M）、神经束（N）和血管（V）的特征，与脂肪脂膜的均匀有序排列形成对比。（g）两个汗腺小叶。分泌物段（S）较浅，导管（D）较深。脂肪细胞与分泌段混合。（h）表皮呈网状向下生长。这些变化类似于老年性（日光性）雀斑或早期脂溢性角化病。箭头所示的结构可能是一个横截面堵塞的漏斗。在其他地方，图1a所示皮瓣的表皮变薄或溃疡。（i）纤维膜覆盖的溃疡区域（F）。存在潜在的非特异性慢性炎症（星号）。E、 保留表皮。图1a中可以看到其他小溃疡区域，但未显示。注：除非另有规定，本文中的显微照片来自常规处理的组织切片，用苏木精和伊红（HE）染色；人们认为没有必要进行客观放大。

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图2

（a） 部分经口转移的皮瓣包括两组“广泛分离”的“收缩”皮脂腺单位组间可见网状真皮中随机排列的胶原束（星号）。这里没有汗腺。（b）图2a右侧的毛囊皮脂腺组包括皮脂腺（箭头）、立毛肌（P）和毛囊（箭头），它们通过上（左）或下（右）节横切。尽管卵泡出现了“广泛分离”和“萎缩”的外观，但下段的保存表明卵泡尚未进入“粘膜化”期间预期的退化性退化阶段。

当炎症出现时，角质层可能会消失，在大多数情况下，可以看到银屑病样图案。这是由于皮瓣表面的定植念珠菌物种。（如需说明，请参阅下一节。）我们在重组过程中切除的大约20%的皮瓣中观察到表皮上有纤维蛋白渗出物，其中含有炎性细胞和细胞碎片（假膜涂层），约40%的皮肤感染病例表皮内有菌丝，约50%的皮肤感染患者邻近口腔粘膜受累。因此，即使临床上没有发现念珠菌病，它也是一种常见的组织学发现。急性假膜性和慢性念珠菌病在口腔癌患者中常见，可归因于多种局部和全身诱发因素的综合作用[18]. 由于持续浸泡在水中是皮肤念珠菌感染的重要危险因素，因此皮瓣的风险可能比天然口腔粘膜更大[19].

慢性增生性念珠菌病

慢性增生性念珠菌病（CHC）是最常见的组织学诊断，用于诊断活检。出现了三种不同的反应模式。

大约50%的病例显示出以“皮肤”反应为主的模式，伴有表皮增生、棘皮病和明显的过度角化（图。​（图3）。三). 表皮内中性粒细胞和角膜下海绵状微脓肿稀少，与角化不全的小病灶有关，真皮浅层可见不同强度的淋巴细胞浸润。PAS染色可能显示在脱皮角质层内的成组念珠菌菌丝，有时延伸到棘层。当菌丝在扁平或多边形角质形成细胞之间和内部穿透时，菌丝的方向会发生变化，有些菌丝平行于表皮表面。然而，菌丝可能不会立即显现，在这种情况下，可能会出现表面沟渠，应提醒病理学家。沟渠可能是由大块角质层和菌丝脱落造成的。对继发切片的评估可能有帮助。

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图3

（a） 皮瓣CHC的“皮肤”反应模式厚的角化正常斑块（星号）覆盖着厚度增加的表皮（E）。菌斑表面有菌落（箭头）。虽然斑块大部分致密，但可以看到表层（垂直箭头）和深层（水平箭头）区域的细胞间凝聚力不同程度地降低/丧失（内聚力失调）。虽然表面的内聚障碍会导致单个角质化细胞脱落，但深层内聚障碍的横向扩张/“挖洞”可能最终会影响上覆非内聚障碍角质化堆的损失。这些过程将导致地表沟渠的形成。（b）即使没有特殊染色，念珠菌菌丝也能被深深地“掩埋”在斑块内。注意多边形角化角质形成细胞的核“鬼影”。（c）PAS染色中突出显示了隔膜和成组菌丝（箭头）。将未染色的核鬼影（箭头）与显微照片右下角的存活嗜血氧细胞核进行比较。

大约35%的CHC病例显示出主要的“粘膜”反应模式（图​（图4、，4,​,5)5)角质层和颗粒状层被含有副角蛋白的脱皮层所取代，形成海绵状微脓肿。这里，网突往往较长，尖端呈球状或融合状，而乳头上板往往较薄且微钙化。念珠菌菌丝倾向于以单个单位分布，而不是成组分布，并以与表面成直角的方式穿透表面副角蛋白层。

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图4

（a） 皮瓣CHC的“粘膜”反应模式表皮（E）无正常角化，这在放大镜下很难观察到，有不同程度的副角化层脱皮（矩形区域）和不规则增生（棘皮病）。结节性/血管周围慢性炎症和纤维化使网状真皮扩张（星号）。皮下脂肪和汗腺（S）可见，这使得可以自信地识别皮瓣。矩形区域在图4b中被放大。（b）这里更好地理解了无正角化和脱皮的副角化层。（c）PAS染色的邻近切片显示脱落角质形成细胞之间有个别菌丝（箭头）。

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图5

（a） 皮瓣CHC的“粘膜”反应模式在这里，正角化的丧失以及表皮（E）和乳头状真皮的整体外观可以被描述为“银屑病样粘唾液化”。深部皮肤和皮下特征如图4a所示。（b）在更高的放大倍数下，“腰肌形态特征”更容易被理解。注意管状表皮网、变薄的乳头上板（箭头）和细长的毛乳头，其中含有充血的毛细血管（箭头）。矩形区域对应于图5c所示区域。（c）这是高倍放大，来自PAS染色的相邻部分。箭头表示个别菌丝浸润副角化层。显微照片下部的浓密染色元素是中性粒细胞的迁移。

在第三种“混合”反应模式中，皮肤和粘膜模式以大致相等的比例出现在同一病变的不同区域。正如上文所述，在重组过程中移除的皮瓣中出现的“亚临床”感染一样，大约50%的CHC病例中会出现自然口腔粘膜感染，其中活检包括邻近的口腔粘膜。

看来，在肠道内皮瓣中观察到的变化范围可能反映了与皮肤念珠菌感染相似的事件顺序[20]. 虽然致密性过度角化可能以持续时间较长的病变为特征，但角质层的丢失和粘膜反应模式的其他特征似乎代表了感染早期发生的变化。The species of念珠菌免疫反应的参与和差异可能是决定反应模式的进一步因素。

CHC的诊断并不总是很简单。粘膜反应模式（图​（图4、，4,​，5）5)口腔病理学家和普通病理学家都知道，因为它见于皮肤的浅表、急性和亚急性感染。相反，皮肤反应模式及其显著的致密过度角化（图。​（图3）三)可能会有问题。在皮肤和甲床感染中，致密过度角化是慢性的特征[20]但病理学家通常并不熟悉，因为慢性皮肤感染并不常见，通常通过临床评估或刮片而不是活检来诊断。念珠菌菌丝的分组及其与角质层团块一起脱落的趋势，以及上皮内无微脓肿，增加了诊断的难度。此外，对组织内活检标本中致密过度角化的不熟悉可能导致错误诊断。当以粘膜反应模式为特征的网状增生明显并伴有“反应性”细胞学异型性时，也需要注意，因为它可能被误认为是微创性SCC，但请参阅以下章节。

慢性念珠菌病和鳞状上皮异型增生

我们的经验表明，约25%被诊断为CHC的皮瓣病变表现为鳞状上皮异型增生，轻度或中度。异型增生往往是局部的，边缘清晰，伴有角化不全和明显的脱皮。最显著的特征是核深染、基底细胞增生、水滴状网突，在某些情况下，角化不良影响所有角化细胞层。非典型性的外观和程度可能无法简单地解释为反应性或再生性特征，其确切状态和预后尚不确定。必须考虑念珠菌感染叠加在先天性发育不良病变上的可能性，因此，建议在抗真菌治疗后重新活检。然而，通常情况下，发病机制和预后仍不确定，向临床医生传达这种不确定性很重要。在获得长期随访研究结果之前，必须对此类病变进行单独处理。

有许多关于口腔粘膜CHC发生异型增生的报告[21-23]，但这在慢性皮肤念珠菌病的报告中没有提及[20]. 很难区分念珠菌感染引起的“反应性”细胞学异型性和潜在恶性先天性发育不良引起的炎症。必须首先考虑单个细胞和结构异型性的外观和程度，然后考虑上皮内菌丝的数量和深度、炎症反应的强度以及任何侵蚀或溃疡。尽管如此，最终的决定可能是主观的，并且主要基于经验。

现场和侵袭性鳞癌

皮瓣交界处口腔粘膜新的原发性SCC并不罕见[17]并可能扩散到周围皮瓣。此外，我们的皮瓣活检中有一小部分（约10%）被诊断为癌症现场（图。​（图6），6)乳头状或增生性异型增生[24]或由表面表皮引起的弗兰克鳞状细胞癌。这一比例听起来可能令人惊讶，因为文献中只描述了零星病例[25]. 可能的解释包括我们从大量持续吸烟和饮酒的患者中抽取的样本量相对较小；以及外科肿瘤学家的临床专业知识，导致选择性活检&因此，“偏向”可疑病变。癌的组织学表现现场这是一种引人注目的疾病，与通常发生在皮肤白皙的老年人暴露于阳光下的鲍恩病相似。与皮肤一样，非典型上皮细胞可能涉及皮脂腺单位。在鳞状细胞癌病例中，肿瘤通常分化良好且角化，大多数肿瘤至少有棘层松解（腺样体、假腺体）的局部外观，值得注意的是，原发性棘层松质鳞状细胞瘤在皮肤中比在口腔粘膜中更常见[26].

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图6

（a） 一例“增生性”癌的扫描图像现场发生在经口转移的皮瓣中连续的线性段指示病变的表面范围。中断的直线段表示皮瓣和天然粘膜之间的连接。注意，癌细胞现场不会延伸到粘膜。箭头之间的表皮区域不受现场癌症。这是由于单个病灶的边缘不规则，不包括在切片平面内，而不是单独的病灶。标记为b-d的矩形中的区域在图6b-d中分别进行了放大，以便了解特定特征。PA，脂肪族；星号，粘膜下小唾液腺。（b）直线段表示癌细胞之间的连接现场和皮瓣表皮。而癌的表面现场（显微照片的右侧）轻度乳头化和非角化，表皮轻度角化（箭头），显示与图1h相似的变化。（c）直线段表示癌细胞之间的连接现场和天然的副角化口腔粘膜。箭头指示人工制品的剖面的折痕。（d）受影响的表皮显示无角化、全层严重异型增生和细长、各种球状或融合网。虽然下表皮边界不对称，处于不同水平，但光滑，未见明显侵犯。表皮厚度增加是癌的特征现场作为“增殖”。皮肤炎症不明显。箭头所示的结构在图6e中进行了放大。（e）癌现场沿着小汗腺汗管的内壁扩散（“分泌性”）。较苍白、多形性和可变不粘性的恶性角质形成细胞，其中一个经历了有丝分裂（箭头所示），很容易与较致密、染色较浓的正常导管衬里（箭头所指）区分开来。可以看到导管的管腔和管腔角质层。

癌症的发展现场皮瓣的鳞状细胞癌很难解释。皮肤可能在转移到口腔之前受到紫外线照射或焦油等其他致癌物质的影响；或者，皮瓣转移到口腔后可能受到烟草和酒精等致癌物质的影响。慢性念珠菌感染的作用尚不明确。另一种可能性是，皮肤瓣的表皮可以通过“爬行”或“播种”机制被口腔上皮细胞定植（显示固有异常）。如果分步切片证实受影响的表皮和口腔上皮之间存在明显且清晰的连接区，如果病理学位于皮瓣中央且远离连接区，并且没有证据表明天然口腔粘膜发育不良，则爬行机制似乎不太可能发生。然而，蠕动可能是接合区病变的一个因素，也可能是口腔粘膜局部癌变或多发性和多灶性肿瘤患者的一个原因。当在皮瓣和天然口腔粘膜的交界处发现肉芽组织呈红色的糜烂/溃疡时，应特别考虑播种机制（图。​（图1i），1个)，与牙髓息肉的上皮化有相似之处[27]. 脱落的口腔角质形成细胞表现出固有的异常并植入肉芽组织，这可能源于亚临床领域的癌变、持续或残留的肿瘤和新的原发性肿瘤。

角化过度斑块、棘皮瘤和阑尾肿瘤

当局部过度角化且无真菌感染、异型增生或炎症迹象时，可诊断为角化过度斑块。病变可能代表摩擦性骨痂，例如由于义齿创伤。

约15%的皮肤瓣病变被送往诊断活检，可发现早期或已形成的脂溢性角化病（图。​（图1h），1小时)，棘皮病（实性）和角化过度（乳头状瘤性）的发病率大致相同。我们看到一例附件肿瘤类似于小汗腺纤维腺瘤。很容易推测，当皮瓣在口腔内转移之前没有表现出明显的临床病理学时，棘皮瘤/阑尾肿瘤是继发于此事件的。这表明转移的皮肤在“外来”环境中形成并表现出典型的皮肤组织病理学，这将是反对粘膜化的进一步论据。另一方面，不能排除转移前皮瓣中存在亚临床棘皮瘤/附件肿瘤的可能性。上述皮瓣中发现的小黑色素细胞痣证实了这一点。

结论

尽管20多年来，皮瓣被常规用于口腔重建，但人们对适应性事件和疾病可能性知之甚少。本综述强调了存在不确定性的领域，并提请注意相对较高比例的活检，尤其是皮瓣边缘的活检，显示鳞状上皮异型增生或更严重。在此基础上，建议临床医生对临床诊断有疑问且抗真菌治疗无效的任何病变进行活检。希望进行长期的临床和组织学研究，以评估识别和解释感染、反应过程以及转移表皮的潜在和坦率恶性肿瘤的准确性。

竞争性利益

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

JAW和AT共同撰写手稿，阅读并批准。AT准备插图。

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