Cellular Sources of Extracellular Matrix in Hepatic Fibrosis

Rebecca G. Wells

doi:10.1016/j.cld.2008.07.008

临床肝病。作者手稿；PMC 2009年11月1日提供。

以最终编辑形式发布为：

临床肝病。2008年11月；12（4）：759–viii。

数字对象标识：2016年10月10日/j.cld.2008.07.008

PMCID公司：项目经理2617723

美国国立卫生研究院：NIHMS80273标准

PMID：18984465

肝纤维化中细胞外基质的细胞来源

丽贝卡·G·威尔斯，医学博士，医学助理教授

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简介

细胞外基质沉积增多和异常是肝纤维化的特征。众所周知，肝星状细胞是肝瘢痕中纤维胶原和其他成分的主要来源，但现在人们认识到，它们只是患病肝脏中许多潜在的成纤维细胞群之一。门静脉成纤维细胞以及来源于骨髓的循环间充质细胞也是纤维化基质蛋白的重要来源。最近的数据表明，肝细胞和胆道上皮细胞经历上皮细胞到间充质细胞的转变，类似地假设为纤维生成表型。窦状内皮细胞和肝细胞都会产生对肝脏健康和疾病很重要的特异性基质蛋白。未来的挑战将是以疾病特异性的方式更明确地定义这些不同的成纤维细胞群在纤维化中的作用。

关键词：胶原蛋白、肝星状细胞、门静脉成纤维细胞、窦状内皮细胞、肝纤维化、细胞外基质、上皮-间充质转化

一、引言

细胞外基质（ECM）是肝脏的一种复杂的动态成分，具有多种功能。ECM蛋白具有结构和机械作用，提供拉伸强度和弹性，调节扩散和血管流动，并调节细胞运动。ECM机制越来越被认为是正常和病理细胞行为的关键决定因素。¹ECM蛋白调节信号传导，充当配体、储存库和受体。重要的是，细胞和肝脏基质之间的相互作用是双向的。大多数细胞都产生基质并对基质作出表型反应。因此，确定正常和疾病肝脏中ECM的细胞来源对理解肝纤维化的病理生理学至关重要。

纤维化肝脏中ECM的数量可能是正常肝脏的八倍。也许更引人注目的是所表达矩阵的质量变化。构成纤维化瘢痕的ECM蛋白显著增加，包括提供硬度的纤维胶原、纤维连接蛋白剪接变异体和蛋白聚糖。²基底膜蛋白也同样增加，反映了窦的毛细血管化。不太清楚的是基质蛋白修饰的变化，包括糖基化、分子间交联和糖胺聚糖侧链硫酸化。^三

了解ECM蛋白和合成它们的细胞的这些变化对于了解纤维化以及最终确定新的治疗方法至关重要。尽管越来越多的证据表明纤维化的“最终共同途径”模型存在重大局限性，但我们对细胞和疾病特异性基质合成的了解尚不成熟。这篇综述总结了目前有关纤维化中ECM蛋白细胞来源的文献，重点介绍了拓宽纤维化细胞概念的最新进展，并概述了正在进行和未来研究的领域。

二、。星形细胞和其他肌成纤维细胞前体

肌成纤维细胞是纤维化的主力。一般和病理组织纤维化的伤口愈合主要是由肌纤维母细胞介导的ECM合成和沉积引起的，而病变组织中肌成纤维细胞的状态反映了纤维化的方向。肌成纤维细胞是可收缩和分泌的细胞，从头表达微丝蛋白α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），在实践中用作肌成纤维蛋白标记物。⁴肌纤维母细胞分化需要三个条件：高水平的生长因子TGF-β、存在纤维连接蛋白剪接变异体EDA和增加局部机械张力。⁵这些因子作用于体内各种潜在的肌成纤维细胞前体，包括成纤维细胞和平滑肌细胞。对纤维化肝脏中肌成纤维细胞前体群体异质性的认识是过去十年研究的最引人注目的结果之一。

a.肝星状细胞

肝星状细胞（HSC）是位于Diss空间的储存维生素A的星状细胞，无疑是肝脏中研究最多的纤维化细胞群。HSC在肝脏发育、代谢、免疫反应和血管生成中具有重要功能，但最为人所知的是其在纤维化中的关键作用。⁶几篇具有开创性意义的论文证实，HSC衍生的肌成纤维细胞在纤维化肝脏中产生大多数异常ECM，包括原纤维胶原和基底膜蛋白，尤其是非胆道疾病。⁷^–⁹尽管过去十年中的许多研究未能正确使用HSC特异性标记物，但大量HSC文献的压倒性共识是，HSC是肝纤维化的高度纤维化参与者，最近的几篇优秀综述对此进行了总结。¹⁰^–¹²

HSC很容易从正常肝脏中分离出来，在标准条件下培养时可以自发分化为肌纤维母细胞。尽管HSC群体被认为是异质的，但该模型系统已对HSC肌成纤维细胞沉积的ECM进行了详细表征。HSC产生纤维化肝脏的大多数主要和次要基质蛋白，包括纤维和非纤维胶原、有组织的窦状基底膜成分（IV型胶原、层粘连蛋白和珍珠糖）、细胞纤维连接蛋白、tenascin-C、弹性纤维成分纤维蛋白和许多小蛋白聚糖（参见²^,¹⁰^–¹²以及其中的参考）。

b.门静脉成纤维细胞和其他常驻肝成纤维细胞群体

过去十年来，肝病学文献中一个值得注意的争议是，非HSC衍生的肌成纤维细胞是否有助于纤维化。现在，几位作者在啮齿类动物模型系统中令人信服且优雅地证明，存在通过标记物分析与HSC不同的成纤维细胞、α-SMA阳性肌成纤维细胞群体。¹³^,¹⁴这些细胞，其中许多来源于门静脉成纤维细胞，在胆道纤维化中尤其丰富。¹⁴^–¹⁷在最近的一项重要研究中，对两种不同病因（胆管结扎和动脉缺血）的胆道纤维化大鼠肝脏进行α-SMA免疫染色，作为肌成纤维细胞的标记物，结蛋白作为HSC的标记物。纤维化区域的大多数肌成纤维细胞为结蛋白阴性，来源于门脉间充质细胞而非HSC。¹⁴除了一项研究表明，当初级门静脉成纤维细胞在体外经历成肌纤维细胞分化时，胶原蛋白I、III和IV的α1亚单位上调外，尚未研究门静脉成细胞和肌成纤维细胞的基质表达谱。¹⁸然而，门脉肌成纤维细胞很可能分泌多种ECM蛋白。许多检测HSC基质在体内表达的研究使用α-SMA作为成纤维细胞的标记物，因此结论适用于门脉肌成纤维细胞和HSC。

肝脏中可能激活肌成纤维细胞并有助于纤维化形成的非门静脉成纤维细胞种群包括Glisson囊成纤维细胞、血管平滑肌细胞和中央静脉周围所谓的第二层细胞。¹⁹在某些形式的纤维化中，也有大量α-SMA阴性激活的成纤维细胞。²⁰^,²¹这些细胞的基质分泌特征尚未研究，它们在不同病因的肝脏疾病中的相对作用尚不清楚。

c.骨髓来源的肌成纤维细胞前体

虽然肝脏中的成纤维细胞被认为来自常住人群，但最近的证据表明，来源于骨髓的循环细胞可能对成纤维起着重要作用。一组小鼠接受了表达绿色荧光蛋白（GFP）的细胞的骨髓移植，其肝脏中存在绿色荧光蛋白阳性HSC。这些HSC在培养过程中可以进行肌纤维母细胞分化，并出现胶原沉积。²²在接受性别不匹配骨髓或肝移植患者的人类肝脏标本中，似乎也有大量的骨髓源性肌成纤维细胞。²³一项优雅的研究使用了接受骨髓移植和CCl治疗的小鼠₄-或硫代乙酰胺诱导的肝损伤表明，纤维化肝中近70%的HSC和肌成纤维细胞来源于骨髓，这些细胞产生I型胶原。²⁴然而，其他研究组无法确定来源于骨髓的HSC，而是观察到一群纤维细胞（骨髓来源的循环间充质细胞前体），它们似乎经历了肌纤维母细胞分化，并在肝脏中沉积胶原蛋白。²⁵因此，循环细胞在纤维化损伤反应中的作用尚待确定。

三、纤维原性肝细胞争议

肝细胞是肝脏中的主要细胞群，也是ECM蛋白的重要潜在来源。肝细胞在纤维化形成中的作用是20世纪90年代中期文献中激烈争论的根源。虽然争议最初得到了解决，支持肌成纤维细胞作为肝脏的主要基质生成细胞，但最近的报告表明，肝细胞可以经历上皮-间充质转变（EMT），并可能以成纤维细胞和肌成纤维母细胞的形式促进纤维化。

在整个20世纪80年代和90年代初，不同的研究小组就肝细胞在纤维化中纤维胶原（I型和III型胶原）和基底膜蛋白（IV型胶原、层粘连蛋白和珍珠糖）沉积中的作用得出了不同的结论（综述见参考文献。⁸^,²⁶). 事实证明，使用组织切片很难确定负责沉积特定ECM蛋白的细胞，因为分泌的基质蛋白可以粘附到相邻细胞上，而培养中的细胞有采用新的潜在非生理表型的倾向。几项采用不同技术克服这些局限性的研究在最终证明成熟肝细胞在纤维胶原和基底膜蛋白的合成中几乎没有任何作用方面特别有影响力。原位杂交，单独或结合免疫染色来标记特定的细胞群，没有证据表明肝细胞与非实质细胞相比在CCl中表达I、III或IV型胶原₄-大鼠或人类肝脏中的诱导性纤维化受到各种原因（包括酒精、胆汁和病毒）的不同程度纤维化的影响。⁹^,²⁶^,²⁷类似地，对新鲜分离的非培养肝细胞、窦内皮细胞和HSC的mRNA表达分析表明，正常、胆管结扎或CCl的肝细胞合成层粘连蛋白或胶原蛋白I、III或IV的量最小₄-治疗过的肝脏。⁸

新的数据再次引发了对纤维化肝细胞的担忧。这项工作基于肾纤维化领域的研究，研究表明肾小管上皮细胞经历EMT，并且这种细胞在患病肾脏中占纤维生成细胞的很大比例。对纤维化肾脏的初步研究表明，肾小管上皮细胞表达成纤维细胞特异性蛋白-1（FSP1，也称为S100 A4），被认为是EMT的介体和标记物。²⁸小管上皮细胞也表达HSP47，这是一种胶原蛋白特异性伴侣蛋白，表明胶原蛋白正在合成，以及肌成纤维细胞标记物α-SMA。²⁸^,²⁹血统追踪研究中，转基因报告小鼠被用于鉴定所有上皮细胞后代，为EMT对肾纤维化的贡献提供了确凿证据：在一个模型中，纤维化肾中36%的FSP1阳性成纤维细胞来自上皮细胞。³⁰

新生儿和成人肝细胞在培养过程中都会经历EMT，失去上皮特征，成为表达α-SMA的肌成纤维细胞。³¹^–³⁵体内肝细胞EMT的建立尚不完善。来自各种胆道和非胆道疾病患者的人类移植肝在肝细胞标记物和EMT标记物FSP1、HSP47和α-SMA之间没有协同定位。³⁶使用转基因小鼠进行的世系追踪研究（其中GFP在α-脂肪蛋白启动子下表达）未能证明胆道结扎两周后标记细胞中α-SMA表达的证据（未发表的结果）。然而，最近发表的一项使用在白蛋白启动子控制下表达β-半乳糖苷酶的转基因小鼠进行的谱系追踪研究确实表明，CCl中的肝细胞发生EMT₄-诱导纤维化。³⁷这项研究的作者认为，纤维化肝脏中存在大量肝细胞衍生的FSP-1阳性α-SMA阴性成纤维细胞。还需要进一步的工作来确定这些细胞对纤维化中ECM合成的贡献程度和时间。

肝细胞是血浆纤维连接蛋白的主要来源，血浆纤维连接蛋白是纤维连连接蛋白基因的两个主要产物之一（与细胞纤维连接到蛋白一起）。³⁸在正常肝脏中，血浆纤维连接蛋白是Diss间隙中最丰富的基质蛋白，覆盖肝细胞膜和胶原纤维。³⁹^,⁴⁰在纤维化过程中，纤维连接蛋白显著增加，是第一批这样做的基质蛋白之一；然而，几乎所有这些增加都发生在细胞纤连蛋白中。⁴⁰虽然细胞纤维连接蛋白在肌纤维母细胞分化中起着重要作用，但血浆纤维连接到蛋白在正常肝脏或受损肝脏环境改变中的作用尚不清楚。

IV、胆管上皮细胞

确定胆道上皮细胞（BEC）在纤维化中的作用，更具体地说，它们对纤维化形成的直接贡献，是一个激烈且不断发展的研究领域。虽然BEC对基质合成的主要贡献（在正常和疾病肝脏中）一度被认为局限于基底膜的生成，但新的研究表明，BEC可能在纤维化瘢痕的合成中发挥直接作用，尤其是在存在导管反应的情况下。

与肝细胞相比，BEC位于一个组织完整的基底膜上。体内外数据表明，这种基底膜是由门脉间充质细胞和BEC合成的。²⁶^,⁴¹在培养中，从正常胆囊管分离的人BEC对基底膜的两个主要成分IV型胶原和层粘连蛋白表现出强烈的免疫反应⁴²BEC在正常和纤维化大鼠和人类肝组织（来自各种肝病患者，包括病毒、酒精和胆汁）中表达层粘连蛋白B1链、IV型胶原α1链和基底膜蛋白聚糖perlecan的mRNA。²⁶^,⁴³BEC和肝细胞也合成胶原XVIII，这是一种新发现的基底膜胶原成分，是血管生成抑制剂内皮抑素的前体。⁴⁴在正常肝和纤维化肝中观察到BEC合成基底膜成分，在纤维化中略有增加²⁶^,⁴¹.

研究一致表明，BEC不能直接合成大量的纤维胶原或纤维连接蛋白²⁶^,⁴¹然而，在过去几年中，关于EMT在肾纤维化中作用的数据（参见第三节以上）增加了EMT也有助于肝纤维化的可能性。至少20年来，人们已经知道，在胆道损伤的情况下，新形成的BEC（尤其是导管反应中的细胞）表达中间丝波形蛋白，并且已经假设这反映了BEC的“细胞重组”。⁴⁵最近的数据表明，这种重组反映了EMT，受损肝脏中的BEC经历了类似于受损肾脏中肾小管上皮细胞的过程。体外和体内BEC的初步实验提示EMT，但重要的是要注意，尚未有明确的谱系追踪研究报告。

EMT在很大程度上是由TGF-β驱动的，目前已有多项研究表明，经TGF-？处理的BEC在培养过程中经历EMT，并表现出变化，包括获得肌纤维母细胞样形态，α-SMA和I型胶原的从头表达。⁴⁶^,⁴⁷与肝细胞的情况一样，体内研究也不太确定。在小鼠中，胆道结扎12周后CK19-阳性BEC显示I型胶原的合成、形态变化和基底膜破坏符合EMT。⁴⁷同样，在取自各种不同疾病患者的人类肝组织中，BEC显示共同表达上皮细胞角蛋白标记物和FSP-1、HSP47和波形蛋白，并伴有E-钙粘蛋白的细胞质重分布和一个或两个TGF-β下游信号分子Smad2和Smad3的核定位。³⁶^,⁴⁶^,⁴⁸共定位在小导管和导管反应细胞中特别明显，在导管反应突出的原发性胆汁性肝硬化和胆道闭锁等疾病中也特别明显。³⁶^,⁴⁶^,⁴⁸这些体内细胞中很少有细胞分析共同表达的上皮标记物和α-SMA，直接纤维化的证据在很大程度上是间接的（例如，胶原伴侣HSP47的表达）。⁴⁹目前尚不清楚是否需要表达所有间充质标志物来证明存在完全成纤维细胞。因此，到目前为止的数据与间充质改变一致，但还没有完全EMT。在确定胆道EMT发生之前，需要进行血统追踪研究。此外，需要进行此类研究来确定EMT对早期和晚期纤维化的相对贡献。

V.窦状内皮细胞

窦状内皮细胞（SEC）排列在窦状体内，与窦状血流不断接触，并与肝细胞、HSC和Kupffer细胞密切相关。在光镜下可见纤维化之前，可以检测到SEC的显著变化，³⁶^,⁵⁰^,⁵¹导致一些作者认为SEC可能导致甚至引发纤维化。⁴³^,⁵¹^,⁵²然而，SEC在纤维化中的研究因其分离、培养和鉴定方面的争议而受阻，⁵³事实证明，将体内和体外研究结果关联起来特别困难。此外，SEC具有较高的内吞能力，并且位于高纤维生成性HSC附近，使得免疫染色的解释容易出错。

SEC是否合成纤维胶原和纤维化瘢痕的其他成分还存在争议。早期研究表明，分离的SEC表达胶原蛋白I和III的mRNA，并且从纤维化肝中分离出的SEC比正常肝细胞具有更高的I型胶原蛋白表达。⁸最近的研究质疑SEC对纤维胶原生成的贡献，²⁶整个文献表明，在大多数情况下，HSC和其他肌成纤维细胞，而不是SEC，产生了大部分纤维化ECM。

然而，SEC可能在纤维化中发挥两个重要作用，特别是在HSC发生肌纤维母细胞分化之前的早期阶段。首先，SEC在正弦曲线的毛细管作用中起着重要作用。自1963年首次描述肝纤维化以来，这一过程的特点是典型的SEC窗的丢失和在椎间盘空间形成有组织的基底膜。⁵⁴文献中尚不清楚HSC和SEC对这一过程的相对贡献，但通过各种技术可以清楚地看出，SEC分泌大量有组织基底膜所需的成分，包括IV型胶原、层粘连蛋白、内切酶和珍珠糖。⁸^,²⁶^,⁴³^,⁵⁵^–⁶⁰SEC似乎是perlecan的主要窦周来源，perlecan是一种大而复杂的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，与包括纤维连接蛋白在内的其他基质成分结合。⁴³^,⁶¹具有不同组织和不同IV型胶原组成的有组织基底膜的形成导致肝细胞脱分化和功能障碍，并可能以这种方式促进肝损伤和纤维化的持续。⁵⁰^,⁶²

SEC的第二个重要作用是产生纤维连接蛋白EDA，这是一种主要在发育和损伤反应过程中表达的细胞纤维连连接蛋白的剪接变体。体外研究表明，纤维连接蛋白EDA与有效的促纤维生成介质TGF-β协同作用，是成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的一般过程所必需的。⁵^,⁶³纤维连接蛋白EDA在鼠纤维化模型早期产生，在胶原沉积之前，在晚期纤维化中持续高水平。⁴⁰^,⁶⁴纤维连接蛋白EDA在培养中诱导HSC的肌纤维母细胞分化，并且已经很好地证明TGF-β作用于SEC以快速上调纤维连蛋白EDA的生成，从而连接TGF-？、SEC和HSC的激活。⁶⁴^,⁶⁵使用丙二醛-乙醛修饰的白蛋白（一种乙醇副产物）治疗SEC导致纤维连接蛋白EDA表达增加，表明SEC有多种潜在诱导剂。⁶⁶尽管HSC本身以及潜在的肝细胞会产生纤维连接蛋白EDA，但SEC是第一反应者，因此可能在纤维化的早期阶段发挥关键作用。⁶⁷^–⁶⁹为什么纤维连接蛋白EDA不同于血浆纤维连接到蛋白或其他形式的细胞纤维连连接蛋白，能够诱导肌成纤维细胞活化尚不清楚。

六、总结

十年前，肝纤维化的细胞基础似乎是一个悬而未决的问题。HSC已被证明是纤维胶原和基底膜蛋白的来源，纤维化领域继续研究HSC的调节。今天，HSC仍然被认为是病变肝脏中重要的肌成纤维细胞前体；然而，最近的文献迫使人们重新评估HSC是所有形式纤维化中占主导地位的成纤维细胞的观点。其他间充质细胞群，尤其是门静脉成纤维细胞和骨髓循环细胞，正在成为重要的基质生成细胞。肝细胞和BEC以前被认为在纤维化中起次要作用，假设它们经历EMT并以肌成纤维细胞的形式参与纤维化形成。下一个十年的挑战是确定不同的成纤维细胞在不同形式的纤维化中的作用，更系统地描述不同成纤维细胞和肌成纤维细胞群体产生的ECM，确定新认识的小基质蛋白的来源和功能，并确定以细胞为基础的、可溶性的、，以及潜在的纤维化细胞分化的机械因素。

致谢

这项工作得到了国家卫生研究院拨款DK58123的支持。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将进行编辑、排版和校对。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明都适用。

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