鲜血。2009年1月8日；113(2): 306–308.
临床试验和观察
儿童造血细胞移植后的甲状腺功能：30年的经验
,
1 ,1 ,1 ,1 ,1 ,1和1 让·桑德斯
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
保罗·A·霍夫梅斯特
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
安·伍尔弗雷
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
保罗·A·卡彭特
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
巴里·斯托尔
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
雷纳·F·斯托布
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
弗雷德里克·阿佩尔鲍姆
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
1华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部
通讯作者。 收稿日期：2008年8月12日；2008年9月14日接受。
摘要
甲状腺功能障碍是儿童造血细胞移植（HCT）后的一种常见并发症，有报道称随访时间相对较短，患者人数较少。这项研究涉及弗雷德·哈钦森癌症研究中心791名18岁以下的HCT患者，从1969年到2007年进行了随访。移植后甲状腺功能障碍持续28年。甲状腺功能减退是甲状腺功能亢进和甲状腺炎中最常见的异常。多变量分析表明，如果患者年龄小于10岁，则更有可能出现甲状腺功能障碍(P（P）<.001），但接受全身照射或基于白消安的方案之间没有差异(P（P）=.48）与环磷酰胺单独处理相比(P（P）= .008). 甲状腺肿瘤发生于HCT后9.9年（4.5-22.3年），其中13例为乳头状癌，5例为良性腺瘤。接受HCT的儿童一生中应监测甲状腺异常。
介绍
造血细胞移植（HCT）后出现甲状腺功能障碍。1–5辐射被认为是导致这种情况和甲状腺恶性肿瘤的主要原因，但在HCT的背景下，全身照射（TBI）被认为是主要原因。仅对恶性肿瘤或严重再生障碍性贫血患者进行化疗后，甲状腺功能障碍的报道相对较少甚至没有。6–8我们之前描述过HCT后甲状腺功能减退和代偿性甲状腺功能减损。1,6大多数关于HCT后甲状腺功能障碍的研究都有相对较短的随访时间（1至6年），但没有显示可能发生的各种类型的甲状腺功能障碍，也没有描述长期功能障碍的轨迹。在此，我们报告了30年来甲状腺功能障碍和甲状腺恶性肿瘤的经验。结果表明，HCT后甲状腺功能障碍持续发展长达28年，而接受以白消安为基础的治疗方案的患者的甲状腺功能障碍与接受以TBI为基础的方案的患者没有显著差异，并且显著大于仅含环磷酰胺的方案
方法
患者
我们调查了1969年至2006年12月31日在弗雷德·哈钦森癌症研究中心（FHCRC）接受HCT治疗的791名患者，这些患者在HCT治疗时年龄不足18岁，HCT治疗后存活了1年以上。甲状腺功能是所有儿科患者内分泌功能研究中评估的内分泌系统之一。根据FHCRC机构审查委员会前瞻性收集的数据——审查了批准的方案245和999。如果患者有甲状腺刺激激素（TSH）和T4或T三或自由T4已执行测试。该研究得到了机构审查委员会的批准，并根据赫尔辛基宣言获得了患者父母的知情同意。纳入的患者中位年龄为9.5岁（范围为0.3-17.9）。共有631人因血液恶性肿瘤接受了移植，160人因非恶性血液疾病接受了移植。造血细胞的来源包括骨髓（n=714）、外周血（n=49）、脐血（n=19）、骨髓和外周血液（n=9）。数据来自FHCRC临床信息数据库、移植前医疗记录、移植流程表、长期随访记录以及与转诊医生的年度联系。研究数据收集至2007年12月31日，并于2008年4月进行分析。
移植程序
根据诊断和移植时有效的方案选择的准备方案包括全剂量TBI方案（10.0 Gy单次照射，12-15.75 Gy分次照射；n=573）、以布索芬为基础的方案（n=109）、仅环磷酰胺（200 mg/kg；n=84）和减剂量TBI（200-450 cGy；n=25）。TBI由双重Co实施601969年至1999年6月，之后来自6兆电压（MeV）直线加速器。移植供体为人类白细胞抗原（HLA）匹配或不匹配的家族成员（n=547）、无关骨髓、外周血或脐血供体（n=196）或自体供体（n=48）。
定义
如果TSH升高并伴有正常或低T，则存在原发性甲状腺功能减退4或自由T4甲亢定义为TSH水平低或正常，T升高4或自由T4当TSH正常且T4或自由T4低。
风险因素分析
Cox回归分析用于评估移植前风险因素与甲状腺功能障碍发展的单变量和多变量相关性。用标准方法评估移植后甲状腺功能异常的累积发生率。根据实验室研究，甲状腺功能障碍被定义为首次出现甲状腺功能异常。当患者出现甲状腺恶性肿瘤或甲状腺肿时，对其进行检查。截至上次联系之日，所有其他人都受到审查。
结果和讨论
在移植后的最初几年中，甲状腺功能不全已经被报道过，但迄今为止，还没有任何研究给出长期预期结果。1–6,8,9本研究中HCT后出现的异常类型包括原发性甲状腺功能减退症（代偿性，n=125，非代偿性（n=11））、中枢性甲状腺功能低下症（n=74）、因缺乏完整数据而无法分类的甲状腺功能低下（n=28）、甲状腺功能亢进症（n=23）和桥本甲状腺炎（n=4）。甲状腺功能减退是最常见的甲状腺功能障碍类型，因为30%的患者在HCT后的不同时期出现了某种类型的甲状腺功能减慢，其中20%的患者接受了甲状腺激素治疗。其他研究报告称，0%至58%的患者出现甲状腺功能减退。研究之间的广泛差异可能反映出随访时间相对较短，可用于评估的单独调查中包含的患者数量相对较少。
本研究的多变量分析表明，制备方案(P（P）=.008），患者年龄(P（P）<.001），疾病类型是与移植后甲状腺功能异常相关的最重要因素(). 具体而言，仅使用环磷酰胺的方案似乎具有较低的甲状腺功能障碍风险，而使用白磺丹和TBI的方案似乎会增加风险。这些结果与日本和法国组报告的结果相似，患者人数较少。10,11血液系统恶性肿瘤的患者诊断也很重要，其中霍奇金淋巴瘤最为重要(P（P）< .001). 接受再生障碍性贫血移植的患者风险较低，这可能反映了在准备方案中使用环磷酰胺。接受以布索芬为基础的化疗准备方案的患者的风险因素与接受以TBI为基础的准备方案的病人没有显著差异(P（P）= .48;A） ●●●●。年轻患者继发甲状腺功能障碍的风险更高(B） ●●●●。患者年龄影响的观察结果与之前在少数患者中观察到的结果并无不同。11移植后10年甲状腺功能不全的概率约为30%，低于Berger等人的观察结果，Berger等人报告了10年甲状腺功能障碍的概率更高。10在本研究中，我们观察到，TBI后HCT后28年以及BUCY准备方案后10年，甲状腺功能障碍持续发生。
表1
| 变量 | 没有患者 | 百分比异常* | 心率（95%置信区间） | P（P） | 总体P（P） |
|---|
| 制度 | | | | | |
| CY+待确认† | 538 | 32 | 1 | | |
| BUCY/BU梅尔特 | 108 | 23 | 0.84 (0.5-1.4) | .48 | |
| 业务部门+TBI‡ | 61 | 56 | 1.7 (1.1-2.5) | 2009年 | |
| 塞浦路斯 | 84 | 7 | 0.32（0.1-0.9） | .03 | .008 |
| 局部放射治疗 | | | | | |
| 不 | 761 | 29 | 1 | | |
| 是的§ | 30 | 57 | 1.82 (1.0-3.2) | .05 | .05 |
| HCT年龄，y | | | | | |
| 10或更多 | 372 | 25 | 1/0 | | |
| 0-9之间 | 419 | 35 | 1.7 (1.3-2.2) | .001 | <.001 |
| 诊断 | | | | | |
| 非恶性 | 160 | 11 | 1 | | |
| 类髓细胞 | 314 | 35 | 2.92 (1.5-5.8) | .002 | |
| 淋巴组织 | 302 | 33 | 2.86 (1.4-5.8) | .004 | |
| 霍奇金 | 15 | 73 | 15 (5.8-38) | <.001 | <.001 |
儿童HCT后甲状腺功能障碍的累积发生率（A）造血细胞移植后发生甲状腺功能障碍的累积发病率除以接受的准备方案类型：TBI、白磺坦、白磺胺+TBI或仅环磷酰胺。（B） 造血细胞移植后发生甲状腺功能障碍的累积发病率除以患者年龄。底部曲线代表10至17岁接受移植的患者，顶部曲线代表0至9岁接受移植患者。
此前曾报道过以TBI为基础的治疗HCT长期存活者的方案会导致甲状腺恶性肿瘤。12,13在本研究中，共有18名患者（0.02%）发生甲状腺肿瘤，但并非所有患者都是恶性肿瘤。11例甲状腺功能正常的患者发生甲状腺肿瘤（9例乳头状癌，2例良性腺瘤）。7例甲状腺功能异常患者发生甲状腺肿瘤（4例乳头状癌，3例良性腺瘤）。所有18例甲状腺肿瘤均在基于TBI的方案治疗后发生，平均9.9年（范围为4.5-22.3年）。所有甲状腺肿瘤均接受甲状腺切除术和甲状腺激素替代治疗。所有这些患者都活了下来。这些数据表明，接受造血细胞移植的患者必须终身随访，才能出现甲状腺功能异常和甲状腺肿瘤。我们建议每年进行甲状腺功能研究，并考虑在HCT后几年开始的年度评估中纳入甲状腺超声。
致谢
这项工作得到了国家癌症研究所（CA 018029、HL 36444、CA15704和CA78902）的支持。
脚注
这篇文章的出版费用部分由页面费支付。因此，仅为了表明这一事实，根据《美国法典》第18卷第1734节的规定，本文特此标记为“广告”。
作者
贡献：J.E.S.设计了研究，在研究中看到了患者，并撰写了论文；P.A.H.收集研究数据并协助数据分析；A.E.W.和P.A.C.协助观察进入研究的患者；B.E.S.进行了多变量和单变量分析；R.F.S.为一些非恶性疾病患者设计了准备方案，F.R.A.为一些白血病患者设计了预备方案。
利益冲突披露：作者声明没有相互竞争的财务利益。
通信：Jean E.Sanders，医学博士，Fred Hutchinson癌症研究中心临床研究部，1100 Fairview Avenue North，Suite D5-280，Seattle，WA 98109；电子邮件：gro.crchf@srednasj.
工具书类
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