聚焦分子：核因子-kappaB

1.结构

导致多倍体转录因子核因子-κ结合蛋白（NF-κB）激活的机制是当前许多疾病病理学（包括眼部）研究的主题。NF-κB控制着大量参与凋亡、细胞生长、存活、分化和免疫反应的基因的表达。NF-κB活性的改变与许多疾病如自身免疫、癌症和炎症有关。NF-κB蛋白（也称为Rel蛋白家族）包括p50亚单位（来源于p105；NFκB1）、p52亚单位（起源于p100；NF-κ的B2）、p65（RelA）、c-Rel和RelB。这些亚单位在哺乳动物细胞中普遍表达，在物种中高度保守。它们可以同二聚或异二聚形成NF-κB的活性分子。NF-κB蛋白以其Rel同源结构域为特征，其中包含DNA结合、二聚化、与细胞质中被称为IκB蛋白质的抑制亚单位（IκB-α、Iκ-Bβ和IκB/ε）的相互作用以及核内化的关键功能区。NF-κB特异性识别5′-GGGRNYYCC-3′的共有序列（R是一个未指定的嘌呤；Y是一个未定的嘧啶；N是任何核苷酸），也称为κB DNA结合序列(陈等., 1998).

2.功能

κB在免疫和炎症反应的调节中起着重要作用。与氧化应激相关的病原体、氧化剂、细胞因子、趋化因子和生长因子触发特定受体，并引起氧化应激信号级联，导致NF-κB活化。因此，NF-κB被认为是一种氧化还原敏感转录因子。有两种主要的信号通路导致NF-κB的激活(图-1). 在典型（或经典）途径中，配体与同源受体结合，激活IκB激酶（IKK）复合体，该复合体包含催化激酶亚单位（IKKα、IKKβ）和调节性非酶支架蛋白NEMO（NF-κB基本调节剂或IKKγ），导致IκB磷酸化。磷酸化的IκB亚基的蛋白质体降解使活性NF-κB发生核转位，从而导致靶基因转录的变化。IKK复合物能够激活由P50、P65、c-Rel和RelB亚单位组成的NF-κB二聚体，因此该途径是通用的。在非规范（或替代）途径中，受体激活导致NF-κB诱导激酶（NIK）激活，然后激活IKK复合物。激活IKK复合物导致非活性NF-κB p100/RelB二聚体磷酸化，然后进一步处理形成活性p52/RelB二聚体。活性NF-κB二聚体随后转移到细胞核并改变基因转录。NF-κB活化途径由少量刺激物触发，并参与淋巴器官B和T淋巴细胞的生成（Kumar等人，2002年）。

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图1

NF-κB信号通路

在典型途径（左）中，特异配体与受体的结合导致由IKKα、IKKβ和NEMO组成的IKK复合体磷酸化IκB，后者释放活性NF-κB二聚体，转移到细胞核转录靶基因。在非规范途径（右）中，配体与受体的结合通过NIK介导的由IKKα两个单位组成的IKK复合物的激活导致p100/RelB的处理。处理后的p52/RelB转位到细胞核转录靶基因。

NF-κB活化负责编码细胞因子（TNF、IL-1、IL-6）、趋化因子（MIP-1、MCP-1）、粘附分子（ICAM、VCAM、E-Selectin）、iNOS和Cox-2的多种基因的表达。在先天性免疫反应中，NF-κB通过上调抗原提呈细胞中MHC蛋白和CD80/86的表达，促进T细胞活化。在免疫系统的适应期，NF-κB激活T和B淋巴细胞。此外，NF-κB的激活增加了编码抗凋亡、细胞周期调节器和生存蛋白的基因的转录。因此，NF-κB的激活是包括免疫细胞、癌细胞和正常细胞在内的多种细胞分化、存活、增殖和凋亡所必需的。利用敲除动物进行的研究揭示了NF-κB的特异性和冗余功能。例如，p65在小鼠中的缺失是胚胎致死性的，缺乏p50或RelB的小鼠会出现免疫缺陷。

3.疾病涉及

与NF-κB活化相关的细胞因子和趋化因子表达增加是炎症的一个关键特征。炎症触发不同的细胞内信号级联，导致急性生理效应和基因表达的长期变化。因此，阐明NF-κB信号对于理解多种疾病，包括感染、动脉粥样硬化、葡萄膜炎和癌症，以及制定治疗干预措施以减少其炎症成分至关重要。氧化应激诱导的NF-κB异常激活已在许多疾病中观察到，如心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病、哮喘、癌症、败血症和自身免疫性疾病(古玛等，2004). 此外，NF-κB在各种氧化应激条件下在几乎所有的眼组织中都被观察到活化，包括晶状体和视网膜、角膜和虹膜，缺乏视网膜病和虹膜炎。

在自身免疫性疾病中，NF-κB的过度活性可能会影响眼睛作为免疫炎症攻击的靶点。白塞病和青少年慢性关节炎等全身性自身免疫性疾病经常侵袭各种器官，包括眼睛的各个部位。然而，在一些自身免疫性疾病中，眼睛可能是唯一受影响的靶点。这些疾病包括眼部瘢痕性类天疱疮和摩尔人角膜溃疡。葡萄膜炎是另一种炎症性眼病，由感染和自身免疫性疾病引发的NF-κB依赖性炎症信号的激活增加引起。尽管NF-κB的激活在这些感染和自身免疫引发的炎症过程中发挥着核心和关键作用，但其机制尚不清楚。NF-κB的激活与炎症细胞因子、iNOS和Cox-2酶的过度表达以及NO和PGE2水平的升高有关。TNF-α是一种主要的NF-κB依赖性炎症细胞因子，在许多慢性炎症疾病的病理生理学中被认为是一种中心介导因子，这些慢性炎症疾病会增加眼部炎症的风险。

最近的研究表明，使用抗肿瘤坏死因子-α和抗核因子-κB治疗眼部炎症，特别是葡萄膜炎。我们最近的报告表明，抑制多元醇途径酶醛糖还原酶（AR）可以防止内毒素和TNF-α诱导的人类晶状体上皮细胞NF-κB的激活，这表明AR在介导晶状体炎症信号中起着重要作用。这将导致使用AR抑制剂作为潜在的抗炎药来预防眼部炎症，尤其是葡萄膜炎。实际上，在Lewis大鼠中使用内毒素诱导的葡萄膜炎，我们最近(雅达夫等., 2007)研究表明，抑制AR可阻止NF-κB的激活，并显著减少炎症细胞浸润和炎症标记物的增加。这突出了AR抑制剂在葡萄膜炎和其他炎症疾病治疗中的潜在临床应用。

4.未来研究

众所周知，NF-κB转录因子的激活增加会引起细菌病原体、细菌毒素的细胞毒性作用以及各种氧化剂和外源性物质诱导的氧化应激。美国每年有超过10万人死于过度炎症反应。NF-κB的激活在一些心血管和神经退行性疾病以及癌症中起着关键作用。然而，目前尚不清楚各种眼部组织中NF-κB的激活在导致失明的眼部炎症中如何发挥关键作用。因此，需要进行详细的研究来阐明调节眼部组织中NF-κB信号的机制。对于葡萄膜炎、青光眼和AMD中导致典型NF-κB活化的机制，目前所做的工作很少，也没有关于眼部组织中NFκB非典型活化的报道。此外，NF-κB的激活可能不仅对眼部免疫和炎症疾病有广泛影响，而且对角膜移植、后囊混浊和眼内肿瘤等疾病也有广泛影响。需要探索眼部炎症中NF-κB信号通路中的新调节成分。其中一个调节成分可能是AR抑制剂，它可以阻止NF-κB活化和炎症信号(Srivastava等人，2005年). AR抑制剂的使用可能代表着目前治疗葡萄膜炎等眼部炎症疾病的临床方法的重大改变。研究NF-κB家族成员在眼睛发育中的作用以及揭示这些过程与NF-κ子B功能的关系也具有潜在的重要意义。更好地理解NF-κB调节对于提高我们对眼部炎症的认识具有根本意义，这将具有重要的临床意义，因为它可能会发现潜在的治疗方案，这些方案可能比目前对各种视力威胁性眼病的治疗更有效、更安全。

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