介绍
神经元之间连接强度的变化，以响应适当的刺激被认为是学习和记忆的生理基础形成[1],[2].正确记忆功能的最低要求这些变化一旦被诱发，就会持续很长一段时间。对于几个几十年来，实验学家们一直致力于长期电位（LTP）和海马突触的长期抑制（LTD）[3],[4]和皮质区[5],[6].长期计划强“强直”可以在突触群中诱导突触前通路的高频刺激[3]同时刺激低频导致LTD Dudek92。LTP和LTD也可以在如果突触前活动为伴随突触后膜去极化[5],[7]或时间紧的突触后棘波[8],[9].
虽然LTP和LTD的导入协议通常短至几秒钟突触效能的变化持续时间更长[9].在典型切片中LTP的实验[以及类似的LTD或Spike Timing Dependent的实验塑性（STDP）]监测变化持续30分钟到1小时。然而，越来越多的证据表明，在此之前LTP阶段（E-LTP）不同的生物化学过程LTP后期强化突触的进一步维持[10],[11]。对于理解LTP早期到晚期的过渡“突触标记和捕捉”已经变得有影响力[12],[13].在LTP早期的诱导过程中，每个增强的突触都会设置一个标签标志它已接收到特定的传入信号。候选分子，参与标记信号LTP在海马顶树突的诱导神经元，是钙-钙调蛋白依赖性激酶II（CaMKII）[13].新合成的塑性相关蛋白被标记突触并将E-LTP转换为L-LTP，可维持数小时或天。一种参与增强海马维持的候选蛋白突触是蛋白激酶Mζ（PKMζ)[11],[14].
强化突触的稳定和维持有许多理论上的挑战。首先，在单突触层面上，我们必须要求突触强度保持稳定，尽管AMPA在突触后膜不断交换和循环[15]–[17].因此突触不是“冻结”的，而是动态循环的一部分。第二，在皮层区域神经元表征的水平上，我们发现了表征具有稳定但同时具有足够塑性的输入功能适应新情况[18]在理论界，这一悖论被称为无监督学习中的稳定性-可塑性困境[19].第三，人类在成年期间保持记忆事件的能力，但也可以记得几年前的几集。然而，继续学习新模式联想记忆网络的理论模型强制擦除或“覆盖”旧属性，即所谓的重影属性[20],[21]在持续学习的背景下，理论论证表明，多个时间尺度上的突触可塑性不能防止，但最多延迟在持续的情况下擦除记忆突触活动[22]这表明其他机制是有必要进一步保护现有内存并“屏蔽”学习新知识。
尽管这些对突触长期稳定性的挑战突触可塑性模型关注LTP或LTD的诱导和早期完全忽视维护问题。传统的联想模型记忆将学习阶段与提取阶段分开[23]同样如此STDP标准型号[24]–[26].详细的生物物理LTP和LTD模型描述了钙动力学和钙/钙调素依赖性蛋白激酶II（CaMKII）在诱导和早期的磷酸化长期有形资产[27]–[29]。而这些型号表明由CaMKII蛋白构建的开关可以稳定多年，但它们不稳定在L-LTP和此外，虽然CaMKII磷酸化是诱导LTP和海马CA1神经元顶端树突中的介导标记[30]，它不太清楚是否有必要进行维护[31]另一方面蛋白激酶Mζ对于维护某些突触类型[11],[13],[14]但还是一样分子可能与归纳在其他人中[30].
我们想知道是否有一个简单的模型将LTP诱导过程与维护将考虑标签和“交叉标记”[11]–[13],[32]没有关于（部分未知）分子途径的具体假设参与维护过程。如果是这样，模型应该允许我们讨论独立于细胞中生物物理实现的细节。尽管我们相信模型原理更为一般，我们将重点放在海马CA1神经元Schaffer侧支的实验研究研究充分的突触可塑性参考系统。自典型标记以来实验包括一种或几种细胞外刺激组我们的突触模型早期和晚期LTP/LTD是在具有数百个神经元模型的背景下开发的突触。突触巩固原理在诱导E-LTP/E-LTD的实验单一的考虑突触在中讨论第节。
结果
我们研究了一个具有大量突触的模型我在单曲上突触后神经元。具体来说，我们认为CA1区有一个锥体神经元海马体。我们的模型结合了传统模型的功能归纳增强[24]–[26],[33]–[36]用一个简单的描述可塑性相关蛋白的标记和合成导致维修诱发的变化。该部分是组织如下：我们首先介绍模型步骤的基本组件逐步（“构建模型”）。然后我们测试性能模型的一组刺激通常用于诱导突触（“测试模型”）。
构建模型
我们的模型包含三个元素，。第一个设置标签在E-LTP或E-LTD导入。标签由值表示小时 = LTP为1或我 = LTD缺席时1人共个标签小时 = 我 = 0第二个描述了触发器这个可塑性相关蛋白的合成。最后一个组件描述了从低值上调维护相关流程(z（z） = 0）设置为高值(z（z）≈1). 该组件的动力学为本质上是双稳态的，导致巩固的之前在标记的突触与蛋白质第页（“蛋白质捕获”）。总数变化Δw个的突触强度实验包含贡献[13]早期的组件我和小时以及最近成分z（z）由于模型描述了三个序列步骤“标记触发合并”，我们在遵循TagTriC模型().
标签触发器合并（TagTriC）的三个组件模型。（A） 突触可以处于非标记状态N、高状态H或低状态L.A突触我在H（或L）中有一个标签小时我 = 1（或我我 = 1,分别）。转换到标记状态的速率ρH（H）用于增强和ρL（左）治疗抑郁症。标签小时我 = 1在流程图和示意图中都用红色标志表示如下图所示。（B） 可塑性相关蛋白的合成第页如果集合标记大于临界值N个第页.如果触发阈值N个第页没有达到，蛋白质浓度衰减回零。（C） 固结动力可以是可视为潜在表面中的向下运动E类(z（z）). 功能（f）(z（z）)（显示在右侧）是的导数E类并表征了动力学第纳尔/日期 = （f）(z（z）).如果在突触处设置了标签(小时我 = 1)蛋白质合成被触发(第页≈1),这种动力可以想象为向下运动到潜力E类(z（z）). 在这种情况下，z（z）≈1是动力学的唯一固定点（洋红色圆圈）。在没有标签的情况下(小时我 = 我我 = 0,以下）合并变量z（z）我属于突触我是双稳态且接近（流动方向箭头指示）稳定固定点z（z）我 = 0或z（z）我 = 1（洋红色圆圈）。突触标记和捕捉的步骤如下在流程图的正下方显示。（D） 的标记率凹陷（−ρL（左），（洋红））和用于增强ρH（H）（蓝色）为在假设突触前棘波在不到1毫秒之前到达。请注意对于抑郁症，我们绘制负比率−ρL（左）而不是ρL（左）强调事实这种抑制导致突触的缩小。（E） 电压早期LTP和LTD的相关性。权重变化Δw个/w个（0）由在50 s内以2 Hz的频率刺激100个突触，而突触后电压被箝位显示为电压的函数。百分比变化Δw个/在里面LTP/LTD诱导实验的模拟（圈）可以预测基于转换速率差异的理论（实线）ρH（H）−ρL（左）.模拟反映了实验中看到的电压依赖性[5],[39].（F、G）早期LTP和LTD的频率依赖性。同时刺激100个突触由3列（间隔5分钟）100个脉冲组成0.03至100 Hz范围内显示低频LTD和LTP频率高于30 Hz。（G） 如果LTP在型号LTD中被阻止（粉红色线）出现的频率高达实验中的高频[7]蓝线：LTP，LTD被封锁。
LTP/LTD的标记和入职
最小刺激方案的结果，该方案假定只激活单突触提示LTP的诱导是一个开关样过程[7],[37].因此，我们将单个突触建模为可以在LTP的诱导，从初始“非标记状态”（N）到具有过渡速率的“高状态”（H）ρH（H）这取决于归纳法协议。类似地，LTD的诱导使突触从最初的非标签状态（N）到“低状态”（L）的速率ρL（左）.如果突触我是在高状态下，突触变量小时我等于到一。如果它处于低状态，则另一个局部变量我我设置为1。这些局部变量小时我和我我不要在E-LTP和E-LTD期间，仅控制突触的重量，还可作为突触上调或下调的“标签”。标签重置以一定速率随机归零k个小时和k个我分别是。如果两个标记都为零，则突触处于非标记状态N，因为突触要么上调或下调，最多一个标签可以为非零().
初始状态N的随机跃迁小时我 = 0和我我 = 0到下调状态我我 = 1或一个上调状态小时我 = 1取决于突触前活动和突触后神经元状态的希伯来方式。在没有突触前活动的情况下，LTD率ρL（左）消失。突触前活动结合时间平均膜电位高于临界值ϑ
有限公司中的引线TagTriC模型到LTD转换率ρL（左）与…成比例[(t吨)−ϑ
有限公司].对于从初始状态到高级状态的过渡，我们需要此外瞬时的膜电位高于a第二阈值ϑ
长期有形资产。因此过渡速率ρH（H）与…成比例[(t吨)−ϑ
有限公司][u个−ϑ
长期有形资产]只要满足这些阈值条件；看见方法详细信息。
我们对过渡率的假设基本上概括了Artola-Bröcher-Singer中的定性电压依赖性实验[5]的确，当TagTriC中有100个突触时模型在50秒内进行低频刺激，而膜电压保持在不同的值()，总重量变化总和所有突触的LTD和LTP分别为低电压和高电压[38],[39]如预期，模拟中产生的重量变化反映电压依赖性过渡速率.
蛋白质合成触发器
之前诱导的长期有形资产或长期有形资产需要合并，以便持续更多超过一个小时。巩固需要触发蛋白质合成。实验证据表明，蛋白质合成的触发需要存在神经调节剂，如多巴胺（在顶端CA1区）或其他调制器（在其他区域）。在典型的标记实验中，细胞外刺激共同刺激多巴胺能输入，从而产生相态多巴胺信号[13],[40]。在我们的模型中，通过适当的刺激方案改变诱导E-LTP或E-LTD突触功效和在修饰的突触上设置标签变量小时我 = 1或我我 = 1模型中的蛋白质合成被触发（参见方法详细信息）如果标签总数∑我(小时我+我我)（间接反映相态多巴胺信号）达到阈值N个第页这取决于背景水平多巴胺（和其他神经调节剂）。更具体地说，N个第页随背景浓度降低多巴胺的存在促进了触发过程[32].
如果满足触发标准，则浓度第页属于合成可塑性相关蛋白的速率方法k个第页接近1的值。如果标签数量低于门槛N个第页、蛋白质浓度第页随时间常数衰减τ第页返回零。更多详细信息触发阈值的作用及其与神经调节剂的关系可以是在中找到讨论第节。
合并和后期长期计划
总重量w个我突触的我取决于标签的当前值小时我或我我以及它的长期价值z（z）我.慢变量z（z）我是具有一个或两个稳定的连续变量由双稳态开关的通用模型描述的状态，可以是通过合适的自动催化过程实现[16]。虽然浓度第页可塑性相关蛋白为零变量z（z）我具有两个稳定状态z（z）我 = 0和z（z）我 = 1,分别是。如果蛋白质浓度值为第页≈1，其中一个稳定状态消失，取决于在设置的标签上，突触的长期值可以升高，或者下调；看见方法和详细信息。
为了说明L-LTP的诱导机制，我们假设突触最初接近这个状态z（z）我 = 0突触的动力学可以想象为“潜在”E类.当前的稳定状态突触位于左井底部，如图所示。我们假设在随后的LTP诱导方案中，突触被标记为小时我 = 1和LTP导入协议期间设置的标签总数超过触发阈值N个第页.如果蛋白质浓度第页接近1时，势面倾斜因此，突触现在向剩余的最小值移动z（z）≈1。在标签衰变之后，第页收益到了零，我们又回到了原来的电位，但现在有了突触陷入状态z（z） = 1.它可以长时间保持此状态，直到再次进行强标记突触被标记为我我 = 结果是1LTD入职培训。在这种情况下，势能面可以向左对齐，以便唯一的平衡点位于z（z） = 0.由于合并通常在20天以上的动物身上进行研究[13],我们假设在实验开始之前，30%的突触已经处于上调状态z（z） = 1和其余70该州的百分比z（z） = 0;另请参阅[7].由于双稳态动力学巩固，只有最初处于上调状态的突触z（z） = 1可以接受L-LTD只有突触从z（z） = 0可以接受L-LTP；比较[7]然而，请注意，用于增强和可以独立于z（z）.我们可能推测变量z（z）与PKM公司ζ
[11],[14]，或发送到AMPA受体的自染色聚集[41]，但确切地说生物化学信号链与结果部分讨论的模型。在我们的模型中这个z（z）-变量捕捉了突触持久性的本质尽管分子更替[15],[16],[28]和AMPA受体的流动性[41].
模型测试
TagTriC模型已经在一系列刺激协议上进行了测试反映LTP和LTD的归纳以及塑性的巩固事件。
突触变化的诱导
典型的LTP诱导实验始于细胞外刺激突触前纤维束（即从CA3到激活大量数字（通常为数百）的CA1[13])突触前的终端。将细胞外探针电极放置在突触后神经元，突触功效的变化是通过诱发突触后电位的振幅（或初始斜率），表示所有受刺激突触的总反应总和。在我们的模拟，我们通过同时刺激100来模拟这些实验突触。突触后神经元的状态由自适应指数积分并射模型[42]并且可以是由电流注入控制。
在用突触前刺激进行的初步模拟实验中单独（不操纵突触后神经元），TagTriC模型显示LTD或LTP取决于突触前刺激的频率()同意实验结果[4],[43]此外，根据LTP已被药物阻断的假设(ρH（H） = 0在模型中），我们的模型显示即使在高刺激频率下也存在LTD(). 这源于LTD和LTP在TagTriC模型中由两个独立路径()在相互竞争中处于受控状态，但如果其中一条路径被阻塞，则单独显示[43]。与电压依赖性上述仿真结果表明，我们的LTP和LTD模型诱导可以解释一系列关于大脑中兴奋性突触的实验海马CA1区，尤其是电压和频率依赖性。
突触变化的巩固
为了研究我们模型中突触变化的巩固是否遵循实验中看到的时间过程，我们模拟了标准实验刺激方案[12],[13].弱破伤风包括以100 Hz的频率刺激100个突触0.2秒（21脉冲）导致我们的模型中LTP的诱导（变化+15百分比）在两个小时的时间过程中衰减回基线(). 因此，在LTP早期，突触未巩固。更强的刺激由100个脉冲刺激同一组100个突触组成100 Hz（每10分钟重复3次）产生更强的LTP，巩固并保持抬高（重量变化22±5%）模拟继续进行（超过10个小时，只有前5个小时如所示). 因此如果E-LTP是由强直刺激方案，而非弱刺激方案，符合实验结果[12],[13]然而，如果在或之前30分钟给第一组100个突触注射弱破伤风在第二组100个突触发生强烈破伤风后，两个突触中的突触弱受激群和强受激群被合并(). 如果弱破伤风第一组在第二组出现强烈破伤风120分钟后进行治疗，然后弱刺激组的突触没有发生巩固(). 因此，我们的模型显示了两者之间的异突触相互作用的时间过程经典标记实验中报道的突触群[12],[13].
该模型考虑了标记范例。（A） 对100人组施加弱破伤风（100 Hz下21次脉冲）突触位于t吨 = 10分钟（箭头）导致连接重量增加(w个/w个（0），蓝线）衰减回到基线。（B） 强烈的破伤风（100 Hz重复100次脉冲三次，箭头）导致LTP持续5小时（黑线）。（C） 如果弱破伤风（蓝色箭头）在第一组30分钟后，突触出现强烈的破伤风（黑色箭头）在第二组突触中，第一组中的权重（蓝线）和第二组（黑线）稳定在上方基线。（D） 弱破伤风（蓝色）刺激一组突触箭头）30分钟之后强暴破伤风的终结刺激第二组也能使重量稳定两组均高于基线水平。（E） 如果弱破伤风刺激发生在另一组的强强直刺激后2小时，只有强刺激组的突触才会稳定（黑色线），但不包括弱刺激组（蓝线）。（F）稳定重量分数Δw个/w个（0）在弱受刺激组在诱导LTP后10小时测量其功能弱刺激和结束之间的时间差第二组为强直性刺激。蓝线：正常设置参数(N个第页 = 40).黑线：蛋白质触发阈值增加到N个第页 = 60.英寸面板A–E，线条表示10以上的平均结果重复模拟实验和棒材标准偏差。在面板F中，行表示100次重复的平均结果。90在100个单独的试验中错误栏。
建模方法的优点是我们可以研究模型上两组突触间的异突触相互作用参数。模型中的一个关键参数是触发阈值N个第页为了开始蛋白质合成(). 使用我们的标准参数选择，其中N个第页 = 40，我们可以绘制合并重量变化Δw个/w个（0）在弱刺激组（诱导后10小时测量）作为时间差的函数强破伤风组的刺激与接受弱破伤风。中的曲线显示时间差上升到1小时，两组突触之间有显著的相互作用导致突触巩固，而时间差超过2小时现在已经不是这样了。如果触发阈值增加到N个第页 = 60（对应于可用性较低的神经调节剂），然后是最大时间在弱刺激突触组中仍然产生L-LTP的差异是减少到大约20分钟()而减少了N个第页产生一个增加了交互时间窗口（未显示数据）。如果N个第页进一步减少，仅弱破伤风将足以实现从早期到晚期的过渡长期有形资产。我们推测N个第页可能取决于年龄动物以及背景水平上的多巴胺或其他神经调节剂，以便调节可塑性程度（参见讨论详细信息）。
LTD和交叉标签
我们考虑了两种已知的诱导LTD的实验方案低频协议由900个1 Hz脉冲和低频协议，由1 Hz的短突发的900次重复组成三个20 Hz的脉冲。这种强低频协议适用于100型突触导致LTD的显著水平（重量减少到初始值的70±4%），5小时后在初始值的83±3%。如果一组100个突触受到弱低频协议的刺激，LTD的早期阶段是诱导的，未巩固但在3小时内衰减().然而，如果弱低频刺激发生在另一组100突触受到强低频协议的刺激，然后接受弱刺激的组显示巩固的突触（at刺激诱导5小时后90±2%，). 此外，LTD的合并（刺激诱导5小时后92±3%）接受弱低频协议的突触也会发生，如果是刺激第二组突触30分钟后严重破伤风导致LTP(). 因此，TagTriC模型显示了交叉标记与实验一致[11],[32]在我们的模型中，发生交叉标记是因为LTP和LTD的标记(小时我和我我,分别）以对称方式输入塑性相关蛋白的合成（参见和方法).
该模型考虑了LTP和LTD之间的交叉标记。（A） 强烈的低频刺激（3次20 Hz脉冲，重复900次每秒次）应用于一组N个 = 100个突触使用平均重量诱导LTD(w个/w个(0))5小时后稳定在初始值的83±3%（黑线）。（B） 弱低频刺激（1次脉冲重复900次1Hz时的时间）会导致早期LTD，但未合并。（C） 如果在第二组后30分钟施加弱低频刺激的突触已经接受了强低频协议，权重在两组中（蓝色，弱刺激；黑色，强刺激）以低于基线的值合并。（D） 有限公司合并接受弱低频刺激（蓝线）的组也会发生如果在刺激第二组强直协议的突触（参见)诱导LTP（黑线）。向下箭头表示弱周期（蓝色箭头）或强周期（黑色箭头）低频协议。黑色向上箭头表示强烈的强直刺激。线显示平均结果，平均值超过10重复模拟实验。误差线是标准的偏离。
标记、交叉标记和合并的模型机制
为了阐明模型如何产生所讨论的一系列结果在前面的段落中，我们分析了模型的演变LTP诱导期间和诱导后的变量(). 整合的关键是可塑性相关蛋白的合成，以变量为特征第页在模型中。只有在总标签数量
高于蛋白质触发阈值N个第页.对于强烈的破伤风刺激满足标准约90分钟（阴影区域)导致高水平的可塑性相关蛋白。90分钟后，蛋白质浓度开始衰减回基线。当蛋白质水平足够时提高了合并变量z（z）我每个的标记的突触向z（z）我≈1自今是动力学唯一稳定的不动点(). 这导致了整合大约2小时的时间，足以将大部分突触转换为上调状态z（z）≈1（绿线，). 因此受刺激的突触稳定在基线以上，表明L-LTP().
如果在另一个实验中，100个突触被弱破伤风刺激，可塑性相关蛋白的合成只可能在少数时间内进行分钟()，这不足以将标记的突触从z（z） = 0进入上调状态z（z）≈1.因此重量()与一起衰变标签()回到基线，LTP从早期到晚期的过渡没有发生。重量的衰减由速率控制k个H（H）标签随机返回零。这个蛋白质浓度的演变第页以及整合变量z（z）经过90分钟的严重破伤风蛋白质合成和破伤风减弱，只产生40分钟的蛋白质合成已在().
理论和预测。（A） 变量的演变第页和z（z）标记期间。如果蛋白质合成为“开”突触标记，第页和z（z）沿着黑色虚线指向右上角的稳定固定点(第页≈1,z（z）≈1）（红色实心圆）。如果蛋白质合成在一段时间后停止（黄线，90分钟后；橙色线，40分钟后）但突触仍然存在标记后，动力学收敛到固定点第页 = 0,z（z） = 1（红色填充圆圈）表示突触是巩固的（黄色和橙色轨迹）。然而，如果蛋白质合成过早停止（25分钟，粉色线），或者如果突触标记过早丢失（60分钟后，品红线），突触不巩固，轨迹收敛到非标记初始状态第页 = 0,z（z） = 0（红色填充圆形）。绿色虚线垂直线位于z（z） = 0.5表示标签丢失不影响合并的阈值；绿色实线表示稳定固定点位于z（z） = 0和z（z） = 1.最小值蛋白质合成允许任何固结的持续时间由黑色虚线与分隔线的交点。（B）数量巩固突触(N个
向上的，垂直轴）作为最初标记的突触数量的函数(N个
标签，水平轴）（红色圆圈）和理论（实线）。最初的一些标记的突触无法巩固，因为它们要么失去了标签或蛋白质合成过早停止（参见A）。含有蛋白质综合阈值N个第页 = 40（箭头）我们需要大约60个最初标记的突触来实现合并（实线）。如果蛋白质合成阈值为减少到N个第页 = 10（虚线箭头），我们需要至少15个标记的突触才能看到合并（虚线）。
在我们的模型中，合成的可用蛋白质总量取决于标签总数保持在蛋白质触发之上的时间门槛N个第页尽管总是有100个突触在我们的模型中，并不是每个实验都会收到标签；此外因为增强标签的竞争(小时我 = 1） 和凹陷标记(我我 = 1） 期间可塑性的诱导，不同的突触可以在同样的实验。根据我们强有力的破伤风治疗方案，平均70例（100例中）突触接收到一个增强标记和30个抑制标记，而弱者破伤风人数分别为30人和10人。对于抑制协议，平均10个突触收到一个增强标记，90个抑制标记强烈的低频刺激，通常零电位标签和40a弱低频协议下的抑郁标签。这些数字不同于一次试验到下一次试验，有时蛋白质触发阈值N个第页 = 40是用薄弱的协议达成协议，有时不。重要的方面是即使在短时间内达到阈值，蛋白质的持续时间合成时间不足以提供足够的蛋白质浓度第页巩固标记的突触；看见和.
由于浓度第页可塑性相关蛋白的对于LTP早期到晚期的过渡至关重要，我们想知道蛋白质合成会干扰TagTriC模型。蛋白质合成抑制剂的应用（通过设置模拟利率k个第页蛋白质合成为零）一个小时，从给100人一组注射强力破伤风前30分钟开始正常情况下会导致L-LTP的突触会诱导E-LTP，但会阻止合并为L-LTP（数据未显示）。然而，如果相同的模拟在第二组突触接受到强刺激后，实验重复进行蛋白质合成应用前35分钟强直刺激阻滞剂，则两组突触均显示重量的巩固()，与一致实验[12].仔细检查下面板显示了两个有助于固结的成分：首先，塑性集中相关蛋白质（红线），由于第一个强破伤风刺激只会缓慢降低至基线，从而实现转换慢分量（可变z（z），绿线）即使在存在蛋白质合成阻滞剂。其次，即使在拦截器的应用程序，LTP设置的标签总数诱导仍高于临界值N个第页（阴影区域位于)这样在阻断期结束后可以恢复蛋白质合成。总之，TagTriC模型的详细分析可以说明标签实验的许多方面变量。
讨论
模型与实验的关系
突触可塑性是基于复杂的信号转导链，包括众多的加工步骤和大量不同的分子[2],[13],[17].尽管分子过程很复杂，但突触可塑性实验上以一小组不同的现象为特征，例如短期塑性[44]以及LTP的早期和晚期有限公司[13].
现有的突触可塑性模型侧重于描述短期塑性[44]以及LTP和LTD的引入[24]–[26],[33]–[36]. The question of维护很少受到关注，主要是在CaMKII自磷酸化过程的双稳态背景[27]–[29]，AMPA受体聚合[41]或四种已确定的激酶途径[45].而CaMKII是诱导长时程增强所必需的[46]，它可能过于狭窄，无法将建模研究仅集中在单个或几个方面激酶如CaMKII并忽略其他蛋白质和信号级联参与突触维持[13]例如，有强有力的证据表明PKMζ参与体外LTP晚期的突触维持及其必要性[11]和体内[14]然而，实际过程很复杂与设置标签有关的分子可能会因枝晶。例如PKMζ参与设置基底枝晶E-LTP期间的标记，而CaMKII（或E-LTD的MAPK）在顶端树突中起着类似的作用[30].
TagTriC模型没有关注特定的信号级联，而是提出了本文旨在描述任何可能的L-LTP的功能模型和标记。这些成分包括（i）双稳态开关（由z（z）我-变量）确保每个突触分子翻转时的长期稳定性[16]; （ii）全球蛋白质合成的触发信号（由第页变量）；（iii）诱导早期LTP形式的形式主义LTD和（iv）设置突触标签。因为我们的目标是尽可能简单模型，我们已经识别了突触标签小时我和我我用于增强和抑制LTP和LTD早期的突触权重，因此点（iii）和（iv）由以下突触的相同过渡来描述初始非标记状态分别为高或低状态。的变体LTP和LTD早期阶段的重量不直接与标签的值成比例是可以想象的。
尽管我们不想识别突触变量小时我,我我,z（z）我具有特定的生化信号应该提到候选分子和信号链的配对。这个正常生理条件下LTP标签的设置涉及NMDA受体激活和钙水平升高，从而触发a涉及钙调蛋白和CaMKII的信号链。因此，我们认为小时我变量（表示LTP诱导和LTP早期体重增加）应与CaMKII激活有关[13],[46].标签的分子解释我我对于LTD不太清楚[13]。在我们的模型中，我们将标签视为随机衰减的离散量，但具有连续标记的模型这种指数性的减少在质量上给出了相同的结果（数据不是如图所示）。原因是在我们的模型中触发蛋白质合成需要一个需要设置大量标签，因此即使在随机模型中，也只有意思是标签的数量是相关的——以及平均值（更准确地说，它的期望值）是一个连续变量。然而，考虑到LTP和LTD诱导后突触的开关样转变[7],[37].维护突触重量的增加可能是通过增加AMPA的数量来实现的突触后膜中的受体。稳定性是否源于受体的自组织过程[41]或来自交互持续激活的CaMKII分子[46]或来自其他激酶，如PKMζ
[11],[14]，是一个开放的实验研究问题。同样，许多可塑性相关蛋白仍然未知[13]。在我们的模型中，我们假设最近合成的可塑性相关蛋白所有突触都位于同一突触后神经元上。然而在基底树突和顶端树突中合成的蛋白质通过替换变量可以实现枝晶第页乘以2或更多不同的变量第页k个具有类似的动力学（但可能不同的触发阈值N个第页),允许标记的分区[13].
实验交叉标记结果清楚地表明，存在两种不同的突触标签类型，一个用于LTP，一个为LTD[13],[32],我们打过电话小时我LTP和我我对于LTD，在标记(). 自我们已经将标签与LTP和LTD的早期阶段、我们的模型E-LTP和E-LTD也有三种不同的状态（而我们最近的模型LTP/LTD只有两种状态，其特征是z（z）我 = 0和z（z）
− = 1).本文提出的早期LTP/LTD的三态模型将预测所有非标记突触都可以过渡到E-LTP或E-LTD取决于诱导方案，而实验表明大约70%的突触显示LTP而不是LTD，剩下的30%LTD但非LTP[7]此外，只有那些最初较弱的可以增强，只有最初较强的才能增强感到沮丧[7]。如果我们替换诱导率ρH（H）LTP由ρH（H）(1−z（z）我)和ρL（左）LTD代表ρ我z（z）我所以LTP只是可能从一个状态z（z）我 = 仅限0和LTD从初始状态z（z）我 = 1 —与早期LTP/LTD的两国模式一致[7].用于标记和本文介绍的诱导实验，结果不变当我们实现归纳模型的这种扩展时，这一点非常重要。
功能后果和预测
简单现象学模型的优点之一是它应该是能够说明标签和L-LTP的功能后果，或L-LTD以透明的方式。这些功能性后果是什么？
一个在我们的模型中变得透明的特征（我们期望出现在任何标记模型中）是指在实验条件下，从早期LTP过渡到晚期LTP是唯一可能的如果一组相当大的突触经历了E-LTP或E-LTDE-LTP的引入是一个当地的希伯来过程，可能发生在突触的突触后位置（例如树突棘）、过渡从LTP早期到晚期需要最少数量的突触通过适当的刺激被激活，包括共同激活神经调节输入，从而触发可塑性相关蛋白的合成。这样做的一个直接后果是突触不能被认为是独立。为了预测突触是否长时间记忆一个项目时间或忘记它并重新学习其他项目，这是不够的考虑一个“希伯来”诱导模型，突触会发生变化只依赖于突触前和突触后神经元的活动。对于维护，不是突触单独决定，而是神经元整体（或共享同一合成位置的大型功能隔间塑性相关蛋白[13],[30],[47])它“决定”是否是否要存储当前信息。因此，经典[20],[21],[34]和最近[22]研究持续性记忆维持的理论模型神经元活动水平单一的突触需要重新考虑，因为独立突触的假设不成立(). 在特别是，我们的模型预测，在一组相同的神经元受到同样的刺激，一些神经元学习（适应大的他们突触对刺激的一部分），而其他人则没有（保留所有它们的突触没有改变）。通过选择参数，这会发生在如果在诱导协议介于55和70之间(). 这个神经元，而不是突触，决定记忆输入（另请参阅[48])可能是对原型学习的吸引力&神经元的标准范式聚类和分类算法，例如。，[19]。相比之下需要学习记忆的传统神经元聚类模型防止被完全不同的内存项覆盖[19],基于标签的模型将通过触发阈值N个第页。因此，它能够抵抗单个突触发生变化。
在我们看来，蛋白质合成触发阈值N个P（P）是模型中的一个重要控制参数。的结果表明触发阈值的增加减少了之后的最大延迟弱破伤风在强烈的破伤风刺激后导致L-LTP不同组的突触。我们的正常值为N个第页 = 我们需要40大约60个突触最初被标记以保留记忆。如果我们将触发阈值降低到N个第页 = 10并保持模型的所有其他参数保持不变，那么我们至少需要15个参数在诱导过程中标记突触以获得自一些最初标记的突触过早地失去了标记合并的().只适用于非常小的触发阈值N个第页 = 1，（其中可能发生在高浓度的神经调节剂）突触变得（接近）独立的，因为单个突触上的标签足以触发合成蛋白质，然后在该突触处可用。只需反复刺激突触就足以转化E-LTP转换为L-LTP。
我们认为，触发阈值N个第页是神经调节剂显著降低，例如，多巴胺（用于从Schaffer侧支到CA1锥体神经元的突触）或去甲肾上腺素（用于齿状回的突触）。一个简单的模型依赖N个第页多巴胺的作用是N个第页 = n个
0/（DA）背景+c
0)哪里n个
0是任意数（比如n个
0 = 1),c
0一个较小的数字（例如0.001），DA表示多巴胺的稳定“背景”浓度（即，在实验开始之前），归一化为0<DA背景<1.由以下因素引起的相态多巴胺信号标签实验中多巴胺能输入的共同刺激假定为与标签数量成比例
.触发条件
然后变为等同于条件
这表明了相位多巴胺信号和多巴胺的稳定背景水平。特别是在多巴胺浓度高（DA≈1），单突触加固的。假设标准标签实验在一组突触在低多巴胺浓度下进行刺激前DA=0.024，我们恢复的值N个第页 = 40用于结果部分的主要部分。触发器的依赖性标签数量标准
隐含着神经调节输入的共同激活在实验刺激方案中考虑：数值越大刺激神经元的数量和刺激强度越大，概率越高多巴胺能纤维的共同激活。阻断多巴胺受体数量该模型将背景和相位多巴胺信号都设置为零。在这种情况下，蛋白质合成是不可能的。
我们的LTP/LTD感应模型不仅考虑了电压和频率LTP/LTD诱导的依赖性，也对尖峰时间的依赖性。事实上，对于突触后棘波是由短脉冲引起的刺激范式前几毫秒或后几毫秒的大幅度电流脉冲突触前棘波到达，用于TagTriC的LTP/LTD诱导模型该模型在形式上等价于一个与尖峰时间相关的最新模型可塑性[35]可以看作是STDP的经典模型[24]–[26].在以下情况下突触前和突触后神经元的随机尖峰现象我们的模型同样重要具有Bienenstock-Cooper-Munro模型的功能[33]尤其是对突触后变量的二次依赖性。此外，我们的模型也解释了阿托拉·勃罗谢尔·辛格的电压依赖性模型[38]因此，LTP/LTD感应股模型具有众多已建立的理论模型，涵盖范围广已知诱导LTP或LTD的实验范式[3]–[6],[8].
由于蛋白质合成触发和稳定的后续步骤是无论LTP早期的诱发方式如何，我们的模型预测用不同的刺激范式重复标记实验，但其他情况除外相同的实验准备和动物年龄，应给出相似的结果作为标准标记协议。特别是，我们建议刺激40-60细胞外电流作用下海马脑片中的突触群当突触后神经元接收细胞内电流时，以10Hz的频率产生脉冲在几毫秒前触发动作电位触发的注入或突触前棘波到达后，使膜电位保持在突触后动作电位放电之间的去极化水平。我们的模型预测这将根据峰值时间和未维持超过1或2小时的去极化水平。然而，如果同样的刺激发生在第二组突触受到强烈刺激后破伤风，然后在增强或抑制水平上稳定突触应该发生，类似于标准标记和交叉标记实验。在我们的认为，这些预测不应依赖于模型细节，而应适用于结合归纳法的数学描述的一大类模型突触可塑性与巩固机制。
另一个有点出乎意料的发现，与其他发现相比突触标记和捕获的概念模型[12],[13],[47]-那是在强暴时期吗刺激一小部分突触接受抑郁标记（虽然大多数，但并非全部，接收增强标签）。这是因为在塑性诱导、向E-LTP和E-LTD过渡并行[7].预测是在固结后（比如强破伤风后2小时刺激）一小部分突触会显示L-LTD，而不是L-LTP。
我们模型的一个重要组成部分，它允许巩固突触是变量的双稳态动力学z（z）我们认为，这种双稳态（或可能是多稳态）[49]有三个或四个稳定状态）是必要的如公认的那样，在存在分子转换的情况下维持突触在早期的理论工作中[15],[16],[34].我们的因此，该模型预测L-LTP和L-LTD应该具有双稳态、开关型属性。虽然有证据表明在E-LTP和E-LTD简介[7],[37]，双稳态突触可塑性晚期的研究至今尚未显示。A可能实验将结合最小刺激方案（例如，弱刺激破伤风）在单个突触[7],[37]使用介质至对一组其他突触的强烈刺激（例如，不同的强直刺激30到100个脉冲之间）。预测是单体的重量synapse显示了一种全或一现象，其转换概率为取决于其他突触群的刺激。特别是，作为破伤风刺激的脉冲数减少（覆盖一个连续统从强直刺激到弱强直刺激），增强的维持状态应该变得不太可能（许多实验的平均值都会降低）而个别实验的结果显示要么完全增强要么无，这将导致标准化突触的双峰分布重量。
开放性问题和观点
许多问题仍然悬而未决，需要在未来的研究中解决。第一，一个突触在过去被增强并在过渡到晚期LTP经历了进一步的强化步骤[13]? 在我们当前由于合并变量z（z）只有两个稳定的不动点。如果我们替换功能（f）(z（z）)中描述的被另一个有两个以上稳定的不动点，那么上述问题的答案将是肯定的。事实上，有人建议受体的自组织进入稳定的亚组可能导致多个稳定状态[49].
第二，LTP或LTD的诱导不仅可能由强大的细胞外刺激多组突触，如果是突触前突触，也刺激单个突触活动与突触后膜的去极化有关[5],[7]或时间紧STDP实验中的突触后棘波[6],[8].如何才能STDP引起的变化似乎维持了一个多小时没有明显的退化？[6],[7].突触是否在这些实验巩固了，如果是这样的话神经调节剂？在TagTriC模型中，可以选择目前，合并是不可能的，因为经过E-LTP或LTD的突触是N个第页 = 40以便触发蛋白质合成，但如上所述，神经调节剂增加集中精力将使整合成为可能。
第三，NMDA受体激活在突触过程中的作用是什么巩固？在我们目前的模型中，蛋白质合成是由适当的诱导协议，但在合并过程。然而，最近的实验结果表明蛋白合成阻滞剂在巩固过程中需要突触刺激生效期[50]暗示了两者之间微妙的相互作用我们的模型无法捕捉到的蛋白质合成和突触激活。
第四，每个神经元都有一个单独的蛋白质合成单元还是蛋白质合成局限于每个树枝状分支的局部过程？在第一种情况下，有一个单神经元蛋白质合成触发阈值[12]神经元作为整体“决定”早期形式的突触增强萧条是否会得到巩固。这是在TagTriC模型。在局部蛋白质合成的替代模型中[13],[47]，关键巩固单位是同一树突上的局部突触群分支。因此，对于相同数量的标记突触，一组局部突触在同一树枝状分支上进行合并的可能性比标记突触的分布集合，导致集群可塑性的形式[47]。TagTriC模型可以轻松适应通过（i）将点神经元模型替换为具有空间分布突触的神经元模型及（ii）替换全神经元触发方程（参见4和)通过有限数量的类比，而是树枝晶特有的方程。
第五，如何重置标签？实验表明，去极化刺激弱破伤风消除E-LTP痕迹后5分钟给予（重置标签）而只在强直性破伤风后10或15分钟出现弛缓短暂抑制E-LTP，通过以下途径巩固突触蛋白质捕获可能[51]。我们已经检查了其他模拟我们目前的模型无法解释这些实验。我们认为上述标签重设实验表明，突触具有额外的隐藏状态当前不包括在TagTriC模型中。其他州将允许（i） 将前5分钟测量的早期LTP与设置标签；（ii）区分突触的去触觉和抑制。一个tag-reset实验的解释[51]那是在前五分钟标签尚未设置，而早期LTP已经设置可见。标签的设置只能延迟5-10分钟。超过10分钟后应用一种去痛刺激保持增强标记不变，但将突触暂时移动到被剥夺权利的国家。
最后一个可能也是最有趣的问题是功能性问题相关性：TagTriC模型能否用于模拟基于奖励的学习体内实验[13]? 强化学习的形式理论使用合格性跟踪[52]可以是解释为突触特异性标记。将来我们想检查TagTriC模型可以链接到强化学习模型[53]–[56]在奖励预测错误由多巴胺信号表示的假设[57]影响蛋白质合成动力学在我们的模型中。这种与基于奖励的学习的开放链接具有根本意义功能重要性。
方法
早期LTP/LTD模型和标记
在我们的模型中，我们假设突触前棘波的到来需要与突触后膜的去极化（例如。，[5])为了诱导突触的变化。在电压钳实验中（例如。，[39])突触后电压是恒定的。然而，通常电压为与时间相关并由变量描述u个(t吨). 在TagTriC模型中，我们假设低通滤波电压
需要高于临界值ϑ
有限公司改变突触可能。τ
低P是的时间常数低通滤波器和ε = 1毫秒是短暂的延迟两倍尖峰宽度（参见). 这种短暂的延迟确保了包括先前突触前的影响输入和突触后棘波，但不是正在进行的突触后活动潜力。
表1
在所有仿真中使用的参数值，除了哪里N个第页 = 10和初始百分比z（z）我 = 1是10%，因为这些模拟是指小动物。
| 标签 | 触发 | 巩固 |
|
N个 = 100 |
k个第页 = 1/(6最小值） |
N个 = 100 |
|
A类
有限公司 = 0.01 |
τ第页 = 60最小值 |
γ = 0.1 |
|
A类
长期有形资产 = 0.014 |
N个第页 = 40 |
τz（z） = 6最小值 |
|
τx个 = 100毫秒 | |
β = 2 |
| | 初始化：N个(z（z）我 = 1) = 30 |
| | |
| ε=1毫秒 | | |
|
k个小时 = 1个/小时 | | |
|
k个我 = 1/(1.5h） | | |
| Θ有限公司 = −70.6毫伏 | | |
| Θ长期有形资产 = −50毫伏 | | |
|
α = 0.5 | | |
| 初始化：我我 = 小时我 = 0 | | |
联合突触前棘波到达突触我（代表：x个我)带有去极化突触后神经元高于阈值ϑ
有限公司我们得到LTD的费率
哪里A类
有限公司>0是一个参数和[.]+表示纠正，即。，[年]+ = 年如果年>否则为0。在这里
表示突触前棘波序列
和δDirac-delta函数。正式地，ρL（左）描述了非标记态的随机跃迁小时 = 0,我 = 0到低状态我 = 1,在模拟中，我们使用Δ=1的离散时间步长ms等式1表示概率P（P）我
= 0→我 = 1时间步长Δ在突触前棘波未到达，取值为P（P）我
= 0→我 = 1 = 1−经验（−A类
有限公司[(t吨)−ϑ
有限公司]+Δ)≈A类
有限公司[(t吨)−ϑ
有限公司]+Δ如果突触前棘波到达突触我在此期间阶跃Δ。请注意，从我 = 0到我 = 只有当小时 = 0和小时在转换期间保持为零。
类似地，从非标记状态切换小时 = 0,我 = 0到高状态小时 = 1以一定速度发生ρH（H）这也取决于突触后电压和突触前棘波到达。我们假设每个突触前棘我留下痕迹
我随时间常数呈指数衰减τx个.其确切的生物物理性质微量与此无关，但可以表示谷氨酸的含量与突触后受体结合。跟踪在时间上的值t吨由于提前到达峰值
就是那个时候
总和在所有开火时间内
.有痕迹
我我们写作
这表明，除了LTD的条件外入职培训我们还需要瞬时的膜电位u个(t吨)高于第二个阈值ϑ
长期有形资产。此阈值可能在更改作为稳态过程函数的分钟或小时的时间尺度。收件人总而言之，LTP转换率ρH（H）是不同于ρL（左）在五个方面。第一，常数A类
长期有形资产与不同A类
有限公司第二，LTP是由追踪
我留下的是突触前棘波，而不是棘波本身。这个追踪形成确保突触前棘波可以与后者相互作用经典STDP模型中的突触后棘波[24]–[26].第三，低通滤波器的时间常数不同；第四，瞬时电压需要高于阈值ϑ
长期有形资产; 第五，完全依赖突触后电压是二次的，而不是线性的。二次方依赖性确保了对于大的去极化，LTP比LTD占主导地位[39].标记的突触小时我 = 1衰减可能性P（P）小时
= 1→小时 = 0 = k个H（H）Δ返回到未标记状态（类似地，但有速率k个L（左）用于过渡我我 = 1→我我 = 0).
在TagTriC模型中，局部突触值小时 = 1表示增强或我 = 抑郁行为1分作为指示进一步整合的潜在站点的标记与LTP诱导后突触重量成正比或由于在最小刺激实验中，LTD导致约50%的突触效能，而LTP可使突触效能增加多达100%[7]，我们对早期的重量变化建模长期价格阶段Δw个我 = (小时我−αl我)哪里是非标记突触的重量α = 0.5. 总数重量变化Δw个/仔细斟酌的用细胞外协议诱导LTP或LTD后不久分别对应于处于高或低状态的突触分数，因此，如果所有突触都是从非标记状态开始的，测量到的重量变化是
哪里N个是刺激的突触数量根据协议。给出了LTP/LTD归纳和标记的参数集在里面.
触发
触发过程由变量的动态控制第页它描述了可塑性相关蛋白质的数量突触后神经元合成。蛋白质合成被触发变量第页多巴胺浓度增加超过临界水平ϑ第页
[58]如果多巴胺浓度DA低于ϑ第页、蛋白质浓度随时间常数衰减τ第页.假设标准一级动力学
蛋白质合成速率最高dp（差分）/日期属于k个第页如果蛋白质含量接近1，则饱和。Θ[年]表示单位步长具有的函数Θ[年] = 1对于年>否则为0。
多巴胺的稳定背景值较低。此外，相位海马标准标记实验中多巴胺成分的诱导切片，因为细胞外多巴胺能输入的共同刺激刺激突触前纤维[40]描述阶段的时间进程在我们的模型中，我们假设多巴胺与标签总数∑我(小时我+我我)由刺激方案诱导。多巴胺的稳定背景水平陆军部背景包含在阈值中ϑ第页 = N个第页（DA）背景)用于蛋白质合成。因此，等式3可以改写为
请注意，我们选择了单位，以便蛋白质的阈值合成N个第页可以解释为最小值刺激蛋白质合成所需的标签数量。这种解释是对模型结果的讨论尤其重要和.
蛋白质合成阈值依赖于多巴胺的背景水平为N个第页（DA）背景) = n个
0/（DA）背景+c
0)哪里n个
0 = 1是一个比例因子，c
0 = 零点零零一一常数和0≤DA背景≤1是归一化多巴胺浓度。我们注意到触发条件[∑我(小时我+我我)−N个第页（DA）背景)]>0则等于条件（DA背景+0.001)[Σ我(小时我+我我)]>1.这个公式表明背景水平和相态多巴胺。除非另有说明，否则我们在模拟中始终使用固定多巴胺水平DA背景 = 0.024，以便N个第页 = 40具体型号N个第页（DA）背景)的因此，对背景多巴胺水平的依赖性是无关紧要的。
我们假设可塑性相关蛋白第页在中合成突触后神经元散布在突触后神经的树突中因此可用于所有正在考虑的突触。因此，标签小时我和我我有指数，因为它们是突触特异性的，而第页式4中没有。
合并和后期长期计划
合并变量z（z）描述了LTP的晚期遵循动态
比例因子γ是多巴胺水平的函数陆军部在模拟中，我们总是假设多巴胺是固定的级别和集合γ（DA）=0.1。
在缺乏可塑性相关蛋白的情况下(第页 = 0），或如果未设置标记(小时我 = 我我 = 0),函数（f）(z（z）) = z（z）(1−z（z）)(z（z）−0.5)生成具有稳定不动点的双稳态动力学z（z） = 0和z（z） = 1和一个不稳定的固定指向z（z） = 0.5标记为函数的零交叉（f）,.在有限数量的情况下蛋白质的第页>0和非零标记定点更改和第页>0.47，只有一个保持稳定的不动点。中显示的潜力是一个函数E类具有判定元件/第纳尔 = −（f）(z（z）)以便第纳尔/日期 = −判定元件/第纳尔.我们注意到突触我只能更改其合并价值如果两者都是标记(小时我 = 1或我我 = 1） 以及蛋白质第页>存在0.47–总结“突触标记和捕捉”的本质[12],[13].
突触权重
突触权重有LTP和LTD早期和晚期的贡献突触总重量我是w个我 = (1+小时我−αl我+βz我)哪里是非标记突触的值，α = 0.5和β = 2个是参数，小时我和我我是分别表示E-LTP和E-LTD的二进制值，以及z（z）我是突触的L-LTP轨迹值我。由于我们对年龄大于20天，我们假设30%的突触经历过增强和havez（z） = 1而剩下的70%的突触处于这种状态z（z） = 0[7].在所有模拟中我们刺激一组或几组N个 = 每个突触100个。假设最近没有设置标签(小时我 = 我我 = 0),组中平均重量的初始值N个然后是突触
.
神经元模型
对于本文中的所有模拟，我们使用自适应指数整体式模型[42]作为神经元放电的简明描述动力学。简言之，它由两个方程组成。电压方程有一个实验测量的指数项和线性项[59].第二个方程式描述了自适应。尽管燃烧率自适应对目前的研究表明，它与其他刺激因素相关范式。神经元模型的参数如所示[42]并保持固定对于本文中介绍的所有仿真。电压阈值V（V）秒短电流引发尖峰脉冲比−70.6 mV的静息电位高25 mV[42].突触输入被模拟为一个短电流脉冲。初始连接重量调整后40个或更多突触的激活会触发突触后放电神经元。因此，单个EPSP的振幅约为0.6 mV。
在连续时间内定义了自适应指数积分与火焰模型。如果强电流脉冲触发尖峰，电压上升幅度小于在积分停止的情况下，0.5毫秒至20 mV。这个然后将电压重置为静止水平，并在耐火时间为1ms。为了使我们能够模拟时间步长为的塑性实验Δ=1 ms，期间的电压方程动作电位的上升斜率以更高的速度积分一次分辨率（时间步长0.02 ms），以便确定每个突触后棘突对LTP诱导概率的影响。每个突触后在塑性模拟中，spike被视为一个事件贡献了一个概率P（P）小时
= 0→小时 = 1从中翻转标签小时 = 0到小时 = 时间步长为1Δ=1 ms，我们可以写为P（P）小时
= 0→小时 = 1 = 一
Δ
(t吨)[(t吨)−ϑ
有限公司]+带有数字转换因子一
Δ = A类
长期有形资产通过上述程序得出5 ms mV；见公式2。
