局域高场的数值模拟¹核磁共振波谱

摘要

1.简介

本地化¹核磁共振波谱（MRS）已广泛用于在健康和病理条件下无创检测人脑中的各种代谢物体内高场MR扫描仪的可用性不断提高，为改善丰富光谱信息的表征开辟了新的可能性体内MRS数据。例如，在9.4特斯拉的大鼠脑光谱中，多达18种代谢物被量化[1]. 在更高的场中，增加的光谱色散减少了共振之间的光谱重叠，促进了光谱拟合和量化过程。然而，由于频谱色散的增加，有限的射频脉冲带宽也会产生伪影，使更高场的频谱量化变得复杂。除了使用不同的化学位移（称为化学位移伪影）创建共振的空间偏移外，有限的射频带宽还可以改变J耦合共振的振幅和相位。由于局部体积中存在不同的空间隔室，这种效应被称为空间干扰或“4隔室”伪影[2]. 这些隔间对总光谱产额的相对贡献取决于射频带宽和耦合自旋之间的频率间隔。因此，准确量化局部体内在高场收集的数据需要考虑这些影响的先验知识。

检测到的J耦合谐振的频谱拟合的先验知识体内由代谢物溶液光谱生成在体外[三,4]或通过全密度矩阵计算进行数值模拟[5,6]. 前一种方法主要与商用LC-Model软件一起用于MRS社区[7]尽管LC-Model也可以使用数值模拟作为基础集[8]. 与模拟方法相比，溶液光谱的使用有一个主要优势，即在用于拟合的基集中包含精确的实验条件体内数据，包括与J耦合共振相关的定位伪影。这一优势在更高的领域更为重要，因为仪器的局限性在更高领域更为明显。这种方法的缺点是需要在生理pH值下制备代谢溶液，这是一种昂贵且非普通的程序，并且只要实验参数发生变化，就需要在生理温度下获得新的基础组。模拟方法为这种方法提供了一种优雅的替代方案，因为“虚拟光谱仪”的基组很容易生成，而无需使用昂贵的化学品/湿实验室设备和MR扫描仪时间，而MR扫描仪的时间通常是有限的。Young等人[6]演示了利用模拟方法生成的参数谱分析程序先验的信息。此方法已纳入免费的SI TOOLS中[9]、GAVA[10]和MIDAS[11]已成功用于安装体内数据[12,13]. 此前，Thompson等人证明，使用弱耦合近似和理想脉冲的数值模拟不足以描述PRES检测到的J耦合代谢物[14]和蒸汽[15]. 这些模拟表明，可以构建二维参数图，显示STEAM和（TE）中回声弥散时间（TE-TM）的影响₁，特₂)在强耦合自旋上的PRESS。这些参数图可以提供优化的检测时间或帮助开发针对特定代谢物的多量子滤波器策略[16]. 此外，还研究了几种实际实现PRESS局域光谱模拟的方案，以获得乳酸信号的“4室”分布，特别侧重于实际实验脉冲和局域[17]. 总之，这些研究提供了令人信服的证据，证明了使用扩展的数值模拟方法量化检测到的代谢共振所固有的其他优势体内.

本研究的主要目标是证明扩展到3D定位的仿真（通过实际射频脉冲形状实现）完全能够生成准确的先验的高场MRS定位实验中常用的信息。针对MRS社区中使用的三种最流行的局部序列：点解析光谱学（PRES），开发了一种通用的数值模拟方法[18,19]，通过绝热选择性重聚焦（激光）定位[20]和模拟回波采集模式（STEAM）[21]. 使用无定位的理想射频脉冲模拟生成的基础集（称为理想模拟）、使用实验脉冲的2D和3D空间定位与在4.0特斯拉收集的TE=20和70 ms的幻像解决方案进行了比较。此外，短回声时间（TE=20 ms）模拟也在两种场强下进行：1.5特斯拉和7.0特斯拉。提供了3D激光模拟的伪代码（参见附录)并对计算效率进行了讨论。虽然在其他地方已经指出，通过模拟J耦合代谢物的量化来生成先验信息时，包括定位和真实脉冲形状的重要性[14,17]据作者所知，这部作品首次尝试勾勒并使用了一种详细的、通用的方法。

2.方法

2.2. 仿真实施

所有模拟都是使用GAMMA用C++编写的[23]库子程序。使用全密度矩阵计算进行了两种类型的模拟：1）使用无定位的理想脉冲进行模拟，2）使用具有空间定位的实验射频脉冲进行模拟。使用MATPULSE软件生成射频脉冲[24]内部开发，可在以下网址下载http://www.cind.research.va.gov.图1显示了用于PRESS和LASER的重新聚焦180°脉冲以及用于STEAM序列和PRESS中激励脉冲的90°脉冲的RF脉冲形状、带宽和相应的定位轮廓。PRESS 180°脉冲的形状是通过传统脉冲（MATPULSE中可用的常规）的根部反射获得的，以降低最大B值₁（B）_最大值1)脉冲所需的振幅。所有三种脉冲形状均使用200个时间点定义。所有生成脉冲的最大振幅强度约为30微秒（uT）。对于典型的RF音量磁头线圈，可以使用7 kW放大器实现该值，这代表可用B的高端_最大值1人脑研究的优势。在大多数MR临床研究实验室中，3-4 kW放大器在更高场系统中更为常见，因此B_最大值1限制在20 uT左右。在这些情况下，预计定位效果会更加严重。N^3点的局域化梯度（其中N是1D中的点数）被模拟为自旋系统的频移，ω_自旋系(0)，在脉冲期间n个第个空间点，n在[0，n-1]之间变化

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图1

4特斯拉a）基于根反射算法的180°重聚焦脉冲模拟和实验中使用的射频脉冲形状和相应的磁化曲线[24]用于降低B_最大值1PRESS序列中使用的要求（持续时间=6ms），b）LASER序列的绝热全通过180°脉冲（持续时间=5ms），以及c）Shinnar-Le-Roux[33]STEAM和PRESS序列中使用的90°激励脉冲（持续时间=2.5 ms）。双头箭头表示模拟中频率扫描的“空间”范围。

ω_{自旋系(n个)}= ω_自旋系(0) − (ω_{抵消_开始}+ n个 ∗ (ω_{抵消_结束} − ω_{抵消_开始})/N个), 

(1)

频率扫描的端点(ω_{偏移_结束},ω_{偏移_开始})取决于射频脉冲带宽的最宽部分（定位曲线的基础，BW公司_基础). 此外，改变这些端点以调整感兴趣代谢物的最低和最高检测到的化学位移（Hz）。因此，4特斯拉所有仿真的端点定义如下：

ω_{抵消_开始}= −B类W公司_基础/2 + 200H（H）z（z）, ω_{抵消_结束}= B类W公司_基础+ 750H（H）z（z）, 

(2)

其中200 Hz和750 Hz的值对应于1.3到4.5 ppm之间的范围。所有3个脉冲序列中的破碎机梯度与Young等人之前概述的程序类似[5]. 密度矩阵分为四部分，在每次定位射频脉冲应用之前和之后，以0、π/2、π和3π/2的相位旋转重复四次模拟。在模拟结束时，即检测期之前，对四种密度矩阵成分进行重组。对于STEAM，除了定位梯度外，TE和TM破碎机梯度的实施方式与Young等人概述的程序类似[5]. 因此，与PRESS（Glu每个空间位置0.2秒）相比，STEAM模拟花费的时间更长（例如Glu每1个空间点1.3秒）。由于LASER需要6个定位脉冲（每个空间方向两个），因此激光模拟时间是PRESS的两倍（Glu每个空间位置0.4秒）。理想和3D局部模拟分别使用N=1和N=40步（产生64000个局部光谱的3D情况）。所有仿真都是在21节点的Beowulf集群上进行的，每个节点上都有3GHz双处理器，使用消息传递接口（MPI）例程。与具有等效处理器的单个PC相比，MPI实现将计算时间减少了大约20倍。对于PRESS序列，使用了两个回波时间（TE=20ms和TE=70 ms）。第一个90°激发脉冲和第一个180°重新聚焦脉冲之间的时间尽可能短（6 ms）。对于STEAM模拟，使用了两个回波时间（TE=20ms和TE=70 ms），两者的混合时间（TM）均为20 ms。此外，使用额外的相位演化实现了90°脉冲的STEAM梯度重聚焦(φ_n个)第n个空间点的每个定位脉冲后的密度矩阵：

φ_n个= 2 ∗ π ∗ τ_脉冲/2 ∗ ω_{自旋系(n个)}, 

(3)

哪里τ_脉冲是90°脉冲长度ω_{自旋系统（n）}定义见等式[1].

在激光器中，采用理想脉冲作为90°激励脉冲。六个重新聚焦180°脉冲对应于中描述的脉冲形状图1b，带宽为5.3 kHz。这种大带宽可以通过使用Garwood等人所描述的绝热脉冲来实现[20]. MATPULSE软件能够以特定的光谱仪定制格式生成这种类型的脉冲[24]. 除了大带宽外，这些脉冲相对来说是B₁-不敏感，这是一个在高场下很重要的特性，特别是与表面射频线圈结合使用时。这些脉冲的一个缺点是，必须使用它们两次来选择每个正交切片，以重新聚焦在施加单个RF脉冲期间产生的不希望的相位演变。因此，由于B过高，无法实现较短的回波时间（例如20 ms）_最大值1要求（因为射频脉冲必须大大缩短，以便将所有6个定位脉冲都放入短TE序列中）。因此，模拟仅在TE=70 ms时进行。

3.结果

3.1. 新闻

图2显示了Lac、NAA、Glu和mI在TE=70 ms时的PRESS模拟结果。代谢物按降低耦合自旋之间光谱分离的顺序排列。Lac（1.3和4.1 ppm）和Glu（2.1和3.7 ppm）是弱J耦合系统的示例，而NAA（2.5–2.7 ppm）和mI（3.3–3.6 ppm）是4特斯拉的强耦合自旋系统（尽管NAA自旋也弱耦合到4.5 ppm的另一个自旋）。第一列显示理想（细线）和3D（粗线）模拟，第二列显示相应的幻像光谱。请注意，3D模拟光谱是整个3D体积上光谱总和的结果。第三列显示了3D模拟的中间2D切片，其中颜色强度表示模拟光谱中星号标记的光谱区域（10 Hz宽）上的积分。右侧还显示了局部区域内不同位置的光谱。乳酸和NAA的弱耦合自旋体系形成了典型的“4室”信号分布，而NAA和mI包含更多的室。乳酸的理想模拟和局部模拟之间的偏差最大，mI最小。由于相对于体积选择性180°脉冲带宽，J耦合自旋之间的分离对于Lac最大，对于mI最小，这是预期结果。从模拟溶液中实验获得的光谱与三维模拟结果吻合良好。来自2D模拟的光谱，其中激发90°脉冲是理想的，并且仅包括来自180°脉冲的定位效应，产生与3D模拟非常相似的结果（光谱未显示）。图3显示了1.5特斯拉（第一列）、4.0特斯拉（第二列）和7.0特斯拉（三列）的短回波（TE=20 ms）PRESS模拟结果。对于4特斯拉的短回声时间，理想模拟和局部模拟之间的差异仍然存在，但与长回声时间模拟相比，差异并不大，特别是对于mI。这是因为J耦合自旋在较长回声时间的J演化过程中，在不同隔室中积累了较大的相位差。然而，在7特斯拉的较高场强下，即使是mI，理想模拟和3D模拟之间的差异也变得更加明显。另一方面，在1.5特斯拉，所有4种代谢物的差异基本上可以忽略不计，提供证据证明为什么理想模拟生成的模板在较低场下对短TE下的PRESS进行光谱拟合时效果良好。

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图2

左图：理想（细线）和3D局部化（粗线）PRESS（TE=70 ms）模拟与Lac、NAA、Glu和mI的实验3D PRESS局部化体模光谱的比较。右图：3D局部化体切片中的相应信号分布。星号（*）表示局部信号分布的光谱位置（10 Hz宽）。每个代谢物的耦合自旋之间的光谱分离用δν表示。

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图3

不同场强下理想（细线）和3D局部（粗线）PRESS（TE=20 ms）模拟的比较：1.5特斯拉（第一列）、4.0特斯拉（第二列）和7.0特斯拉（三列）。

3.2. 激光器

图4显示了TE=70 ms时的激光模拟结果。与TE=70毫秒时的PRESS结果类似，Lac、NAA和Glu的3D模拟与理想模拟之间存在差异，而mI则不同。理想模拟与局部模拟之间的差异不如PRESS中的差异明显。与PRESS相比，具有不同光谱相位的隔间的尺寸也要小得多，因为用于定位的180°射频脉冲带宽要高得多。三维模拟与模型光谱吻合良好。然而，当将前两个定位180°脉冲替换为理想的180°脉冲以创建2D定位区域时，模型和模拟之间存在轻微差异。这是因为激光中的前两个180脉冲（例如，沿X方向）产生了在PRESS定位中未观察到的额外隔间，PRESS定位使用90°激励脉冲进行第一个切片选择。一般来说，激光腔分布也遵循与PRESS中观察到的相同趋势：耦合自旋之间的频谱分离（Hz）越高，腔尺寸越大，因此理想模拟和局域模拟之间的差异越大。例如，在NAA和mI的两个强耦合自旋系统之间，只有mI似乎不受激光局域化的影响，因为所有耦合自旋都在光谱附近。然而，NAA在2.6ppm区域的强耦合自旋受到局域化的影响，因为它们也在4.4ppm处与自旋耦合，在4Tesla处约300 Hz的分离。

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图4

左图：理想（细线）和3D局部化（粗线）激光（TE=70 ms）模拟与Lac、NAA、Glu和mI的实验3D激光局部化体模光谱的比较。右图：三维局部化体积切片中的相应信号分布。星号（*）表示局部信号分布的光谱位置（10 Hz宽）。每个代谢物的耦合自旋之间的光谱分离用δν表示。

还请注意，与相同回声时间的PRESS定位mI相比，激光放大mI信号的主要“垂直”相位。虽然激光定位不能在短回波时间内进行，但几个J耦合共振产生的信号强度和相位更接近短TE光谱（与图3，中柱）。这是因为通过紧密间隔的180°脉冲重新聚焦（保存）耦合代谢物模式。正如Allerhand最初讨论的那样[25]最近在局部MRS中得到证实[26,27]如果耦合自旋的间隔不太大，紧密间隔的自旋回波序列可以保持J耦合共振的模式。因此，与mI模式相比，3.7ppm的Glu自旋没有被激光脉冲重新聚焦(图4)（1.3 ppm的乳酸共振也没有），在TE=70 ms时显示出与PRESS定位类似的光谱模式。然而，2.3 ppm的Glu共振在模型中完全重新聚焦，模拟显示出“垂直三重态”信号模式（未显示）。而重聚焦区域取决于射频脉冲相对于J值的分离时间和耦合自旋的光谱分离[25]结果表明，可以进行广义观察：频率间隔较大的弱耦合共振不受重聚焦脉冲序列的影响，而强耦合共振中J耦合引起的演化被激光抑制，并且保留了较短TE序列的典型信号模式。

3.3. 蒸汽

图5比较了4.0特斯拉时STEAM（TE=70 ms）的模拟和模型结果。NAA和mI的强耦合自旋在理想模拟和3D模拟之间显示出不可忽略的差异，而对于Lac和Glu的弱耦合共振（尽管Lac耦合自旋有很大的分离），差异很小。因此，与PRESS和LASER相比，几乎有相反的趋势，耦合自旋（强耦合状态）之间以Hz为单位的较小光谱分离是导致STEAM定位伪影的主要原因图590°脉冲定位的所有代谢物的不同隔室分布也与180°脉冲的PRESS和LASER分布显著不同。特别引人注目的是不对称或“斑片状”的信号强度分布，甚至在局部区域的中间。这主要是由于90°脉冲的非重聚焦特性。短回声时间（TE=20 ms）3D和理想模拟基本上彼此一致，并且幻像光谱也完全一致，因此未显示。

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图5

左：理想（细线）和三维局部化（粗线）STEAM（TE=70 ms）模拟与Lac、NAA、Glu和mI的三维STEAM局部化实验体模光谱的比较。右：三维局部化体切片中的相应信号分布。星号（*）表示局部信号分布的频谱位置（10Hz宽）。每个代谢物的耦合自旋之间的光谱分离用δν表示。

4.讨论

本研究探索了不同情况下局域光谱的数值模拟，并将结果与实验溶液光谱进行了比较。结果表明，将模拟方法扩展到实验脉冲形状和定位，可以准确地表示合成的谱振幅和相位，以便拟合MRS谱。在定位过程中加剧相位和振幅失真的因素包括体积选择脉冲的有限带宽、使用180°脉冲进行定位的序列中耦合自旋之间的较大光谱分离以及更长的回波时间。虽然1.5特斯拉的非局部化模拟已经足够，但密度矩阵形式主义方法需要包含局部化效应以产生更准确的结果先验的高场MRS数据光谱拟合信息。

在TE=70 ms，4.0特斯拉的所有三个序列中，PRESS序列在局部体积内表现出最大的光谱变化，导致理想模拟和局部模拟之间存在重大差异。STEAM模拟表明定位伪影较少，因为对于相同的B，90°脉冲可以使用几乎高出3倍的带宽_最大值1对于180°脉冲。STEAM定位贡献对于NAA和mI的强耦合自旋系统是明显的，但不影响Lac和Glu的弱耦合系统。这与Thompson等人之前显示的STEAM结果一致[15]. 在TE=20 ms（TM=20 ms）时，STEAM模拟没有显示任何定位伪影，但PRESS定位光谱包含理想条件和定位条件之间的差异。这些差异并不像在更长的TE中那么显著，但仍需要考虑。7.0特斯拉短TE PRESS的额外模拟表明，这些差异在更高的场中变得更加严重，而1.5特斯拉的PRESS定位产生的空间效应可以忽略不计。

J耦合共振的量化体内需要从代谢物溶液光谱或模拟中生成的先验知识。最初，这两种方法在较低的领域（0.5–2特斯拉）都是成功的，尤其是在提供全密度矩阵功能的软件库（即本研究中使用的GAMMA C++包）可用之后。此外，文献中大量代谢物的J耦合和化学位移值的可用性进一步提高了数值模拟的价值[15,22]. 早期体内使用LC-Model溶液光谱方法处理在较高场收集的MRS数据[1]，很可能是因为它能够在用于拟合的基组中捕捉准确的实验条件，这是更高场的一个重要特征，仪器限制可能会影响最终的光谱结果。然而，即使对于经验丰富的分光镜学家来说，从模体溶液中测量基组也非常耗时，需要制备大量具有精确浓度和pH值的代谢物溶液，然后在精确调整的温度下测量每个模体的光谱。如本研究所示，模拟能够结合真实的实验条件，并产生与幻像解决方案非常一致的光谱模式，这使得它在以下方面成为一个非常有价值的工具：体内MRS研究人员，尤其是在更高领域的研究。

至少有两个领域的数值模拟方法值得讨论：计算效率和各种J耦合值的合并以及文献中报道的化学位移。本研究中演示的完整3D局部模拟利用了多处理器系统的能力，需要数小时计算具有4个以上自旋的代谢物。所需的处理时间部分是由于原始GAMMA库中实现的矩阵例程效率低下所致。虽然价格合理的多处理器/多核系统的可用性增加，为此类计算机密集型模拟提供了更广泛的途径，但核心操作效率的一些提高将是有益的。作者了解到，目前至少还有另外两个软件包提供了全密度矩阵模拟功能，并且是以更高效的方式编写的[28,29]. 此外，STEAM和PRESS的2D局部模拟（使用初始激励脉冲作为理想的90°）与完整的3D模拟非常一致。在使用六个180°脉冲进行定位的激光的情况下，2D定位模拟不如3D精确，因为沿着单个梯度轴的前两个180°的脉冲创建了额外的不可忽略的体积隔间。因此，在使用初始90°脉冲进行激励和定位的序列中，模拟可以简化为2D局部情况，从而显著减少计算时间。模拟的另一个可以进一步改进的组成部分是巩固文献中报道的J耦合和化学位移值之间的一些差异。在某些情况下，当J耦合引起的广泛相位演化加剧了甚至微小的差异时，各种源之间存在分歧，特别是对于较长回波时间的模拟[30]. 此外，在制备液体溶液时，一些代谢物会快速氧化（即谷胱甘肽、谷氨酰胺），导致提取的J偶联和化学位移值不准确。在这些情况下，通过溶液光谱生成的先验知识也可能受到不利影响。也许可以通过直接拟合得到每种代谢物的各种文献值的综合体内数据，而不是来自代谢溶液（例如在较高场收集的大鼠脑光谱）。在这个特定的背景下，由de Graaf et al[31]在老鼠的大脑里体内11点7分，特斯拉确认了之前报告的所有化学位移和NAA共振的所有J值（只有一个除外）[22]. 对位于频谱下场区域的NAA共振的J耦合值进行了一个小的修正（基于实验数据和模拟，约为2 Hz）。这证实了可以进一步改进先验知识的生成，以进一步提高体内光谱学。

更高磁场强度扫描仪的可用性增加为各种局部MRS实验开辟了新的可能性体内同时，由于硬件限制，也带来了挑战。J耦合共振的局部化效应（最初由Yablonskiy等人[2]、Slotboom等人[32])在更高的场下进一步加剧，并在不同程度上影响所有局部MR序列。采用包含3D定位的全密度矩阵形式的数值模拟可以解释这些影响，这将有助于生成准确的先验知识，用于量化体内不同磁场强度下的代谢物。本研究中证明的广义方法适用于各种MR序列（弱耦合和强耦合自旋），并且它与在生理pH和温度下通过模型溶液收集的先验知识完全兼容。需要额外努力来减少计算时间（同时保持方法的通用性），并合并文献中报告的不同J值和化学位移。

致谢

附录

脚注

工具书类