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临床睡眠医学杂志。2008年10月15日；4(5): 441–449.
预防性维修识别码：项目经理2576311
PMID：18853702

转移性乳腺癌患者的迷走神经调节、皮质醇和睡眠障碍

奥克萨纳·帕莱什，博士。，1 杰米·泽泽尔，博士。，2 安斯加·康拉德，Dipl-心理学。，2 珍妮·吉斯·达维斯，博士。，2 凯伦·穆斯蒂安（Karen M.Mustian），博士。，1 瓦里尼娅·波佩克,三 卡伦·恩加,2和大卫·斯皮格尔医学博士。2
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

研究目标：

确定转移性乳腺癌患者下丘脑-垂体轴（HPA）失调、迷走神经功能和睡眠问题之间的关系。

设计：

连续3晚通过问卷调查和手腕活动图评估睡眠。在2天内的5个时间点测量唾液皮质醇水平的昼夜动态变化。通过呼吸窦心律失常（RSA）评估迷走神经调节TF公司)在Trier社会压力任务中。

参与者：

99名女性（54.6±9.62岁）患有转移性乳腺癌。

结果：

夜间醒来时间更长（r=0.21，p=0.04，N个=91）与皮质醇昼夜斜率平缓相关。睡眠中断也与RSA减少有关TF公司较高的RSA基线得分与较高的睡眠效率显著相关（r=0.39，p=0.001，N=68），与之相对应的睡眠中断水平较低（睡眠开始后醒来，WASO；r=-0.38，p=0.002，N=66），夜间醒来的平均时间较短（r=-0.43，p<0.001，N=69），以及一个典型夜晚的自述睡眠小时数较低（r=−0.27，p=0.02，N=72）。较高的RSA AUC与较高的睡眠效率（r=0.45，p<0.001，N=64）、相应较低的觉醒次数（r=−0.27，p=0.04，N=64）、较低的WASO（r=−0.40，p=0.001，N=64）和较低的夜间觉醒平均时长（r=−0.41，p=0.001，N=64）显著相关。虽然人口统计学、疾病严重程度和心理变量都可以解释睡眠中断的部分发展，但RSA对所检查的6个睡眠参数中的4个参数（睡眠效率、WASO、平均清醒次数、平均清醒时长）的解释最好。

结论：

这些数据为夜间睡眠中断和次日RSA降低之间的关系提供了初步证据，证实了转移性乳腺癌患者夜间睡眠中断与皮质醇昼夜节律平缓之间的关系。他们认为睡眠的压力缓冲效应可能与副交感神经张力的改善和白天皮质醇模式的正常化有关。

引用：

苍白O；Zeitzer JM；康拉德A；Giese-Davis J；野马KM；波佩克五世；Nga K；转移性乳腺癌患者的Spiegel D.Vagal调节、皮质醇和睡眠障碍。《临床睡眠医学杂志》2008;4(5):441–449.

关键词：睡眠中断、RSA、乳腺癌、皮质醇

癌症患者睡眠障碍的发生率是普通人群的2-3倍。1,2在我们之前对97名转移性乳腺癌患者的研究中，三,4近三分之二（63%）的人报告有夜间睡眠中断的症状。其他研究也发现癌症患者睡眠障碍和失眠的发生率相似5–11尤其是乳腺癌患者。5,6

睡眠中断和失眠尤其与普通人群的几种负面身心后果有关，包括疲劳、精神疾病（尤其是严重抑郁症）、身体抱怨、药物滥用、生活质量下降和认知障碍。12–19,20一些数据还表明，睡眠不足和/或慢性失眠可能会对心脏功能产生负面影响，21,22免疫功能，23和葡萄糖调节，24–26从而增加早期死亡率。27–29人们对癌症患者的失眠及其后果知之甚少，但可以合理地预计，这一人群的失眠后果将与普通人群的失眠症相似或更严重。在癌症患者中，睡眠障碍可能会加剧并发的癌症和/或治疗相关症状，如疲劳、情绪障碍和胃肠道窘迫，并可能导致生活质量下降，导致精神疾病的发展和整体健康水平下降。三,30–33

睡眠中断的病理生理学尚不清楚，34睡眠中断发生的确切生理途径及其与癌症的关系尚不清楚。有证据表明，在非癌症人群中，失眠患者对压力的反应总体上有所提高，35,36众所周知，与睡眠中断和/或觉醒过度有关的精神疾病，如重度抑郁症、创伤后应激障碍和广泛性焦虑障碍，都与下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）失调有关。20,37过去的研究将失眠与应激反应系统的激活联系在一起（尤其是HPA轴，其激活通过皮质醇的增加来衡量38)但HPA激活是否会导致失眠或失眠是否会导致HPA激活尚不清楚。39

除了HPA失调外，睡眠中断还与其他生理指标有关，包括代谢、肌肉张力和心率的变化。心率的变化，特别是呼吸窦性心律失常（RSA），可以作为一般副交感神经张力的替代性测量。40呼吸性窦性心律失常（RSA）是呼气时心率正常减慢与吸气时心率加快之间微妙平衡的指标。心率和RSA由延髓中心发出信号，特别是疑核，它通过迷走神经直接影响心脏神经系统的副交感反应。迷走神经通过降低窦房结放电频率和激活疑核来减缓呼气时的心率；然而，在吸气过程中，伏隔核受到抑制，迷走神经不受刺激，从而使心率上升。有鉴于此，RSA是副交感神经张力的一个重要标志，受损或失调的RSA与应激相关疾病有关。

RSA是心率与呼吸共变的测量。吸气时心率增加，此时胸腔内压力和流向心脏的血液减少，呼气时心率降低，此时压力和血液增加。RSA减弱与两种疾病（即心脏病）恶化有关41和精神病（即抑郁症）42健康。一些初步研究表明，RSA至少与健康受试者的失眠有关，甚至可能是其预测因素。欧文和同事43发现RSA与酒精依赖者的脑电图δ睡眠和早晨睡眠质量、嗜睡和疲劳报告相关。El-Sheikh和Buckhalt的研究结果说明了RSA和睡眠中断之间的联系，44世卫组织报告称，在反应时间任务中，迷走神经调节较少的儿童的自我报告和活动图测量睡眠较差。

证据表明，较低的RSA和较高的皮质醇水平与睡眠中断有关。对患有失眠症的癌症患者的内分泌和自主活动进行检查，不仅有助于揭示癌症特有的失眠症，而且有助于了解癌症生理学与失眠症的相加或相乘相互作用。因此，皮质醇水平的测量以及迷走神经张力的评估可能有助于解释转移性乳腺癌患者现有睡眠障碍的原因，并为治疗干预提供可能的目标。

方法

参与者

该研究的纳入标准要求存在转移性乳腺癌或复发性乳腺癌，年龄≥45岁，Karnofsky评分<70%，居住在大旧金山湾区，英语熟练。

在221名接受筛查的女性中，共有111名参与者有资格并同意参与这项研究。通过报纸广告和受试者和患者的口碑，斯坦福大学医学中心和湾区的肿瘤学家招募了女性。25名女性没有资格。83名女性符合资格，但拒绝参与；另有2人在研究开始前死亡。在剩下的111名参与者中，有5名太忙而无法参与，一名拒绝参与，一人感觉太不舒服，一人发生意外，还有4名在基线药物日志中报告类固醇药物后被排除在外，剩下99名参与者完成了人口统计学和自我报告测量。在这些患者中，有2人提供的生物或唾液样本不足。7名参与者没有完成动作记录数据，31名参与者没有参与特里尔社会压力测试（TSST）测试，或者没有提供可分析数据来计算RSA。

如果参与者在过去10年内患有除乳腺癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌或宫颈原位癌以外的其他活动性癌症，则被排除在研究之外。如果在最初诊断时锁骨上淋巴结阳性是唯一的转移灶，则也将其排除在外。我们还排除了同时患有可能影响短期生存率的疾病的患者，或在前一个月内使用皮质类固醇的患者。也排除了那些有重大精神疾病病史的患者，这些患者曾住院或服用药物，尽管轻度抑郁或焦虑的患者不需要住院或药物治疗，但他们被允许参加这项研究。

人口统计数据

从简短的自我报告测量中获得的人口统计信息和病史见表1在本研究中，39名患者（39.4%）服用了抗抑郁药物。Spiegel等人报告了抗抑郁药使用类型的分类。45具体如下：SSRIs为18.2%，SNRIs为11.1%，三环抗抑郁药为2.0%，安非他酮为1.0%，SNRI/三环联合用药为1.0%、SNRI和安非他汀为2.0%、SSRI和三环药为1.0%和SSRI/安非他明联合用药为2.0%以及金丝桃为1.0%。19名患者（19.2%）在研究基线期间服用了专门用于治疗睡眠障碍的药物，14名患者在测试测量期间服用了睡眠药物。在19名基线服用药物的患者中，6名患者服用苯二氮卓类药物，6名服用非处方睡眠辅助药物或补充剂，5名服用催眠药，其余患者使用抗抑郁药和处方抗组胺药进行睡眠。

表1

转移性乳腺癌参与者的人口统计学和医学变量描述性统计（N=99）

人口统计学变量统计
年龄，平均值±标准偏差（范围）54.65 ± 9.62 (36–80)
教育程度，编号（%）
    贸易或高中3 (3%)
    一些学院33 (33.3%)
    学士学位20 (20.2%)
    一些研究生院9 (9.1%)
    高级学位34 (34.3%)
种族，数量（%）
    亚洲的10 (10.1%)
    黑色2 (2.0%)
    美洲印第安人2 (2.0%)
    白色84 (84.8%)
    其他/未知1 (1.0%)
种族，否（%）
    西班牙裔8 (8.1%)
婚姻状况，否（%）
    已婚67 (67.7%)
    从未结婚7 (7.1%)
    离婚/分居19 (19.2%)
    寡妇6 (6.1%)
家庭收入，否（%）$
    < 20,0005 (5.1%)
    20,000–39,99918 (18.2%)
    40,000–59,99911 (11.1%)
    60,000–79,99916 (16.2%)
    80,000–99,99912 (12.1%)
    > 100,00027 (27.3%)
    不知道/未报告10 (10.1%)

程序

研究中的女性收集唾液进行2天的皮质醇测量，填写问卷，佩戴活动记录仪46监测他们3天的睡眠周期，并在皮质醇基线采集后约1-2周参与TSST。TSST是一种标准化的社会和认知压力测试，包括告诉参与者，他们有5分钟的时间准备面试演讲，还有5分钟做心算。47在压力任务开始之前对休息状态下的RSA进行基线测量（参见Giese-Davis63有关TSST程序的详细信息）。

在基线点的初始自主数据评估开始的时间中位数为6.3分钟（来自指令），结束时间中位数是15.5分钟（来自指示）。从指导到评估后60分钟，TSST的中位长度为107分钟。但任务期间的RSA（曲线下面积或AUC）仅从基线到评估后10分钟记录。因此，记录RSA的时间长度为107-6.3-50=50.7分钟。

措施

人口统计学和医学变量

妇女完成了一项简短的自我报告测量，评估人口特征，包括年龄、婚姻状况、家庭规模、生活环境、种族、教育、就业和家庭收入。他们还回答了有关癌症诊断史的问题。疾病和治疗信息是从病历中提取的。

自感压力量表（PSS）

PSS系统48是一项衡量过去一个月压力感受的指标。对于这个项目，我们实施了一个包含10个项目的版本，例如，“在上个月，你……感到困难堆积得如此之高以至于你无法克服的频率是多少？”该测量使用了5点Likert类型量表：0=“从不”到4=“非常频繁”。总分是通过将10个项目相加计算得出的。

贝克抑郁量表（BDI）

BDI公司49是众所周知且广泛使用的抑郁症测量方法。BDI-II由21个问题和0到3的回答量表组成。BDI在多项研究中建立了有效性和可靠性。

疼痛评定量表

疼痛评定量表50,51是我们早期对转移性乳腺癌患者的研究中使用的9项指标。在本研究中，我们使用了一个问题，询问当前疼痛和痛苦的评级。

DSM-IV（SCID）结构化临床访谈

SCID公司52旨在建立可靠有效的DSM-IV轴I诊断。SCID用于评估患者是否符合抑郁症诊断的临床标准。为了本研究的目的，我们创建了一个变量，其中包括那些被SCID诊断为患有抑郁症的女性和那些同时服用抗抑郁药物的女性。

皮质醇

连续2天，分别在清醒时、醒后30分钟、12:00、17:00和21:00时采集唾液。给患者戴上腕表，提醒他们在规定的时间收集唾液，并将唾液拭子（Sarstedt，Inc.，Newton，NC）收集在电子瓶中（由瑞士祖格AARDEX有限公司提供），以标记打开瓶子的时间。唾液样本采集后冷藏，并在采集后2天内储存在−70°C的温度下。使用发光免疫分析法对样品进行分析（德国汉堡免疫生物实验室公司）。检测灵敏度为0.015μg/dL，低、中、高浓度对照组的组内变异分别为2.78%、10.45%和4.79%。低、中、高水平对照组的组间变异系数分别为10.9%、10.5%和5.5%。参与者被要求在唾液采集前30分钟不要吃、喝、吸烟、刷牙或漱口，如果他们有口腔伤口，则推迟采集。在采集唾液样本的日子里，不鼓励饮酒。

RSA的收集和计算TF公司

电极和传感器的放置、数据记录和数据简化遵循惯例和发布的指南。53简单地说，使用标准导联II ECG和胸腹风箱（拉斐特仪器，拉斐特，IN）以400 Hz的频率对心肺通道进行采样，风箱连接至肺活量描记传感器（James Long Company，Inc，Caroga Lake，NY）。使用MATLAB（Mathworks，Inc.，Natick，MA）分析数据。将心率变异性的高频（RSA波动，lnHF）、低频（lnLF）和极低频（lnVLF）功率计算为RR间期总功率谱密度的自然对数，分别介于0.15–0.5 Hz、0.07–0.15 Hz和0.0033–0.07 Hz之间。呼吸控制传递函数，调整呼吸频率和深度变化混淆（RSA）下RSA的lnHF估计值TF公司)通过快速傅里叶变换（FFT）和平均周期图方法量化，将RR间期与峰值呼吸频率下的肺容积振荡联系起来。54RR间期和潮气量时间序列以4 Hz重新采样，并划分为60 s段，重叠30秒。然后对每个段进行线性去趋势分析，并对Hanning窗进行加窗处理，以消除任何过渡效应。零填充将片段扩大到64秒。对每个片段应用FFT进行频率分解。对RR间期和潮气量的功率谱密度函数进行调整，以考虑Hanning窗口产生的衰减。对于每个分段，通过乘以每个采样点两个变量的功率谱密度的平方根来计算交叉谱密度。计算每个片段的交叉谱密度平均值。潮汐体积信号的平均互谱密度与功率谱密度之比代表传递函数的大小。TF-RSA震级的测量是该函数在呼吸频率峰值时的值，该值被自动检测为0.13–0.5 Hz潮气体积功率谱密度函数中的最大局部最大值。RSA的光谱相干性TF公司TF-RSA估计值的有效性要求至少为0.5。生理数据由一位对患者信息视而不见的高级心理生理学家进行审查。不可能或不一致的值促使重新分析。

在目前的研究中，基线RSA提供了转移性乳腺癌患者副交感神经张力的快照，这是一种慢性应激状态，而RSA对TSST的反应提供了对急性应激反应的直接评估，即这些女性在患有慢性应激性疾病的同时，对急性应激源做出适当PNS反应的能力。这两种测量方法在研究中很常见。

睡眠中断的动作测量

在基线皮质醇采集过程中佩戴手腕活动记录仪（Micro Mini运动记录仪，动态监测，Systems，Ardsley，NY）。活动记录仪能够通过使用加速计检测手臂的运动，是检测睡眠和醒来周期的有用代理。55数据存储为60秒。使用Action 4（v1.13）和ACT Millenium（beta v3.8.8.9）软件（纽约州动态监测）分析数据。根据该分析得出的测量结果包括：卧床时间（TIB）、入睡潜伏期（SL）、睡眠效率（SE），即睡眠时间与TIB的比值、夜间醒来次数和平均长度（WE）以及睡眠开始后醒来总时间（WASO）。

睡眠的自我报告测量

在TSST测试当天，患者被要求填写一份简短的问卷，要求他们报告每晚平均睡眠小时数。

数据分析

对皮质醇数据进行对数转换以稳定方差。基线皮质醇斜率是通过回归两天内所有时间点醒来时的皮质醇值来计算的。醒着的皮质醇是2天醒着水平的平均值，醒着的上升是醒着和醒后30分钟皮质醇水平差异的2天平均值。陡峭的昼间皮质醇斜率表示皮质醇水平与平时一样，一整天都在下降。陡峭斜率表示较低或更负的斜率值。更平坦的坡度表示皮质醇值更不正常，包括皮质醇水平缓慢下降，下午或晚上出现异常峰值，或者一天中皮质醇的水平实际上会增加。这些波动由较小的负斜率值甚至正斜率值表示。56我们报告活动记录仪数据的平均值和标准偏差。由于非正态分布和离群值，我们报告的皮质醇得分为中位数（第50百分位）和四分位之间的范围（第25和75百分位数），而不是皮质醇数据的平均值和标准偏差。

曲线下面积（AUC）是一种汇总测量，当随着时间的推移有多次重复测量时，通常用于研究。由于我们在TSST期间多次评估了RSA，因此我们决定使用AUC来保持电源，避免与多次测试相关的I型错误增加。在我们的研究中，AUC图由随时间测量的RSA值下的面积组成。为了计算AUC，我们使用了Pruessner等人提出的公式。57我们从6个总结时间点（基线、预期、言语、数学、5分钟评估后、10分钟评估后）计算AUC。AUC计算中排除了其他3个时间点（9.0、11.0和15.0 cpm的有节奏呼吸）。基线点的初始自主数据评估开始时的中位数时间为6.3分钟（来自指令），结束时的中数时间为15.5分钟（来自指示）。从指导到评估后60分钟，TSST的中位长度为107分钟。但RSA仅在基线检查到评估后10分钟记录。

来自该组的RSA异常值>2 SD意味着该个人或措施似乎不太可能被消除。不到1%的数据被排除在外。RSA数据以中位数（第50百分位）和四分位范围（第25和第75百分位数）表示。斯皮尔曼等级相关性用于评估睡眠变量、皮质醇水平和RSA之间的关联。

我们的几个睡眠变量不是正态分布的。具体地说，睡眠潜伏期、WASO和平均醒时呈正偏态，而睡眠效率呈负偏态。我们尝试对数转换我们的变量，当WASO和睡眠效率保持偏斜时，潜伏期和平均醒来次数都变得更加正常。我们尝试使用其他类型的转换来转换睡眠效率和WASO，但没有成功。因此，我们使用中位数分裂将这两个变量二分为二，并进行了逻辑回归。对其他4个睡眠变量进行了多元线性回归。

以睡眠变量为因变量，以人口统计学、疾病严重程度、心理和生理变量为自变量，建立了四个线性和两个logistic回归模型。由于我们的变量与参与者的比例不可接受，我们减少了自变量。我们将结果变量分为3组输入：人口统计学、疾病严重程度以及生理和心理变量。第一个区块包括年龄，第二个区块包括治疗（放疗、化疗或激素）和主要转移部位，第三个区块包括感知压力、抑郁、睡眠药物、疼痛基线皮质醇日志和RSA AUC的感知测量。我们使用反向方法找到具有最佳预测因子的解。

结果

根据2晚活动记录仪的估计，参与者在床上的时间为478.5±77.15分钟（7.98±1.29小时），中位数=492分钟（8.2小时）（范围228.7-636.0），平均入睡时间为11.50±10.24分钟，中位数=8.67分钟（范围0-51.67），并且在睡眠开始后醒来（WASO）71.44±50.34分钟，中位数=55.67（范围5.67–225.3），睡眠效率为84.5±10.6%，中位数=88（范围55.3–98.9）。参与者每晚有15±6.6次醒来事件，中位数=14.5（范围2.7-31），每次持续时间为4.81±2.62分钟，中位数=4.16（范围1.48-16.6）。自我报告显示，每晚习惯性睡眠7.6±1.33小时，中位数=8（范围为4-12）。

如中所示表3自我报告的典型睡眠小时数与两个记录夜晚的总睡眠小时数（TIB）的活动图测量值之间存在一些关联。此外，自我报告的典型睡眠时间与醒来次数和睡眠开始后醒来次数（WASO）显著正相关。

表3

转移性乳腺癌患者睡眠指标的Spearman rho相关性研究

平均总计
进入的时间
床层（最小）		平均值
延迟
（最小值）		平均值
睡眠
效率		平均数
Wake的
第集		平均尾迹
睡眠后
发病（分钟）		平均尾迹
第集
周期（分钟）
目标（Actiwatch）
    平均总卧床时间（min）——————
    平均延迟（min）0.27**—————
    平均睡眠效率−0.05−0.35**————
    平均醒来次数0.38**0.32**−0.69**———
    睡眠开始后的平均醒来时间（min）0.28**0.39**−0.96**0.75**——
    平均清醒发作时间（min）0.020.25*−0.75**0.170.74**—
自我报告
    你通常一晚睡几个小时？0.63**0.11−0.090.27*0.24*0.08
*p<0.05。
**p<0.01。

睡眠中断、人口统计学、疾病严重程度和心理变量

相关性如所示表4TIB与年龄（r=0.24，p=0.02）、化疗（r=0.29，p=0.006）、疼痛强度（r=0.23，p=0.03）和SCID测量的抑郁（r=0.21，p=0.05）呈负相关。平均睡眠潜伏期与辐射（r=0.21，p=0.05）、感知压力量表（r=0.22，p=0.04）相关。平均睡眠效率与转移的主要部位仅为胸部而非骨骼或内脏呈正相关（r=0.27，p=0.01）。WASO与仅胸部转移部位呈负相关（r=-0.31，p=0.003），与激素治疗呈正相关（r=0.24，p=0.03）。清醒发作的平均次数与年龄呈负相关（r=−0.23，p=0.03），转移灶仅位于胸部（r=–0.23，p=0.03），与睡眠药物治疗（r=0.26，p=0.012）和接受激素治疗（r=0.23，p=0.05）呈正相关。平均苏醒期仅与转移优势部位相关，且与转移优势部位呈负相关（r=-0.28，p=0.006）。

表4

转移性乳腺癌患者睡眠指标、人口统计学、疾病严重程度以及心理和生理指标之间的Spearman rho相关性

总时间
在床上		延迟睡眠
效率		WASO公司平均数
Wake的
第集		平均
《醒来》第集
周期		小时数
睡眠
昨晚
人口统计学的
    年龄−0.24*−0.080.03−0.07−0.23*0.060.10
    比赛0.050.08−0.090.140.100.110.12
    婚姻状况−0.070.09−0.130.110.090.04−0.06
    睡眠药物0.100.02−0.120.140.26*−0.02−0.02
疾病严重程度
    主要站点
    胸部−0.14−0.170.27**−0.31**−0.23*−0.28**−0.04
    骨骼−0.030.20−0.130.140.100.08−0.20
    内脏0.160.02−0.160.190.180.190.21
    无病间隔−0.13−0.040.15−0.18−0.20−0.06−0.06
    化疗−0.29**−0.14−0.120.0400.09−0.14
    辐射−0.080.21*−0.140.100.130.09−0.08
    荷尔蒙0.160.20−0.190.24*0.23*0.12−0.08
    雌激素受体状态0.100.18−0.050.070.030.05−0.13
心理变量
    疼痛强度−0.23*−0.020.02−0.08−0.10−0.05−0.04
    SCID/抗抑郁药0.21*0.05−0.020.070.13−0.040.05
    PSS系统−0.02−0.22*0.06−0.07−0.12−0.04−0.13
    BDI公司0.02−0.07−0.050.05−0.060.11−0.07
生理学变量
    2天基线皮质醇对数斜率−0.050.05−0.12−0.120.090.010.21*
    醒后30分钟皮质醇升高2天−0.10−0.10−0.12−0.190.150.040.20
    清醒2天的皮质醇−0.20−0.03−0.080.08−0.12−0.08−0.07
    RSA基准−0.08−0.210.170.39**−0.38**−0.22−0.43**
    RSA AUC公司0.07−0.120.31*0.45**−0.40**−0.26*−0.41**
*p<0.05
**p<0.01

皮质醇描述与睡眠障碍

皮质醇的测量单位为微克/分升（μg/dL）。第1天，醒来时皮质醇为0.58±0.30；尾波+30min皮质醇为0.83±0.43；中午皮质醇为0.37±0.78；下午5点皮质醇为0.17±0.20；9pm皮质醇为0.16±0.40。第2天，清醒时皮质醇为0.56±0.33；尾波+30min皮质醇为0.79±0.48；中午皮质醇0.33±0.76；下午5点皮质醇为0.17±0.25；9pm皮质醇为0.09±0.22。皮质醇值的中位数见表2皮质醇斜率变平与夜间醒来时间的平均长度之间存在显著的Spearman相关性（r=0.21，p=0.04，N=91）。清醒时皮质醇或皮质醇升高的2天平均值与其他睡眠指标之间没有显著关系。

表2

转移性乳腺癌患者医学变量的描述性统计

变量N个百分位数
第二十五中位数（第50位）或%第七十五
对数皮质醇斜率（2天平均值）96−0.21−0.16−0.11
唤醒皮质醇（2天平均值）970.420.530.71
30分钟清醒时皮质醇升高（2天平均值）97−0.040.210.47
RSA基准720.030.050.08
RSA AUC公司680.130.220.35
无病间隔，月9313.53785
雌激素受体阴性，编号（%）2729.3%
研究开始时转移的主要部位，编号（%）93
骨骼21 (22.6%)
胸部33 (35.5%)
内脏39 (41.9%)
化疗，数量（%）9380 (86%)
辐射，数量（%）9275 (81.5%)
激素治疗，数量（%）9361 (65.6%)

RSA描述

RSA描述的中位数如所示表2较高的RSA基线水平与较高的睡眠效率显著相关（r=0.39，p=0.001，N=68），相应的WASO较低（r=-0.38，p=0.002，N=66），夜间醒来事件的平均时间较短（r=−0.43，p<0.001，N=69），以及一个典型夜晚的自述睡眠小时数较低（r=−0.27，p=0.02，N=72）。较高的RSA AUC与较高的睡眠效率显著相关（r=0.45，p<0.001，N=64），与较低的醒来次数相对应（r=-0.27，p=0.04，N=6.4），较低的WASO（r=−0.40，p=0.001，N=64。

睡眠的预测因素

预测睡眠效率。转移的主要部位是胸部和较高的RSA AUC，可以积极预测睡眠效率。分层回归分三步进行。后向选择后，使用三个预测因子（激素使用、放射治疗和RSA AUC）对完整模型进行检验，结果具有统计学意义，χ2(3,N个=63）=12.96，p=0.005，表明作为一组预测因素，可以区分高睡眠效率和低睡眠效率。

高效预测成功率为57%，低效预测成功率84.8%，总成功率为71%。根据Wald标准，只有RSA AUC在预测睡眠效率方面显著(z（z）：3.89，p=0.049）。即使在添加了人口统计学、疾病严重程度和心理变量后，RSA AUC对睡眠效率的预测也最好。

预测WASO分层回归分三步进行。在后向选择后，对具有两个预测因子（激素使用和RSA AUC）的完整模型的检验具有统计学意义2（2，N=63）=12.33，p=0.002，表明这些预测因子是区分频繁和不太频繁WASO的集合。

频繁WASO的预测成功率为87.9%，较少WASO为53.5%，总成功率为71.4%。根据Wald准则，只有RSA AUC在预测WASO时显著(z（z）：4.62，p=0.03）。即使在添加了人口统计学、疾病严重程度和心理社会变量后，RSA AUC对WASO的预测也最好。

预测总卧床时间。卧床时间主要取决于患者是否接受化疗、疼痛和抑郁。该模型解释了TIB变化中的大量差异[F类3,59=6.23，p=0.001]，R（右）2= 0.24; 调整后的R（右）2= 0.20]. 卧床时间缩短的唯一显著预测因素是患者是否接受化疗(β=−0.38，p=0.001）。

预测睡眠延迟。化疗和放射治疗以及感知压力可以显著预测睡眠潜伏期。这个模型解释了睡眠潜伏期的大量变化[F类3,59=3.7，p=0.02]，R（右）2= 0.16; 调整后的R（右）2= 0.12]. 化疗是两个重要的预测因素(β=−0.30，p=0.02）和压力得分(β=-0.25，p=0.04）。接受化疗且压力水平较高的女性睡眠潜伏期较短。

预测平均唤醒次数。服用睡眠药物和降低RSA AUC可以显著预测更多的醒来事件。该模型在预测平均尾迹发作次数时考虑了大量的方差。[F类2,60=5.16，p=0.009]，R（右）2= 0.15; 调整后的R（右）2=0.12]. 平均醒来次数的最佳预测因素是服用睡眠药物(β=0.25，p=0.04）和RSA AUC(β=−0.28，p=0.02）。

预测平均唤醒事件。抑郁症的增加和RSA的降低显著地预测了更长的觉醒时间。该模型解释了睡眠时间变化的适度变化[F类2,60=60.07，p=0.004]，R（右）2= 0.17; 调整后的R（右）2= 0.14]. 平均醒来事件的最佳预测因素是抑郁(β=−0.26，p=0.03）和RSA AUC(β=-0.36，p=0.004）。

讨论

我们证实了之前的研究结果，即白天皮质醇斜率变平与睡眠期平均醒时长（失眠的客观标志）之间的关系。49,51我们还发现，低RSATF公司在TSST期间，睡眠障碍与各种客观指标有关，包括睡眠效率降低和睡眠碎片增加。加上人口统计学、疾病严重程度和心理变量，我们的研究结果表明RSA是睡眠连续性障碍最一致和最显著的预测因子。虽然人口统计学、疾病严重程度和心理变量都可以解释睡眠中断的部分发展，但RSA最好地解释了我们检查的6个睡眠参数中的4个（睡眠效率、WASO、平均醒来次数、平均醒来时长）TF公司.

此前对普通人群的研究发现，抑郁症与睡眠之间存在显著的可复制关联，许多研究发现睡眠中断可预测许多患者的抑郁症。令人惊讶的是，BDI评分、活动图变量和我们的RSA测量值之间没有关联。然而，我们发现抑郁症测量值之间存在微小的相关性，该测量值是为了包括那些被诊断患有SCID抑郁症和/或正在服用抗抑郁药治疗抑郁症症状的患者。我们发现我们的抑郁测量值与总卧床时间（p=0.045）和RSA相关，为0.21TF公司基线时（r=−0.29，p=0.01）。抑郁症、RSA和睡眠障碍之间没有其他关联。这些关联的程度很小，这表明在普通人群中发现的抑郁症和睡眠中断之间的强大关联可能无法概括为我们在癌症患者中看到的睡眠中断。

我们小组以前的一篇论文63讨论了该样本中抑郁与RSA之间的关系，表明抑郁女性的RSA（lnHF）低于非抑郁女性。在探索性分析中，抑郁症患者的低频RSA（lnLF）和极低频RSA也显著降低。基础RSA无差异TF公司，一项针对呼吸障碍调整RSA的措施。然而，分析表明，抑郁症和非抑郁症患者之间的呼吸频率或潮气量没有差异，这是RSA观察到的组间差异的原因。根据这些数据，Giese-Davis及其同事认为，转移性乳腺癌患者的自主功能可能存在更广泛的失调，特别是自主振荡活动，这是抑郁症和非抑郁症患者RSA观察到的差异的原因。在当前的分析中，我们使用RSATF公司预计与抑郁症无关；我们的数据支持这一点，因为BDI得分与RSA无关TF公司。

虽然这些发现是初步的和相关的，但据我们所知，它们是对失眠症和转移性乳腺癌患者激素和自主神经反应的首次分析。激素和睡眠/活动昼夜节律周期的中断在癌症患者中比在健康人中更常见。58这种中断预示着预后不良49,51可能由压力及其管理以及其他可能包括肿瘤生物学在内的因素引起。本研究的主要目的是探讨转移性乳腺癌患者HPA失调、迷走神经功能和睡眠问题之间的关系。

健康人的皮质醇水平在清晨达到峰值，在清醒的一天结束时达到最低点。然而，在三分之一至三分之二患有转移性乳腺癌的女性中，昼夜节律被打乱，皮质醇的昼夜斜率要么变平，要么有多个峰值，要么在一天结束时升高。42先前的研究发现，昼夜节律的改变与癌症发生的高风险相关59癌症预后较差60对于那些先前诊断的患者。Sephton及其同事的先前研究42研究发现，转移性乳腺癌患者的皮质醇昼夜变化平缓预示着生存期缩短。此外，这些作者报道了转移性乳腺癌患者频繁觉醒和异常皮质醇节律之间的关系，我们在研究中证实了这一点。虽然我们对皮质醇和睡眠变量进行了多重相关性研究，但我们假设，根据我们之前发表的研究，49我们会发现皮质醇斜率变平与夜间醒来次数之间存在特定联系。因此，皮质醇节律紊乱可能对乳腺癌患者产生严重的医学影响。纵向研究将使我们能够确定失眠症状是乳腺癌患者昼夜节律紊乱的调节剂还是调节剂。

失眠症状（以较低的睡眠效率、睡眠开始后较长的醒来时间和平均睡眠次数来衡量）与较低的基线RSA和RSA AUC相关。睡眠涉及神经生理从主要的交感音转换为副交感音。61低RSA与失眠症患者副交感神经功能降低有关，62副交感神经功能减弱与压力增加和情绪调节不良有关。34在之前对同一样本的研究中，抑郁与应激任务（TSST）期间基线高、低和极低频心率变异性显著相关（均未校正呼吸），63为副交感神经功能低下与抑郁症加重之间的联系提供了证据。虽然我们的研究是横断的，无法推断原因，但RSA与失眠之间的关系也表明，夜间睡眠中断对健康的不利影响可能与白天副交感神经张力降低有关。在未来的研究中，纵向研究失眠、抑郁和RSA之间的关系将是有益的。这项研究将为治疗精神疾病提供新的途径（包括药物和心理学），并可能对癌症治疗和生存产生影响。

肿瘤生物学或其他与癌症相关的生物因素（及其进展或治疗）可能导致RSA降低，进而干扰睡眠；然而，这似乎不太可能，因为在其他人群中，心率变异性与抑郁之间存在明显的关联。另外，睡眠中断本身可能会导致RSA降低。同样的方向性问题也适用于皮质醇斜率变平的情况。解释皮质醇数据时也必须小心，因为采集只发生在白天。皮质醇的节律可能会随着睡眠周期的改变而改变，这种节律通常在醒着的时候达到峰值，在睡觉的时候达到最低点，这会使白天的坡度变平。这个问题只能通过评估24小时内的皮质醇水平来回答。需要进行进一步的研究以复制我们发现的准确性和有效性

尽管这一人群中睡眠障碍的发病率很高，但对患有乳腺癌和转移性乳腺癌的女性的失眠、自主功能和激素模式的研究相对较少。这项研究对睡眠中断以及荷尔蒙和自主神经系统标记物的相关变化进行了初步研究，进一步揭示了睡眠不足对健康有害的原因。旨在纠正自主功能和激素紊乱的干预措施可能对治疗癌症女性失眠症很有价值。

披露声明

这不是一项由行业支持的研究。提交人表示没有任何财务利益冲突。

致谢

本研究得到了NIA/NCI项目AG18784、CA118567（DS）和1 R01 CA118567-01A1（DS）的支持。它还得到了国家卫生研究院国家研究资源中心5 M01 RR000070拨款的部分支持。

我们要感谢Eric Neri在数据清理和分析方面的支持。

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文章来自临床睡眠医学杂志：JCSM：美国睡眠医学学会官方出版物由以下人员提供美国睡眠医学学会