长期以来，人们一直认识到，各种形式的生活压力都会影响健康和疾病的发展。然而，这些压力影响的机制，尤其是对人类的影响，仍然有些难以捉摸，尽管很少被阐明，但这是我们理解压力期间神经内分泌和免疫途径如何相互作用最终导致疾病的核心。人们越来越关注的一个线索是，慢性应激与先天免疫和炎症反应的激活有关。事实上，应激诱导的先天免疫反应和炎症信号通路激活被认为是应激与疾病之间的重要联系，尤其是考虑到炎症越来越被认为是许多疾病的共同发病机制，包括心血管疾病、糖尿病和癌症(1,2). 糖皮质激素是应激诱导的神经内分泌通路和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴激活的最终产物，是体内一些最有效的抗炎激素，因此有助于抑制感染期间的先天免疫反应和其他形式的免疫激活(三). 然而，关于慢性应激中过量糖皮质激素的潜在破坏作用，已有很多报道(4)因此，对于炎症与糖皮质激素在生活压力对疾病发展和进展的影响中作为病理学提供者的潜在作用，提出了一个难题。尽管一些研究人员认为，糖皮质激素在某些情况下和某些组织（如大脑）中可能具有促炎作用(5)在糖皮质激素信号完整（甚至过量）的环境中，炎症反应似乎不太可能盛行。
Miller等人的研究对慢性应激期间糖皮质激素和炎症反应之间的相对平衡提供了一些关键见解，该研究发表在最新一期的生物精神病学.使用全基因组微阵列和基于启动子的生物信息学技术，表达含有糖皮质激素和核因子κB（NF-kB）反应元件的转录物，从一小部分面临照顾患有脑癌的家庭成员压力的个体中分离出的外周血单核细胞进行了检测（n=11）。将结果与一个年龄、性别和种族匹配的对照组进行比较，该对照组在过去一年中没有重大生活压力源（n=10）。之所以选择单核细胞进行分析，是因为单核细胞是一种关键的免疫细胞类型，在很大程度上通过激活模式识别受体（称为toll-like受体，TLR）启动对病原体的先天免疫反应，TLR与包括NF-kB在内的炎性信号分子有关。此外，还对炎症的外周血生物标志物进行了评估，包括c-反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6和IL-1受体拮抗剂（IL-1ra），以及在觉醒后立即和3天内的昼夜周期中测定的唾液皮质醇产生量。有趣的是，慢性护理应激与表达一个或多个糖皮质激素反应元件的基因的显著下调以及表达NF-kB反应元件基因的上调相关。所选基因的结果使用实时RT-PCR进行确认。此外，对区分常驻单核细胞和活化单核细胞的表面标记物的基因表达评估表明，护理者和对照者之间这些细胞的相对数量没有差异。与携带NF-kB反应元件的基因表达增加一致，护理者的血清IL-1ra和CRP浓度也增加，护理者中的平均浓度降为高风险（高炎症）根据美国心脏协会和疾病控制与预防中心的指南，心血管疾病的发展类别（即CRP>3 mg/L）(6). 值得注意的是，各组间唾液皮质醇输出量和糖皮质激素受体（GR）mRNA没有差异。作者承认样本量较小，所检测的mRNA仅来源于免疫源性单核细胞的一小部分。因此，将这些结果推广到遭受重大生活压力的其他人群或身体（包括大脑）中的其他细胞类型或组织仍有待确定。然而，这些结果提供了有趣的数据来支持以下观点：至少在免疫系统水平，更具体地说，外周血单核细胞水平上，慢性应激与糖皮质激素信号减少以及炎症信号通路活性增加有关，这反过来又与外周炎症标记物的增加有关，其程度足以构成重大疾病风险。
有大量文献详细描述了GR和NF-kB之间的蛋白质相互作用。事实上，除了糖皮质激素诱导κB抑制剂（IkB）（稳定胞浆中的NF-kB，从而防止其核移位）外，核GR-NF-kB蛋白-蛋白质相互作用被认为在糖皮质激素抑制NF-kB-DNA结合从而抑制炎症反应的能力中起主要作用(三). Miller等人的研究表明，在没有GR mRNA表达或皮质醇输出下降的情况下，NF-kB的反应元件转录物表达增加，GR的反应元件的转录物表达减少，表明GR功能受损导致单核细胞糖皮质激素敏感性降低，从而增加NF-kB基因表达。
以前曾在社交障碍小鼠中描述过应激情况下的糖皮质激素抵抗，这可能进一步揭示应激癌症护理者中发现的糖皮质素钝化和NF-kB信号增强的机制。从反复接触攻击性入侵小鼠的小鼠脾脏中分离出的单核细胞在体外对糖皮质激素的敏感性降低，这与流感感染的过度肺部免疫反应有关，从而导致死亡率增加(7). 社交障碍小鼠脾单核细胞的糖皮质激素抵抗已被证明是GR从细胞质到细胞核易位减少以及NF-kB抑制减少的一种功能(8). 此外，社会混乱伴随着单核细胞杀菌活性的增加；一种部分由TLRs表达增加介导的效应，如上所述，TLRs的表达与NF-kB的激活密切相关(9). IL-1敲除小鼠的脾脏单核细胞受到社会干扰后，未能表现出糖皮质激素敏感性的变化，这表明IL-1在降低GR敏感性和功能方面起着重要作用(10). 有趣的是，体外研究也表明，IL-1和其他先天性免疫细胞因子可以破坏GR核转位和DNA结合，这种作用是由包括p38丝裂原活化蛋白激酶在内的细胞因子信号通路激活介导的(11). 细胞因子也被证明可以诱导GRβ，这是GR的一种惰性亚型(11). 综上所述，这些数据表明Miller等人观察到的应激照料者中NF-kB活性增加可能是相关TLR相关NF-kB信号通路上调以及GR易位、GR-DNA结合和/或GRβ表达改变的组合，可能继发于GR和先天免疫信号通路之间的相互作用。值得注意的是，哮喘中的糖皮质激素抵抗是一个主要的临床挑战，也被认为部分是由于细胞因子对GR的影响。
在本文的背景下，可以很方便地推测，在人类慢性应激期间，有助于病理学的神经内分泌和免疫力量的平衡倾向于炎症增加和糖皮质激素信号减少(). 与这一概念相一致的是，在压力相关疾病（包括抑郁症）中出现的糖皮质激素抵抗，在这些疾病中，服用地塞米松后HPA轴功能不受抑制被认为是促肾上腺皮质激素释放激素分泌过多的原因(11). 然而，值得注意的是，在社会应激小鼠中，只有脾单核细胞表现出糖皮质激素抵抗，而其他组织的单核细胞未受影响(12). 因此，糖皮质激素抵抗可能是一种细胞或组织特异性现象，使其他组织容易受到糖皮质激素过量的影响。此外，尽管Miller等人的研究对象长期处于应激状态，但尚不清楚这些人是否患有任何重大精神疾病。从慢性压力到坦率的精神疾病的转变可能是由适应失败引发的，适应失败会导致易患多种神经内分泌和免疫疾病。未来的研究显然需要进一步研究糖皮质激素和炎症信号对精神病和其他疾病的疾病发展和进展的相对贡献。事实上，可以想象，神经内分泌和免疫对疾病的贡献可能因患者而异，因此强调了个性化治疗的必要性。然而，考虑到拮抗糖皮质激素受体可能会加剧炎症对疾病的影响，治疗的影响并不小。或者，可以采用更广泛的方法处理神经内分泌和免疫成分。
慢性应激中NF-kB信号转导与炎症的平衡慢性应激期间炎症[核因子κB（NFkB）]信号传导的增加可能是NF-kB连接的toll样受体（TLRs）表达增加和/或先天免疫细胞因子产生增加的功能，这些细胞因子与糖皮质激素信号传导的减少有关，GR蛋白与其他炎症信号分子的相互作用或惰性GR亚型GRβ的表达增加。
