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国际实验病理学杂志。2001年12月；82(6): 317–326.
数字对象标识：10.1046/j.1365-2613.2001.00207.x
预防性维修识别码：PMC2517788型
PMID：11846838

干扰素γ对肝细胞的影响：细胞周期和凋亡

本杰明·图拉,KERRY E BUNYAN公司、和大卫·J·哈里森
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

炎症细胞因子干扰素γ（IFNγ）可引起肝细胞的细胞周期阻滞和凋亡。这些过程基本上是保护性的，但在慢性肝病中，致癌突变可能发生。讨论了干扰素γ信号转导，显示p53是如何被诱导引起细胞周期阻滞的。虽然已知半胱天冬酶与干扰素γ诱导的细胞凋亡有关，但它们是如何被激活的尚不清楚。审查了潜在的机制。

关键词：肝细胞、IRF-1、p53、细胞周期阻滞、凋亡

介绍

肝脏的功能是中和内源性和外源性毒素，使肝细胞暴露于潜在致癌物质，如有毒代谢物(佩塞尔1995)以及活性氧等自由基(Toyokuni 1999年). 肝脏中的大多数代谢物由谷胱甘肽处理(DeLeve&Kaplowitz 1991年). 然而，当谷胱甘肽系统饱和时，DNA有受损的风险，可能发生坏死和凋亡(福乌等. 1997;Oyaizu公司等. 1997;施等. 1998). 肝细胞同时考虑内部和外部情况来决定生死。在细胞内，存在着检测基因组损伤的机制，如果损伤修复不可行，细胞将发生凋亡(弗里德伯格等. 1995). 从外部来看，肝细胞存活取决于生长因子和细胞因子的存在与否(罗伯茨和金伯1999)如肝细胞生长因子、胰岛素样生长因子、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素（IL）-1、IL-6和干扰素γ（IFNγ）。

当慢性病毒感染使情况进一步复杂化时，肝细胞可能会接收到相互矛盾的信号。肝细胞内的病毒能够覆盖细胞的凋亡途径(Marusawa公司等. 1997,大风等. 1999). 另一方面，由细胞毒性CD8+T细胞介导的抗病毒免疫反应通过穿孔素/颗粒酶B和Fas途径在感染细胞中诱导凋亡程序(悲伤等. 1996). 此外，CD8+T细胞和CD4+细胞一样，可以分泌促炎细胞因子IFNγ(Mosmann和Sad 1996年).

炎症是一个旨在治愈感染或愈合伤口的过程。这一过程中的关键细胞因子之一是干扰素γ。在肝脏中，IFNγ控制浸润的T细胞和驻留的肝细胞。肝细胞对IFNγ的反应由潜在的抑癌IFN调节因子-1（IRF-1）介导。IRF-1调节肝细胞的细胞过程包括细胞周期阻滞和凋亡。然而，炎症是一把双刃剑。慢性炎症状态导致恶性肿瘤，破坏了保护身体的过程。

干扰素信号

IFNγ信号途径在一定程度上已经得到了很好的表征。膜结合细胞表面受体由两个亚单位组成，即配体结合α亚单位和β亚单位。这两个亚基的二聚化激活Janus酪氨酸激酶（JAK）−1和JAK-2，它们分别与α和β亚基结合(巴赫等. 1996). JAK-1和JAK-2磷酸化细胞溶质信号转导子和转录激活子-1（STAT-1）。STAT-1的磷酸化导致STAT-1同二聚体的形成，称为γ活化因子（GAF）(甲板等. 1991)，（转位到细胞核。在细胞核中GAF识别并结合启动子元件）γ激活位点（GAS）(卢等. 1991)IFNγ诱导基因内(图1). 生成的细胞缺乏JAK-1或JAK-2，无法转换IFNγ信号(米勒等. 1993;Watling公司等. 1993). 类似地，一个无功能的STAT-1基因使小鼠对IFNγ没有反应(杜宾等. 1996;梅拉兹等. 1996). 转录被GAF上调的基因中有转录因子IRF-1(锂等. 1996)

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干扰素γ与细胞表面受体的结合导致STAT-1二聚化，形成GAF。GAF转移到细胞核允许IRF-1转录。IRF-1是肝细胞周期阻滞所必需的，主要通过细胞周期蛋白抑制剂p21对细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的作用介导。IRF-1和p53可能协同增加p21转录。IRF-2对IRF-1具有拮抗作用，阻断IRF-1依赖基因的转录。

Irf-1型

IRF-1是干扰素诱导转录因子家族的成员。该家族在DNA结合的N末端区域的115个氨基酸中具有同源性(原田等. 1989;滴水器等. 1990;威兹等. 1992;沙夫等. 1995;马马内等. 1999). 通过IRF-1基因与小鼠基因组杂交鉴定IRF-2。IRF-2蛋白在DNA结合区与IRF-1有62%的同源性(原田等. 1989). IRF-1的DNA结合N末端区域含有保守的色氨酸残基，形成疏水囊，被认为可以稳定IRF-1与DNA的结合(Escalante公司等. 1998). 在H1734细胞系中，密码子11的点突变导致这些色氨酸残基中的一个被精氨酸残余物取代。当这个突变被克隆到IRF-1 cDNA表达载体中时，和对照组相比，合成了等量的蛋白质。然而，突变体没有表现出DNA结合或反式激活活性(伊森等. 1999). 在C末端区域–反式激活域–IRF-1/IRF-2同源性为25%。IRF家族已经扩大到包括IRF-3–IRF-7、ISGF3γ（p48）、ICSBP和病毒同源物vIRF（在马马内等. 1999).

IRF-1的晶体结构(Escalante公司等. 1998)&IRF-2(藤饭等. 1999)已确定。IRF-1和IRF-2在结合时以类似的方式扭曲DNA。由这两个因素识别的共同基序被定义为AANNGAAA（下划线的碱基被识别，N表示任何碱基）(藤饭等. 1999).

IRF-1的控制

IRF-1的表达是由多种刺激物诱导的。肝细胞IRF-1对细胞因子如IFNγ、TNFα、IL-1β的反应上调(盖勒等. 1993)和病毒感染(木村等. 1994). 在其他细胞类型中，IRF-1可由伴刀豆球蛋白A（ConA）（脾细胞）诱导(宫本茂等. 1988)，催乳素（Nb2 T细胞系）(Stevens&Yu Lee 1992年)、IL-6和白血病抑制因子（髓细胞）(阿卜杜拉希等. 1991).

IRF-1在静止细胞中的表达是结构性的，但该蛋白的半衰期较短（30分钟）(瓦塔纳贝等. 1991). IRF-1的稳定性由泛素化途径介导，并通过26S蛋白酶体进行降解。缺少39个C末端氨基酸（或更多）的IRF-1结构比野生型蛋白质更稳定(中川和横泽2000). 与IRF-1一样，IRF-2也在静止细胞中组成性表达，半衰期约为8小时(瓦塔纳贝等. 1991). IRF-2与IRF-1结合相同的DNA序列；然而，当IRF-1激活转录时，IRF-2抑制那些含有GAS的基因的转录(原田等. 1989). 在静止的细胞中，IRF-2的半衰期较长，可以控制IRF-1应答基因。此外，IRF-2可能与GAS有更高的亲和力(原田等. 1989)因为IRF-2能够从IFNβ启动子中清除IRF-1(阮（Nguyen）等. 1995). 通过共转染含有与干扰素β启动子相连的C-乙酰转移酶（CAT）报告基因的质粒和含有IRF-1基因的质粒，可以证明IRF-1受到抑制。然而，当编码IRF-2的载体也转染到细胞中时，未发现CAT活性(原田等. 1989).

IRF-1能够与IRF-2启动子结合并上调IRF-2的表达，从而提供潜在的负反馈效应(科恰等. 1999).

虽然IRF家族成员能够自行与DNA结合以启动转录，但还需要一些其他因子来形成转录增强复合物（增强体）。针对病毒感染而组装的增强体包括基础转录机制、转录因子IRF-1、ATF-2/c-Jun和NF-κB（p50/p65）。结构高迁移率族蛋白HMG I（Y）也是必需的(Thanos&Maniatis 1995年). 因此，IRF诱导基因的调控不仅依赖于IRF-1，还依赖于其他调控因子。

IRF-1诱导的后果

IRF-1和IRF-2；转录激活物和阻遏物分别具有相反的功能。最近的一份报告证实IRF-1在IFNγ诱导的肝细胞凋亡和细胞周期阻滞中至关重要(卡诺等. 1999). IRF-1缺陷型肝细胞对IFNγ的作用是难治的，而在野生型肝细胞中，观察到细胞凋亡的三个指标，胱天蛋白酶激活、DNA断裂和乳酸脱氢酶（LDH）（一种稳定的肝脏特异性酶）释放。在许多其他类型的细胞中，IRF-1被认为是生长的负调节因子。在转染含有与β-肌动蛋白启动子连接的IRF-2基因的载体的NIH3T3细胞中，观察到异常的生长特性。过度表达IRF-2的细胞比对照生长到更高的密度，并且能够在甲基纤维素凝胶上形成集落，这表明锚定非依赖性生长。此外，当这些细胞被注射到裸鼠体内时，肿瘤在2-3周内形成。注射的对照细胞没有形成肿瘤。然后用含有IRF-1基因的质粒转染过表达IRF-2的细胞。转染剂能够抑制IRF-2的致癌作用，其效率与检测到的IRF-1 mRNA数量相关(原田等. 1993).

IRF-1和IRF-2的抗肿瘤和致癌潜能的进一步证据分别来自于IRF-1与IRF-2缺陷小鼠的细胞。IRF-1缺陷的胚胎成纤维细胞（EF）被编码致癌c-Ha-ras基因的病毒感染。IRF-1−/–癌基因+/+EFs表现出非依赖于凤尾鱼的生长，注射到裸鼠体内时具有致瘤性。IRF-1型−/–没有c-Ha-ras基因的细胞没有显示致瘤特性，IRF-2也没有−/–癌基因+/+或野生型c-Ha-ras+/+单元格(田中等. 1994) (表1). 这些结果在体内实验。IRF-1型−/–在自发肿瘤形成方面，小鼠与野生型小鼠没有差异。然而，44%的IRF-1−/–癌基因+/+小鼠在6个月后发生肿瘤。仅占IRF-1的7%+/–癌基因+/+小鼠在6个月时长出肿瘤(野泽县等. 1999).

表1

仅IRF‐1缺失不足以导致肿瘤发生，第二个因素是必要的，例如c‐Ha‐Ras或p53缺失。IRF-2的过度表达可导致肿瘤发生，而IRF-1的过度表达会抑制肿瘤发生。

功能过度表达的后果突变c-Ha-ras+/+p53−/–
IRF-1型转录激活物1） 非肿瘤性++
2） 抑制IRF-2过表达的肿瘤发生作用
IRF-2型通常抑制转录，但也可能激活，例如H4基因肿瘤形成的–ND（无损检测）1
1尚未完成

IRF-1与第二致癌因子的缺失可导致肿瘤发生。因此，IRF-2的过度表达是致癌的（通过裸鼠注射后肿瘤的非锚定生长和发展进行测量）。只有当N端DNA结合域完好无损时才能看到这种肿瘤发生(阮（Nguyen）等. 1995). 然而，IRF-2的作用可能比单纯阻断IRF-1诱导的转录更复杂，因为IRF-2已被证明上调组蛋白H4基因的转录(沃恩等. 1995).

肝细胞的细胞周期阻滞和凋亡依赖于IRF-1的表达(卡诺等. 1999). 干扰素诱导基因的清单很多，但有多少是由IRF-1介导的？那些负责细胞周期阻滞的基因与那些在肝细胞中介导凋亡或任何其他IFNγ诱导过程的基因相同吗？

细胞周期阻滞

IRF-1是如何导致细胞周期阻滞和凋亡的？在肝细胞中，一种公认的IFNγ诱导凋亡的介质是通过caspase 3样活性(卡诺等. 1999). 然而，IRF-1诱导和caspase 3样蛋白酶激活之间的阶段尚不清楚。一种可能的介体是p53，它比半胱天冬酶更接近IRF-1。p53和IRF-1在DNA修复过程中有联系。交换偿付费−/–肝细胞具有较高的基础p53活性，照射后p53的诱导更快(普罗斯特等. 1998). 此外，IRF-1−/–第53页−/–与IRF-1相比，小鼠表现出更广泛的肿瘤发生谱和更低的生存率+/+第53页−/–老鼠(野泽县等. 1999). 如前所述，IRF-1−/–第53页+/+在致瘤性方面，小鼠与野生型没有区别。

IRF-1型+/+干扰素γ刺激的肝细胞在细胞核中显示p53蛋白(卡诺等. 1997)IRF-1上调p53 mRNA(卡诺等. 1997;卡诺等. 1999). IRF-1型−/–然而，肝细胞在IFNγ刺激下不上调p53。在p53中−/–肝细胞-细胞周期不被IFNγ阻断，但仍能观察到凋亡特征（LDH释放、凋亡核形态(卡诺等. 1997). p53是IRF-1的下游介体，对细胞周期阻滞而非凋亡至关重要。

p53能够阻止细胞周期的一种机制是通过增加p21的表达(埃尔·戴里等. 1994). p21能够抑制参与G1晚期或S早期的细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白E的作用(中西等. 1995). 因此，当p21上调时，细胞周期将在此时停止。IFNγ处理的肝细胞以p53依赖和p53非依赖的方式上调p21 mRNA(卡诺等. 1997). p21在p53中轻微表达−/–IFNγ治疗后的肝细胞。因此，在p53中可以看到DNA合成的轻微下调−/–肝细胞，这意味着p53依赖的p21表达是更有效的机制。这种差异也可能是由于IRF-1和p53的协同作用。IRF-1和p53同时转染胚胎成纤维细胞可协同增加p21的转录(田中等. 1996)和HeLa细胞(嗯等. 2000). 因此，在p53−/–细胞中可能仍然存在p21的转录。

用IFNγ在肝脏过度表达来模拟慢性肝炎来研究p21的表达。与48周龄正常小鼠相比，转基因小鼠的p21表达上调(冈本等.1999年a). 然而，在本实验中未分离出肝细胞，因此样品可能被非实质性细胞和浸润性白细胞污染。

细胞凋亡——常见嫌疑人

IFNγ通过IRF-1通过上调p53诱导原代肝细胞的细胞周期停滞，引起p21的表达等。IFNγ也会导致原代肝细胞的细胞死亡，这同样是IRF-1依赖性的，但p53似乎在IFNγ诱导的凋亡中没有作用。

HT29腺癌细胞系中显示了一条非p53依赖性IFNγ诱导的凋亡途径。在HT29细胞中，一些caspase基因（caspase 1、3、4、7、8和10）在mRNA水平上表达(奥西纳等. 1997). 然而，mRNA表达与蛋白质功能之间的关系尚不清楚。在IFNγ转基因小鼠中，肝脏中的caspase 3蛋白活性比对照组升高了约3倍，然而，对mRNA的RT-PCR分析显示该基因没有显著的上调。相反，caspase 1 mRNA增加，但caspase 2活性下降(冈本等1999年b).

IRF-1缺陷小鼠证实了caspase 3家族在IFNγ诱导的肝细胞凋亡中的作用。使用荧光底物，卡诺等. (1999)证明在IFNγ刺激后72小时野生型caspase 3样活性增加。在IRF-1缺陷小鼠中，caspase 3样活性没有增加。然而，野生型、杂合子和IRF-1缺失小鼠之间caspase 3的mRNA表达没有差异。

半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3是一种效应器半胱氨酸蛋白酶，位于激活半胱氨酸酶如半胱氨酸水解酶8和9的下游(斯莱等. 1999). 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（在无细胞系统中）对于许多公认的半胱氨酸蛋白酶底物的裂解是必需的，包括半胱氨酸酶抑制剂X连锁凋亡抑制剂蛋白和视网膜母细胞瘤蛋白(Slee公司等. 2001). 肝细胞中caspase 3的特异性激活物尚待确定。caspase 3样活性增加和caspase 3mRNA上调缺失之间的差异可以用荧光底物缺乏特异性来解释。因为所用底物可能不是caspase 3的特异性底物(塔拉尼亚语等. 1997)caspase 3家族的其他成员，如caspase 6或7，可能与蛋白水解活性有关。另外，在IFNγ诱导的肝细胞凋亡中，caspase基因的上调可能不是必需的。相反，调节分子的转录可能发生变化。

其中一个调节分子家族是Bcl-2家族。Bcl-2家族成员可能是促凋亡的（例如Bax(帕斯托里诺等. 1998;罗斯等. 1998)和坏的(王等. 1999))或生存前Bcl-2(克鲁克等. 1997;杨等. 1997;罗斯等. 1998)和Bcl-xL（左）(范德海登等. 1997). Bcl-2家族成员参与线粒体释放细胞色素c。在细胞质中，细胞色素c能够启动caspase 9的激活，导致细胞凋亡。在IFNγ诱导的HT29细胞凋亡中，发现促凋亡Bak的表达比对照组上调了5倍(奥西纳等. 1997).

小胶质细胞是中枢神经系统的抗原提呈细胞，通常对Fas诱导的凋亡没有反应。IFNγ能够通过下调抗凋亡的Bcl-2和Bcl-x使这些细胞对凋亡敏感L（左）(西班牙等. 1998). 通过调节Bcl-2家族蛋白，IFNγ可以启动caspase级联和凋亡(Antonsson&Martinou 2000年).

细胞凋亡——不同寻常的疑点

一种用于鉴定参与IFNγ诱导的细胞凋亡的基因的方法分离出一组新的基因，称为死亡相关蛋白（DAP）。用反义文库中的cDNA转染HeLa细胞，并检测其对IFNγ诱导凋亡的修复作用(Deiss&Kimchi 1991年). 利用这一策略，迄今已鉴定出5个新的DAP基因(戴斯等. 1995;基西尔等. 1995;利维·斯特伦普夫等. 1997) (表2). 此外，组织蛋白酶D(戴斯等. 1996)和硫氧还蛋白(戴斯和泡菜1991)也被证实与IFNγ诱导的细胞凋亡有关。

表2

DAP通过技术淘汰战略确定。列出了五个已确定的DAP及其属性。

目的地交货属性
DAP-1型15 kDa细胞溶质蛋白。过度表达增强干扰素γ的细胞毒性作用(戴斯等. 1995).
DAP-2（DAP激酶）160kDa激酶与细胞骨架相关。包含各种功能域。过度表达会导致HeLa细胞死亡（见正文）。
DAP-3型46kDa蛋白包含一个潜在的P环基序，用于核苷酸的结合。组成性表达导致HeLa细胞凋亡(基西尔等. 1995). DAP-3已被证明在Fas和TNFα诱导的凋亡中起关键作用(基西尔等. 1999).
DAP-4型最不具特征的DAP的mRNA为4kb。其功能未知。
DAP 5号机组转录因子eIF4GI的97 kDa同源物。可能以截断形式作为eIF3和eIF4A诱导翻译的阻遏物(Levy Strumpf公司等. 1997).

最具特征的DAP是DAP激酶（DAP-2）。在结构上，它包含一个激酶结构域、一个细胞骨架结合结构域、钙调素结合结构域，一系列锚蛋白重复序列、核苷酸结合的P环和一个死亡结构域(科恩等. 1997). 蛋白质的活性由其钙调素结合调节，因为去除该结构域会使激酶具有组成活性。当过表达野生型和组成活性激酶时，两者都具有强烈的凋亡诱导作用。激酶非活性DAP-2转染HeLa细胞保护细胞免受IFNγ诱导的死亡(科恩等. 1997). DAP激酶也参与了TNFα和Fas诱导凋亡的机制(科恩等. 1999).

IFNγ诱导凋亡的其他介质包括2′-5′寡腺苷酸依赖性RNase L。RNase L-是2-5A系统的一部分，该系统被认为通过分解病毒RNA来介导IFNγ的一些抗病毒作用(Silverman&Cirino 1997年). 小鼠RNase L失活导致IFNγ诱导的胸腺细胞、脾细胞和成纤维细胞凋亡缺陷(周等. 1997).

结论

干扰素γ在可能是一个长期问题中扮演着长期角色。干扰素γ对细胞的影响是可塑的，许多因素都会影响结果。IFNγ的作用是调节肝细胞。首先，干扰素γ通过上调肝细胞上的MHC抗原来引导促炎/抗病毒反应(佛朗哥等. 1988)和病毒RNA的分解(吉多蒂等. 1996). 在许多情况下，感染可以被清除，侮辱也可以被处理。通过IFNγ介导的凋亡诱导，HBV感染的血细胞可以迅速被清除。表达HBsAg的细胞被抗原特异性CD8+T细胞识别，这些细胞被诱导分泌IFNγ(中本等. 1997). 表达HBsAg的肝细胞对IFNγ介导的凋亡极为敏感(吉尔等. 1992). 然而，随着时间的推移，干扰素γ的作用可能会选择能够通过致癌突变或病毒感染存活的细胞。因此，需要进一步的机制：细胞周期阻滞。有丝分裂的停止阻止了肿瘤细胞的繁殖。同样，在这种选择性环境中，癌基因可以通过克服IFNγ驱动的增殖障碍而增殖。因此，在另一种防止细胞失控生长的尝试中，可能会诱导细胞发生凋亡(图2). 事实上，这可能不是干扰素γ的最后一击，因为某些受这种细胞因子上调的基因可能与多种凋亡途径密切相关(科恩等. 1999;基西尔等. 1999).

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（a） 炎症的诱导。（b） 急性HBV感染。（c） 慢性肝炎。（d） 钥匙。

虽然Fas和穿孔素/颗粒酶B形式的“快速修复”是可用的，但可能更为谨慎，让细胞有一段上诉期，这是一个在执行死刑之前改正方法的机会。干扰素γ如何进行最终切割尚待观察。这可能是通过细胞对各种其他凋亡刺激的敏感性，通过与TNFα和Fas类似的半胱天冬酶的直接激活，通过Bcl-2家族的线粒体通路或通过这些机制的组合。

致谢

BJT是MRC资助的博士生，KEB是BBSRC支持的博士生。

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文章来自国际实验病理学杂志由以下人员提供威利