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国际实验病理学杂志。2001年12月；82(6): 327–336.
数字对象标识：10.1046/j.1365-2613.2001.00203.x
PMCID公司：PMC2517787型
PMID：11846839

TNF-α在急性感染小鼠脾脏寄生虫和组织破坏部位表达克氏锥虫

苏氏埃利亚尼塔,1 ZILTON A ANDRADE公司,2和SONIA G ANDRADE公司1
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摘要

小鼠感染嗜巨噬细胞株克氏锥虫由于淋巴细胞和巨噬细胞数量增加，反应性增生导致进行性脾肿大，最终导致寄生虫分解和寄生细胞坏死。坏死变化归因于寄生巨噬细胞释放出毒性细胞因子，包括TNF-α。在本研究中，研究了TNF‐α的存在就地此外，在两个高度敏感的小鼠菌株（C3H和Swiss）和一个抗性更强的菌株（DBA）中检测了被破坏的寄生虫在诱导TNF-α释放中的作用。瑞士（90）C3H/He（83）和DBA（30）小鼠感染了T.cruzi公司19只感染瑞士小鼠和22只感染C3H/He的小鼠在感染后第8天和第9天接受苯硝唑治疗（一次或两次剂量，100 mg/kg bw/day）。易感和耐药小鼠均出现脾脏坏死。尽管程度不同，但C3H和Swiss小鼠的病变比DBA小鼠更严重。与未经治疗和经治疗的易感小鼠相比，后者的坏死病变明显减轻。通过特异性单克隆抗体免疫标记，在瑞士、C3H/He和DBA小鼠脾脏巨噬细胞的细胞质和坏死区域内发现TNF-α。总之，TNF-α可能由巨噬细胞合成，在寄生虫和细胞破坏部位强烈表达，因此在严重实验性脾脏坏死变化中起关键作用T.cruzi公司感染。

关键词：克氏锥虫、脾脏坏死、巨噬细胞寄生、TNF-α、C3H/He小鼠、DBA小鼠、苯硝唑

介绍

嗜巨噬细胞株克氏锥虫引起小鼠脾白髓和红髓巨噬细胞强烈寄生(安德拉德1985a;安德拉德等.1985年). 随后发生局灶性坏死，涉及细胞内寄生虫以及寄生和非寄生的巨噬细胞。随后观察到寄生虫血症突然下降，但自相矛盾的是，伴随着动物的高死亡率。因此，有人建议TNF-α和其他细胞因子参与这些事件(科尔代罗等. 1997).

几项研究表明，TNF-α参与了由以下原因引起的急性感染克氏锥虫.塔尔顿1988)表明了这一点T.cruzi公司是LPS刺激脾细胞产生TNF-α的有效启动剂在体外.雷韦利等（1999年a）结果表明，感染Tulauhen株的小鼠血清TNF-α水平显著升高。细胞内寄生虫激活巨噬细胞可以刺激其杀锥虫机制，产生TNF-α和氧的有毒代谢物，尤其是一氧化氮(加齐内利等. 1992;席尔瓦等. 1995)最终导致细胞内寄生虫的破坏。本研究探讨了同样的机制是否也可能导致脾组织和巨噬细胞本身的坏死。这个就地研究了TNF-α的存在，以及被破坏的寄生虫参与诱导该细胞因子的释放，并与化疗诱导的寄生虫的细胞内突然崩解进行了比较(Andrade&Freitas 1987年).

抵抗T.cruzi公司不同品系小鼠的感染率和死亡率不同(安德拉德等.1985b年). 已经证明，与大多数耐药株的巨噬细胞相比，易感株小鼠的巨噬细胞产生更高水平的TNF-α(俄罗斯等. 1989;Starobinas公司等. 1991). 最易感毒株小鼠的高死亡率可能取决于脾脏中细胞因子的释放，并伴有广泛的组织坏死。秘鲁菌株T.cruzi公司在本研究中使用的毒力很高。六种近交系小鼠菌株，之前曾测试过对该菌株的敏感性(安德拉德等.1985b年)仅在寄生虫血症、存活时间和病变程度上略有差异，DBA耐药率最高。

考虑到这些观察结果，本次调查包括三种小鼠菌株：远交瑞士小鼠和近交C3H/He菌株是最易感病的，DBA是最具抗性的(安德拉德等.1985b年).

材料和方法

实验动物

90只瑞士跳鼠(第一组)和83只C3H/He远交小鼠(第二组)和30只DBA近交系小鼠（第三组），使用重量为10–20 g的药物。这些动物感染了秘鲁毒株T.cruzi公司，嗜巨噬细胞株(安德拉德1985); 剩下10只瑞士和C3H小鼠和5只DBA作为未感染对照。

接种

从感染小鼠获得的血型经腹腔注射（1×105胰蛋白酶/10g体重）。

实验组

每种小鼠菌株分为三组

第一组

90只瑞士老鼠：Ia组：61只小鼠感染了T.cruzi公司;Ib组：19只小鼠感染并接受苯硝唑治疗；Ic组：10个未感染对照。

第二组

83只C3H/He小鼠：IIa组：51感染秘鲁毒株的小鼠T.cruzi公司;IIb组：22只小鼠感染并接受苯硝唑治疗；IIc组：10个未感染对照。

第三组

35只DBA小鼠：IIIa组：30只感染秘鲁毒株的小鼠T.cruzi；IIIb组：5个未感染的对照。

寄生虫血症

从感染第三天到死亡或处死，每天对从尾部采集的血液中50个显微镜视野（400倍）内的色氨酸菌进行计数，并在玻片和盖玻片之间进行检查，以此评估寄生虫病。

苯硝唑治疗

苯硝唑的治疗剂量为100 mg/kg体重/天。两组的治疗时间表如下：9只瑞士小鼠和10只C3H/He小鼠在感染第8天接受单剂量治疗，24或48小时后处死。

组织病理学

在感染后第7、8、9、10和11天处死感染小鼠和对照小鼠。切断门静脉后，将PBS注入左心室进行脾灌注。进行完整的尸检，将几个器官的碎片固定在pH 7.6的缓冲Milloning福尔马林中，并嵌入石蜡中；用苏木精和伊红（H&E）对5µm厚的切片进行染色。

免疫组织化学

脾脏碎片立即嵌入组织切片（OCT compound-Miles Inc.Diagnostic Division，Elkhart，USA），在液氮中冷冻，并在−70°C的冰箱中冷冻保存。

将6µm切片在−10°C的低温恒温器中切割，放置在之前用10%聚L-赖氨酸（西格玛，密苏里州圣路易斯市，美国）处理过的载玻片上，固定在脱水丙酮中，并用含有0.1%皂苷（西格马，密苏达州圣路易市，美国。为了阻断非特异性结合，在室温下用PBS中的30%BSA处理切片20分钟。

切片在4°C的湿化室中用大鼠IgG抗鼠TNF-α抗血清（MP6-XT3）（Pharmigen，San Diego，CA，USA）在PBS pH 7,4/皂苷0,1%/BSA 1%中稀释1:50培养过夜。用PBS和皂苷清洗后，将切片在正常绵羊血清中孵育20分钟，以进一步阻断非特异性结合。然后将载玻片在37°C的加湿室中与羊抗鼠IgG抗体结合过氧化物酶（德国Boehringer-Mannheim生物化学公司）在PBS中稀释1:1000培养30分钟。通过在0.3%H中培养30分钟来抑制内源性过氧化物酶2O（运行）2在室温下。用0.06%3,3′-二氨基联苯胺四氯化氢（DAB）（美国密苏里州圣路易斯Sigma）和0.06%H显影2O（运行）2加上1%二甲基亚砜（西格玛，密苏里州圣路易斯，美国）。切片用1%甲基绿复染2分钟，脱水并用Permount固定。

阳性对照

谱系J774的细胞被描述为“巨噬细胞样”(Ralph&Nakoinz 1975年;范·福思等. 1985)在含有10%牛胎血清的RPMI细胞培养基中保存，并在指数生长期收集，浓度为106细胞/mL。用10 ng/mL的脂多糖（LPS）刺激细胞24小时，脂多糖来自细胞膜大肠杆菌（西格玛，密苏里州圣路易斯，美国），37℃，在CO2室中。在1.500 r.p.m.下将受刺激细胞在4℃下离心10分钟，用RPMI清洗，并在1.500 r/p.m.第二次离心10分钟。将颗粒悬浮在PBS中，浓度为106细胞/mL，并在细胞离心机（Cytospin-3-Shandon，Life Sciences International，England）中于2.500 r.p.m.重新离心5分钟，以粘附之前用Poly处理过的载玻片我-赖氨酸。

阴性对照

用稀释的1∶3000的正常大鼠血清代替一级抗体（大鼠IgG抗鼠TNF-α）。

统计分析

用于瑞士与C3H/He寄生虫病的比较评估；瑞士对DBA和C3H对DBA小鼠，非参数Kruskal–Wallis试验用于图形板软件。

结果

寄生虫血症

如所示图1在接种后第11天，瑞士和C3H/He小鼠组和DBA小鼠第12天，寄生虫水平均增加。三种菌株的寄生虫血症情况不同，在C3H/He小鼠中表现出早期峰值（7天），在瑞士小鼠中逐渐增加，在DBA中表现出较低水平，直到感染第10天。统计分析未显示显著差异(图1)在三组之间。

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感染秘鲁毒株的三种小鼠毒株（瑞士、C3H/He和DBA）的寄生虫学特征克氏锥虫显示了寄生菌血症演变的差异，DBA小鼠直到第10天的水平较低，瑞士小鼠直到11τh天的水平逐渐增加，C3H/He在第7天达到早期峰值。

死亡率

两组感染小鼠，瑞士和C3H/He，从感染第9天开始死亡率增加，在感染第11天达到100%的累积死亡率(图2a、b). DBA小鼠的死亡率在第11天之前为零，第12天增加，第14天达到100%(图2c). 敏感株（瑞士株和C3H/He株）的存活时间为11天，抗性最强株（DBA株）的生存时间为14天。

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a、 b、c：感染秘鲁株的瑞士、C3H/He和DBA小鼠的累积死亡率T.cruzi公司到感染后第11天，瑞士株和C3H/He株的死亡率达到100%。敏感菌株（Swiss和C3H/He）的存活时间为11天，抗性最强的菌株（DBA）的生存时间为14天。

组织病理学

脾脏是感染秘鲁毒株的瑞士和C3H/He小鼠受损最严重的器官T.cruzi公司在红纸浆和白纸浆中观察到大量巨噬细胞的寄生，以及寄生虫菌株的嗜巨噬细胞性(图3a、b、c). 从感染第7天起，观察到淋巴滤泡增生，大的生发中心显示含有细胞碎片和未整合寄生虫的空泡状巨噬细胞(图3B). 在红髓中，两种小鼠的样品中都观察到大量寄生巨噬细胞的堆积(图3a、c). 相反，DBA小鼠脾脏中的巨噬细胞寄生非常轻微。从感染第7天起，淋巴滤泡增生，生发中心的巨噬细胞出现空泡状，含有细胞碎片或解体的寄生虫。保存完好的巨噬细胞无鞭毛体T.cruzi公司直到感染第12天，在白色和红色牙髓中都很少见到。在C3H/He小鼠中，从第7天到第11天，寄生的巨噬细胞和寄生虫以及其他脾细胞都出现坏死。这些方面都出现在红髓的焦点区域(图3d)和生发中心(图3e、f). 在感染第9天和第10天，瑞士小鼠的这些坏死变化更加明显。C3H/He小鼠早期出现寄生虫清除和消退增生性改变，同时寄生虫血症减少(图1). 在DBA小鼠中，在感染的第8天和第9天，也有一小部分病例出现坏死区域，在巨噬细胞受损部位的红白髓中出现小病灶。巨噬细胞和其他细胞的坏死区域的特征是细胞质空泡化、细胞核吞噬和骨化、细胞界限的丧失和寄生虫的迁移。淋巴细胞凋亡也见于淋巴滤泡的生发中心，并以细胞碎片形式进入巨噬细胞的细胞质。

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感染小鼠脾脏的几个方面T.cruzi，显示巨噬细胞大量寄生，淋巴滤泡增生，生发中心大，红、白髓坏死：a）感染第7天，红髓内淋巴细胞增殖，巨噬细胞胞浆内无鞭毛虫巢，C3H/He小鼠，H&E，1000X；b） 放大的生发中心显示含有细胞碎片和寄生虫残留物的空泡状巨噬细胞；c） 红髓，被寄生的巨噬细胞呈现透明空泡状，处于细胞和寄生虫解体的早期；d） 晚期巨噬细胞解体，红髓局灶性坏死；e、 f）生发中心的局部坏死区域，有巨噬细胞、淋巴细胞和分解的寄生虫、外周血细胞核和细胞碎片。b、c、d、e、f）−H&e 400X）。

在肝脏中，在实质中可以看到含有无鞭毛体的巨噬细胞的局灶性浸润，这些巨噬细胞保存完好或处于去整合状态。去整合的寄生虫对应于巨噬细胞的坏死和病灶区肝细胞的坏死。这些方面在小鼠的抗性品系中不太明显。

在接受一剂量苯硝唑治疗的小鼠中，治疗24小时后观察到淋巴滤泡中度增生。还观察到含有细胞碎片的巨噬细胞、生发中心的局灶性坏死以及没有寄生虫的红髓(图4a、b). 治疗后48小时，这些改变明显消退，淋巴滤泡仍有中度增生，没有寄生虫或坏死。

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感染小鼠脾脏的变化T.cruzi公司苯硝唑治疗：a）生发中心增生，局部坏死，无寄生虫；H&E，250X；b） 红髓细胞坏死和凋亡灶区；一个细胞质空泡化的巨噬细胞（箭头），无寄生虫；H&E，400倍。

在用两剂苯硝唑治疗的小鼠中，在第一次给药24小时后观察到生发中心中度增生，巨噬细胞中含有解体的寄生虫，但没有坏死。第二次给药48小时后，这些改变几乎完全消失。

免疫组织化学

作为TNF-α抗体的阳性对照，J774细胞用单克隆抗TNF-α抗体染色，结果呈阳性(图5a).

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TNFα在感染小鼠脾脏坏死病变中的免疫组化研究T.cruzi公司：a）阳性对照：LPS刺激细胞J774，400X；b、 c，d，e）TNFα的阳性免疫标记，作为巨噬细胞中的细胞内沉积物（箭头）和分解的寄生虫，以及坏死区的间质粘液物质；f） 苯硝唑（1剂量，48小时）400倍治疗的感染小鼠脾脏散在区域中的TNFα表达。

在瑞士、C3H/He或DBA感染小鼠的脾脏切片中，TNF-α在生发中心和红髓的局部坏死区表达。细胞内沉积物中可见抗-TNFα染色(图5b、d，箭头）与分解的寄生虫或坏死区域内的细胞外粘稠物质(图5c、d、e). TNF-α阳性免疫标记切片与H&E染色切片中的坏死病变之间有明显的对应关系(图3,​,5)5)DBA小鼠脾脏中标记较少。

对于苯硝唑治疗的小鼠，第一次给药后24和48小时，生发中心和红髓内的坏死区域也显示存在TNF-α。然而，与未经处理的小鼠样品相比，这种染色不太明显，也不太广泛(图5f).

讨论

目前的结果表明，TNF-α参与了严重脾脏病变的发展，这些病变发生在T.cruzi公司小鼠感染。小鼠脾脏损伤中TNF-α的存在强调了这种细胞因子在破坏寄生巨噬细胞和细胞内寄生虫中的重要作用，可能是在感染初期控制寄生虫增殖的先天免疫反应的一部分T.cruzi公司.

小鼠感染T.cruzi公司已知可诱导淋巴细胞显著增殖，其特征是B细胞和T细胞的多克隆激活，并伴有免疫抑制(科尔西尼和科斯塔1981a,b条;达米佩里奥等. 1986;米诺普里奥等. 1986). 这些方面并不排除防御机制的伴随发展，防御机制由巨噬细胞吞噬寄生虫开始，随后是细胞内破坏。

T.cruzi公司-受刺激的T细胞是IFNγ的来源，对刺激巨噬细胞产生IL-12、TNF-α和IFNγ等1型细胞因子有显著影响，这些细胞因子可被解释为有助于控制寄生虫血症，但也可能导致毒性损伤，导致动物死亡(Dos Reis 1997年). 与感染瑞士小鼠相比，感染秘鲁菌株的C3H/He小鼠脾脏病变中TNF-α的早期表达与C3H/He小鼠中寄生虫血症的早期减少一致。相反，尽管淋巴滤泡发生了反应性增生，但抗性更强的小鼠菌株（DBA）在产生TNF-α（表达就地脾脏中有限的坏死区域。

已经证明，与耐药小鼠的巨噬细胞相比，易感小鼠的巨噬细胞产生更高水平的TNF-α(俄罗斯等. 1989;Starobinas公司等. 1991). 然而，瑞士、C3H和DBA小鼠在感染第11天到第14天之间的100%死亡率证实了先前的观察结果，表明不同小鼠菌株的耐药性模式也受到寄生虫菌株的影响(安德拉德等.1985b年). 感染秘鲁毒株的六个近交系小鼠的死亡率相同（100%），但存活模式略有不同(安德拉德等.1985b年)为DBA（近交）菌株，存活时间较长（14天）。秘鲁毒株和Y毒株的高毒力科尔代罗等. (1997)可能是由于它们能够寄生巨噬细胞，从而刺激TNF-α的产生(塔尔顿1988).雷韦利等（1999年a）检测到寄生虫菌株的毒力与感染小鼠的高水平血清TNFα之间的相关性。

有趣的是，苯硝唑特异性治疗增加了对细胞内寄生虫的破坏，但并没有增强巨噬细胞和脾细胞的坏死损伤。相反，在开始治疗后的48小时内，无论是服用一剂还是两剂，都可以看到坏死病灶的明显消退。如之前所示(Andrade&Freitas 1987年)，心脏内化疗的细胞内作用导致寄生虫大量死亡，在被寄生的心肌病中出现细胞质空泡化、无鞭毛体坏死和超微结构改变，但对周围细胞无明显损伤。苯硝唑对活化巨噬细胞细胞因子谱的直接作用已由不同作者假设。穆尔塔等. (1999)，正在学习体内化疗对疟原虫与巨噬细胞相互作用的影响表明，药物治疗显著增强了疟原虫的吞噬和破坏作用，增加了IL-12和TNF-α的产生。雷韦利等（1999年b）论证在体外苯硝唑对LPS或IFNγ预刺激的巨噬细胞的治疗显著降低了亚硝酸盐、IL-6和IL-10，并部分抑制了TNF-α的生成。

本研究的结果证实了急性感染的小鼠在寄生虫和组织破坏部位产生TNF-αT.cruzi，与抗性DBA菌株相比，敏感菌株占优势。化疗导致寄生虫破坏后，未检测到TNF-α的生成增加。巨噬细胞产生TNF-α和其他细胞因子的杀微生物机制(加齐内利等. 1992;席尔瓦等. 1995;Dos Reis 1997年)似乎是脾脏坏死的主要原因。高死亡率与组织寄生减少相一致，表明在消灭寄生虫过程中诱导的巨噬细胞的反应状态可能对宿主有害。

致谢

感谢Brendan L.Flannery（加利福尼亚大学伯克利分校，加利福尼亚州，美国）的语言审查，感谢Edson L.P.Camandaroba（Pesquisas Gonçalo Moniz/Fiocruz中心）对结果进行统计分析。

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文章来自国际实验病理学杂志由以下人员提供威利