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美国人类遗传学杂志。2008年8月8日；83(2): 261–268.
2008年8月1日在线发布。 数字对象标识：2016年10月10日/j.ajhg.2008年7月11日
预防性维修识别码：PMC2495063型
PMID：18678321

Cowden和Cowden-like综合征琥珀酸脱氢酶基因的种系突变和变异

英妮，1,2,三，7 凯文·兹布克，1,2,7 塔米·萨德勒，1,2 Attila Patocs公司，1,2 格伦·洛博，1,2 艾米丽·爱德曼，1,2,4 佩特拉·普拉泽，1,2 穆罕默德·奥尔洛夫，1,2,4 克里斯汀·韦特，1,2,4和Charis工程1,2,三，4,5,6中，∗
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摘要

个人PTEN公司突变有考登综合征（CS），与乳腺、甲状腺和子宫内膜肿瘤相关。更多具有CS特征但不符合诊断标准（称为类CS）的患者，由临床医生评估其与CS相关的癌症风险。琥珀酸脱氢酶亚基SD的种系突变HB-D型引起嗜铬细胞瘤-副神经节瘤综合征。SD的1-5%HB公司/标准偏差高清突变携带者患有肾细胞癌或甲状腺乳头状癌，这也是CS-相关特征。标准偏差HB-D型可能是某些疾病的候选易感基因PTEN公司CS-like癌症的突变阴性个体。为了解决这一假设，种系SDHB-D型375例突变分析PTEN公司进行突变阴性CS/CS样个体，然后对已鉴定的SD进行功能分析H（H）突变/变异。共375人PTEN公司突变阴性的CS/CS样个体中，74人（20%）锰超氧化物歧化酶（MnSOD）表达增加，表现为线粒体功能障碍。其中10例（13.5%）在SD中有种系突变/变异HB公司（n=3）或SD高清（7） 在700名对照组中未发现（p<0.001）。与相比PTEN公司突变阳性CS/CS样个体，SD患者H（H）女性乳腺癌的突变/变异丰富（6/9 SDH（H）与30/107相比PTEN公司，p<0.001）、甲状腺（5/10对15/106，p<0.00）和肾脏（2/10对4/230，p=0.026）。在没有PTEN改变的情况下，CS/CS样相关SDH（H）突变/变体显示AKT和/或MAPK磷酸化增加，PTEN功能障碍的下游表现。生殖系SDH（H）突变/变异发生在PTEN公司突变阴性的CS/CS样个体与乳腺癌、甲状腺癌和肾癌的发病率增加有关PTEN公司突变。标准偏差H（H）应考虑对生殖系进行检测PTEN公司突变阴性的CS/CS样个体，尤其是乳腺癌、甲状腺癌和/或肾癌患者。

介绍

10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN公司[MIM公司601728])是一种普遍存在的肿瘤抑制因子，在遗传性和散发性肿瘤中都起作用。1考登综合征（CS[MIM158350])是一种难以识别的常染色体显性遗传性癌症综合征，其特征是良性和恶性乳腺、甲状腺和子宫内膜肿瘤，此外还有皮肤表现和大头畸形。2生殖系PTEN公司在85%的经典型CS患者中发现了突变，尽管包括启动子在内的广泛分析以及寻找大的缺失和重排，但仍有15%的患者保持突变阴性。3,4更多患者的特征让人联想到CS，不符合诊断标准（国家综合癌症中心实践指南[NCCN]；表S1并被称为类CS-，由临床医生评估CS和癌症风险。

CS被认为没有遗传异质性：5迄今为止，仅限PTEN公司与该综合征有关。然而，CS和CS-like表型必须存在其他易感基因，尤其是后者，这似乎是一种异质性疾病。我们通常通过检测某些CS/CS样临床特征是否与其他综合征相似、检测下游信号和/或观察小鼠模型的表型来获得疾病病因的线索。在这种情况下，小鼠模型只是与人类CS有点相似。1小鼠模型中的一个显著特征是嗜铬细胞瘤，一种肾上腺髓质的肿瘤，及其密切相关的神经嵴衍生的副神经节瘤（PGL）。6嗜铬细胞瘤和PGL是CS（NCCN；表S1).

琥珀酸脱氢酶（SDH）属于线粒体复合体II，参与电子传递链和克雷布循环（由C.E.审查）。7)。SDH由四个亚基组成，即SDHA、B、C和D，每个亚基由三条不同染色体上的常染色体基因编码。而SD的纯合/复合杂合突变哈（MIM600857)导致严重的神经功能障碍和心肌病，SD杂合生殖系突变HB-D型（MIM185470，602413，602690)引起嗜铬细胞瘤-PGL综合征。8约1%–5%的SD携带者HB公司或SD高清已经发现突变具有肾细胞癌或甲状腺乳头状癌，9,10这也是CS的特点。富马酸水合酶（FH）是SDH下游的酶。纯合子种系突变导致严重的神经功能障碍和死亡，而杂合子突变与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）相关。11体外证据也表明线粒体半胱天冬酶和HIF1是PTEN途径的下游分子。12,13因此，我们假设SD血红蛋白可能代表易感基因，而不是PTEN公司用于CS/CS样综合征。

材料和方法

患者

我们使用了375名CS和类CS生殖系患者的外周血样本PTEN公司综合突变分析（包括所有9个编码外显子、侧翼内含子区域和PTEN公司并检查是否存在大量删除和重排(图1)。当符合国际考登联盟的操作诊断标准时，诊断出经典型CS(表S1).14当患者不符合任何严格的诊断标准，但其特征低于操作诊断标准中的一个或两个标准时，即可诊断为类CSL(表S1)。我们使用了700名来自北欧和西欧血统的正常白人人群的外周血样本，这些样本在储存和分析之前是匿名的。根据各参与机构的人类受试者保护委员会批准的程序和方案，所有受试者（CS/CS样个体和对照）均获得知情同意。所有受试者，无论是CS/CS类或对照组，均自愿参与。

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SD的实验设计H（H）突变检测和功能分析

注释PTEN公司基因检测包括基于基因内PCR的突变分析、启动子和大缺失分析。来自2270PTEN公司突变阴性的CS/CS样个体，最近（即最近）连续375人PTEN公司选择突变阴性受试者进行MnSOD表达分析。正是这375个主题代表了本SD的系列H（H）研究。

突变分析

从外周血白细胞中提取基因组DNA，并对其进行PCR扩增和直接测序（ABI3730xl）PTEN、SDHB、SDHC、和SD高清按照我们实验室之前的报告进行。15,16值得注意的是，所有700个控件都有完整的SD序列HB、，标准偏差HC公司、和SD高清已测序，未发现任何变体。

细胞系与细胞培养

从患者和对照组获得的人类永生化淋巴母细胞系在添加20%胎牛血清（FBS）的RPMI 1640中培养。所有细胞系均在37°C和5%CO条件下培养2.

蛋白质分析

用哺乳动物蛋白提取试剂（皮尔斯、罗克福德、伊利诺伊州）辅以蛋白酶抑制剂混合物（西格玛）制备全细胞裂解物。裂解产物通过SDS-PAGE分离并转移到硝化纤维素中，或使用斑点印迹仪（BioRad）应用于硝化纤维素中。然后对所得的印迹进行蛋白质印迹分析17其中之一：SDHB（AbCam，USA）、MnSOD（Upstate Biotechnology，Waltham，MA）、PTEN17（Cascade Biosciences，Portland，OR）P-MAPK、MAPK、AKT、P-AKT或肌动蛋白（Cell Signaling Co.，Beverly，MA）。对于MAPK的磷酸化，我们使用一种抗体识别p44-MAPK的Thr187和Thr189残基的活化磷酸化以及p42-MAPK中的等效磷酸化。对于Akt磷酸化，我们使用了一种识别Ser473活化磷酸化的抗体。这两种抗体传统上用于监测这些酶的磷酸化，从而监测其激活。使用ECL底物（Amersham Biosciences，Inc.，芝加哥，IL）和放射自显影术检测蛋白质。

共焦显微镜

使用Leica TCS SP2 AOBS共焦显微镜（Leica Micro-Systems，Heidelberg，GmbH）和HCX Plan Apo 63x/1.4 NA油浸透镜收集图像。用氩激光器发出的488 nm光激发细胞，并在500到550 nm之间收集发射光。所有样品的采集参数保持不变。ROS的定量采用标准FACS（HFE）进行，对照组标准化为1。

统计分析

SD中每种已确定的CS特异性成分癌（乳腺癌和甲状腺上皮癌）和两种强烈怀疑的成分癌（肾细胞癌和子宫内膜癌）的频率血红蛋白将突变阳性个体与230名队列中的个体进行比较PTEN公司具有CS/CS样表型的突变阳性个体。根据相同的临床标准确定两组患者，如材料和方法应用Fisher双尾精确检验，其显著性为p＜0.05。

结果

为了解决我们的假设，我们筛选了375份蛋白质裂解物PTEN公司突变阴性的CS/CS样个体锰超氧化物歧化酶（MnSOD）表达增加，因为后者是一个很好的指标，也是一般（复合物I–VI，尤其是复合物II或V）线粒体功能障碍的第一次筛查8,16,17(图1)。对这些患者的蛋白裂解物和18名人群对照进行斑点杂交分析，发现74名患者（20%）PTEN公司MnSOD蛋白水平升高的突变阴性患者（图​（图11和​和2A）。2A） ●●●●。这74人接受了SD血红蛋白突变分析(图1)。那些没有升高MnSOD水平的人没有被纳入研究范围，因为一项针对40种CS/CS样物质的初步研究PTEN公司没有升高MnSOD的突变阴性水平显示没有任何SD血红蛋白突变（A.P.、K.M.Z.和C.E.，未发表的数据）。在MnSOD种系升高的74例中，有10例（13.5%；95%置信区间[CI]7.3%–23.3%）在SD中发现种系突变/变异HB公司（n=3）或SD高清（n=7）：SD中的Ala3Gly和Ser163Pro（n=2）HB公司SD中的His145Asn（n=1）、His50Arg（n=2）和Gly12Ser（n=4）高清(图2;表1)。这些SD都没有H（H）在700名正常对照中发现了突变（p<0.001，Fisher双尾精确检验）。所有三个基因，SDHB/C/D公司，在对照组中测序，没有发现变异体。

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无种系CS/CS样患者的遗传和生化分析PTEN公司突变揭示了带有生殖系SD的子集H（H）导致生化功能障碍的突变

（A） 斑点杂交筛选MnSOD蛋白水平增加。方框中的圆点表示MnSOD水平较低的对照组。

（B） SD种系杂合突变的图解测序色谱图H（H）CS/CS样表型患者中确定的基因（突变如每个色谱图所示）。种系突变/变异是杂合的，表现为重叠的峰值（箭头）。

（C） 种系SD患者外周淋巴母细胞活性氧增加高清His50Arg。通过增加羧基H2DCFDA染色来测量ROS水平的增加，正如在SD患者的培养淋巴母细胞中所见高清His50Arg突变表明ROS水平是正常对照个体淋巴母细胞系的1.5倍（中等）（左；p<0.001，Student’s t检验，3次重复）。最后，用叔丁基过氧化氢处理90分钟的对照淋巴母细胞系作为重叠阳性对照，通过显著增加的羧基H2DCFDA染色观察到超诱导ROS表达（右）。

（D） 种系杂合子中P-AKT和P-MAPK（P-ERK44/42）的蛋白表达PTEN公司突变阳性个体。注意，不同的突变导致P-Akt和/或P-MAPK的不同激活。

（E） PTEN、肌动蛋白（负载控制）、P-Akt和P-MAPK的种系蛋白表达（如标签所示，从上到下）。P-Akt和P-MAPK印迹下的折叠变化值表示通过密度测定获得的患者样本相对于对照组的表达水平的平均值。换句话说，（患者P-Akt或P-MAPK强度/相应的患者肌动蛋白强度）/（控制P-Akt或P-MAPK强度/相应控制肌动蛋白密度）。控制P-Akt或P-MAPK强度与控制肌动蛋白强度的比值标准化为1.0。我们选择使用这种定量（取比值），因为它会导致最保守（即低估）的折叠变化。

表1

基因型和临床表型PTEN公司生殖系SD突变阴性患者HB公司或SD高清突变/变体

年龄/性别标准偏差H（H）基因型
患者的临床特征
家族史
基因突变乳房甲状腺肾子宫
41楼标准偏差HB公司Ala3Gly公司C类L（左）子宫内膜癌
29楼标准偏差HB公司Ser163Pro系列C类B类乳腺癌
54楼标准偏差HB公司Ser163Pro系列C类B类乳腺癌
69华氏度标准偏差高清Gly12Ser公司C类C类乳腺癌、子宫内膜癌
62层标准偏差高清Gly12Ser公司B类B类C类L（左）没有人
46楼标准偏差高清Gly12Ser公司C类C类L（左）没有人
第42页标准偏差高清Gly12Ser公司C类L（左）没有人
56楼标准偏差高清His50Arg公司C类C类乳腺癌
5500万标准偏差高清His50精氨酸C类乳腺癌
53华氏度标准偏差高清His145Asn公司C类B类C类没有人

缩写：C，癌；B、 良性病理；五十、 子宫肌瘤；PTC，甲状腺乳头状癌家族史。

然后我们对五个不同的SD进行测试H（H）在10个CS/CS样个体中鉴定的突变/变体，用于功能分析(图2;表2)。首先，western blot证实了斑点杂交中MnSOD蛋白水平的增加(表2)。众所周知，SDH功能障碍可导致活性氧（ROS）生成增加，18,19我们还测试了这些不同SD的致病性H（H）通过使用羧基H2DCFDA和共焦显微镜直接测量ROS水平增加的突变(图1C类；表2)。标准偏差HB公司Ser163Pro、SD高清Gly12Ser和His50Arg导致ROS水平增加(表2)。标准偏差HB公司Ala3Gly和SD高清相比之下，His145Asn的ROS水平正常(表2).

表2

确定的种系SDHB公司或SD高清突变/变异PTEN公司突变阴性CS/CS样个体及其功能后果

突变/变体锰超氧化物歧化酶一ROS公司P-Akt折叠更改P-MAPK折叠更改
标准偏差HB公司Ala3Gly公司增加正常的1.21.3
标准偏差HB公司Ser163Pro系列增加增加2.71.7
标准偏差高清Gly12Ser公司增加增加1.91.9
标准偏差高清His50Arg公司增加增加21.7
标准偏差高清His145西班牙语增加正常的11.2

折叠变化值表示患者样本相对于对照组（其中P-Akt/actin或P-MAPK/actin设置为1.0）的标准化密度测定表达水平的平均值，即比率。

对ROS测量值进行量化，并与对照组进行标准化（后者设置为1）。导致ROS增加的三个突变是对照组的1.5倍。

参见图例图2了解更多详细信息。

一请注意，选择SD的患者H（H）选择MnSOD蛋白表达增加的分析。

PTEN是一种下调抗凋亡/增殖AKT（蛋白激酶B）的肿瘤抑制因子20和丝裂原活化激酶（MAPK）通路。17因此，PTEN功能障碍与这些通路的激活有关，其下游读数包括磷酸化AKT和MAPK（p42/44ERKs）(图2D） ●●●●。所有10名CS/CS样患者的生殖系SDHB/D型与正常对照组相比，突变显示AKT和MAPK激活，表现为生殖系中磷酸化AKT和MAPK增加(图2D） ●●●●。有趣的是，SD高清His145Asn突变与SDHB公司不影响ROS的Ala3Gly突变显示MAPK通路激活，AKT通路无激活或仅有轻度激活(表2;图2E） ●●●●。

2/10（20%；95%CI 5%–52%）CS/CS样个体中存在肾细胞癌，其生殖系为SDH（H）突变/变体(表1)与4/230（1.2%；95%置信区间0.5%–4.5%）相比PTEN公司突变（p=0.03，Fisher双尾精确检验）。10例SD患者中有5例发现甲状腺上皮癌（50%；95%可信区间25%-76%）H（H）突变阳性个体(表1)与种系的15/206（7.2%；95%置信区间4%-12%）相比PTEN公司突变（p<0.001）。有趣的是，所有SD的组织学H（H）-相关的甲状腺癌是乳头状甲状腺癌，而在PTEN公司突变携带者（p<0.001）。9例SD患者中有6例发现女性乳腺癌（66.7%；95%CI 36%-88%）血红蛋白突变阳性女性(表1)相比之下，28%（95%可信区间22%–34%）的生殖系女性PTEN公司突变（p<0.001）。值得注意的是，我们患有SD的女性子宫内膜癌和子宫平滑肌瘤的发病率血红蛋白突变与患有PTEN公司突变（p>0.05）。一个人，55岁的SD生殖系男子高清偶然发现His50Arg患有单侧嗜铬细胞瘤。

讨论

我们的观察结果表明，CS或CS样个体的一个子集，没有种系PTEN公司突变，可能是由SD中的种系突变或变异引起的HB公司或SD高清，但不是SDHC公司，基因。标准偏差HB公司和SD高清是家族性嗜铬细胞瘤-PGL综合征的易感基因。7在10个CS/CS样个体中发现的5种不同突变中，至少有一种是SD高清His145Asn以前从未在嗜铬细胞瘤和/或PGL（SD血红蛋白突变数据库）。因为这些突变既不存在于dbSNP中，也不存在于我们的700名对照个体中，所以几乎可以肯定这是一种致病性种系突变。His145在小鼠、绵羊和奶牛中也高度保守，这证明了这种氨基酸残基的生物重要性。功能分析证实了这种错义突变的致病性。这种突变显示MAPK途径激活，而不是AKT途径激活(表2;图2D和2E），通过后者的核作用和/或蛋白磷酸酶活性模拟PTEN功能障碍。21因此，综合起来，这些遗传和功能数据有力地证明了SD高清His145Asn突变导致PTEN公司突变阴性CS/CS样疾病。

SDHB公司人类基因组测序项目的dbSNP中显示了Ala3Gly变异，但没有发现频率。后者通常意味着它是一种极为罕见的变异，或者可能在非白人人群中发现。尽管如此，我们的种系Ala3Gly变体发生在具有北欧/西欧血统的CS/CS样个体中，并且该变体在源自700个具有相同祖先背景的白人对照的700条正常染色体中不存在。更重要的是，Ala3Gly导致MAPK通路的明显激活和AKT通路的轻度激活(图2E；表1)。值得注意的是，对700名以上正常对照进行的斑点杂交分析表明，这些对照样品均未增加MnSOD、增加P-MAPK或增加P-AKT（K.A.W.、T.S.和C.E.，未公布的数据）。因此，功能数据强烈表明Ala3Gly具有致病性，并且在CS/CS样环境中可能以低遗传方式发挥作用。

有一些人类基因报告既支持也驳斥了SD高清Gly12Ser和His50Arg是致病性的。22–24据报道，这两种变异发生在1.1%–3%的西班牙人口控制中。在法国-加拿大队列中，有2%–3%的人描述了His50Arg。标准偏差HB公司Ser163Pro在非洲裔美国人中的描述频率为2%。然而，我们的700条控制染色体中，没有一条来自北欧和西欧血统的白人，被发现携带这三种变体（p<0.001）。我们的CS/CS样患者和对照组均无西班牙、法裔加拿大或非洲血统。更重要的是，我们已经证明这三种变体确实会导致ROS水平增加(表2;图2)。此外，对本报告具有重要意义的是，Ser163Pro、His50Arg和Gly12Ser均导致AKT和MAPK通路的激活信号传导(图2E；表2)模拟PTEN功能障碍，尽管这些样本中没有PTEN改变。我们的基因和功能数据，以及最近的证据表明，大多数罕见的错义变体都是有害的，25因此，这表明这三种变体至少在我们的CS/CS样个体中是致病性的，并且可能是外显率较低的等位基因，也可能是其他未知途径的信号传导。虽然我们已经提供了遗传和强大的功能证据来证明这三种变体在CS/CS样环境中是致病的，但我们如何解释西班牙或法国-加拿大人群控制中Gly12Ser和His50Arg的1.1%–3%的流行率以及黑人人群中Ser163Pro的2%的流行率？一种假设是，由于这些是人群对照（与健康对照相比），这些可能是具有CS/CS样表型的个体，并且由于这些综合征极难诊断，因此尚未被识别，更可信的是，这些是具有部分表型的个体（即。，福尔摩斯果树)后者在普通人群中很常见。

来自家族成员的DNA目前无法用于检测家族内具有临床表型的突变的分离，注意到有四个人没有任何家族史。然而，SD的母体印记高清11SD外显率降低HB公司11突变，即使在典型的家族性嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征中，也可能使这种类型的家族分析，尤其是在目前的情况下，信息量少得多。重要的是，我们认为这些突变不仅可能导致某种线粒体功能障碍，如MnSOD表达增加和/或ROS增加所证明的，而且还显示PI3K-AKT和/或MAPK通路的信号增加，后者可能与致病性PTEN公司突变也是如此。为什么不是所有被发现MnSOD增加的个体都有种系SD血红蛋白突变是因为MnSOD水平是线粒体复合物I-VI（电子传递/呼吸链）功能的广泛和一般（但不一定是特定的）指示。

我们无法接触到生殖系SD患者的组织或肿瘤H（H）变异和突变。然而，由于持续缺乏对SD的理解H（H）-与致癌相关，在这些当前病例的肿瘤中寻找剩余野生型等位基因的丢失可能没有帮助。在经典SD中H（H）-与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤综合征相关的，有时伴随着种系突变，残留的野生型等位基因会发生体细胞丢失，但也会观察到野生型等位点的保留。26,27更令人费解的是，这是一个有着母亲印记的SD高清-相关肿瘤。通过母体印记，人们不会期望看到剩余等位基因的丢失，而是看到突变（父系传递）SD的单等位基因表达高清等位基因。相反，来自生殖系SD的副神经节瘤高清突变阳性个体仍表现出明显的双等位基因SD高清表达式。26

线粒体抑癌基因突变患者发生肿瘤转化的确切机制尚不完全清楚。一种假设表明，琥珀酸（SDH的底物）在线粒体和细胞质之间起第二信使的作用，并抑制脯氨酰羟化酶酶，从而稳定HIF1。28这种抑制可能有助于稳定HIF并促进含低氧反应元件的基因的转录。29另一种假设是SD的突变H（H）导致ROS增加。18,19这种代谢应激导致HIF1的基因组不稳定和积累。18此外，活性氧水平增加可通过蛋白质氧化使蛋白质失活，包括PTEN。30因为这些报告和我们发现的SD种系HB/D型CS/CS样个体的突变/变异，我们假设至少有一个种系子集PTEN公司突变也可能导致线粒体功能障碍。作为原理的证明，我们发现11名患者中有5名（45%）患有种系PTEN公司突变实际上在缺乏SD的情况下MnSOD蛋白过度表达H（H）突变（A.P.和C.E.，未公布的数据）。虽然我们的观察和现有文献表明PTEN和线粒体信号通路之间存在有趣的信号串扰，但SD也完全有可能H（H）-相关的CS/CS样表型可能与PTEN缺乏机制无关，并可能代表以前未描述的综合征。

总之，我们已经表明，CS或CS样表型的患者亚群可能患有线粒体功能障碍，而与PTEN公司突变状态，并且这种功能障碍可以通过不同的分子机制发生(图3)。CS-关联SDHB公司或SD高清突变可能与生殖系观察到的类似抗凋亡途径的激活有关PTEN公司突变以及线粒体功能障碍的程度可能会对AKT和MAPK通路产生不同的影响。因此，由任一种生殖系介导的患者凋亡调节失败PTEN公司或SDH（H）突变导致线粒体功能障碍，可能是这些患者肿瘤发生的统一解释(图3)。生殖系SDH（H）突变携带者乳腺癌、甲状腺癌和肾细胞癌的发病率明显高于生殖系PTEN公司突变(表S1)。重要的是要注意生殖系SDH（H）与没有生殖系的人相比，突变携带者乳腺癌、甲状腺癌和肾细胞癌的发病率明显较高PTEN公司和不带SDH（H）突变也是如此（C.E.，未发表的数据）。在本研究中，所有SDH（H）-与之相反，相关的甲状腺癌是乳头状的PTEN公司-相关的上皮性甲状腺癌，除一种外均为滤泡组织学。子宫良性疾病和恶性疾病的发病率在生殖系之间几乎相同PTEN公司突变和SD患者H（H）突变。

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任何一种原因导致的线粒体功能障碍最终共同途径的拟议模型PTEN公司或SD血红蛋白Cowden和Cowden-like综合征的突变

PTEN或SDH（以阴影颜色表示）功能失调背景下与肿瘤发生有关的信号通路的简化版本。这些途径相互干扰，导致肿瘤血管生成、细胞增殖和凋亡抑制的最终共同结果。注意，SDH的功能之一是将琥珀酸转化为富马酸，作为Kreb三羧酸循环的一部分。因此，SDH功能障碍将导致琥珀酸积累，从而抑制脯氨酰羟化酶（PHD）并随后导致HIF-1a的稳定。后者的稳定也发生在PTEN信号障碍下游的许多步骤中。值得注意的是，活化的Akt（P-Akt）可以增加ATP水平，从而导致ROS增加，可能是通过线粒体功能失调的信号传导。这是为了建立一个连接PTEN和SDH通路的双反馈回路。

我们的数据对患者护理和遗传咨询都有重要意义。自1997年以来，CS和某些类似CS的肿瘤患者的唯一易感基因一直是PTEN公司现在，我们建议SDH（H）作为PTEN公司突变阴性的肿瘤患者会联想到CS的那些成分。因为本研究仅详细分析了10 SDH（H）具有CS/CS样特征的突变阳性个体，这些数据应该得到验证。然而，在那之前，SD似乎H（H）突变阳性的CS/CS样患者及其家属可能会显著增加乳腺癌、甲状腺癌（尤其是乳头状甲状腺癌）和肾癌的风险，超过PTEN公司-相关CS。生殖系PTEN公司变异阴性的CS/CS样个体应接受SD治疗H（H）检测，尤其是乳腺癌、甲状腺乳头状癌和/或肾癌(图4)。除了NCCN实践指南外，临床医生可能希望考虑每年的肾脏超声检查和PGL型监测PTEN公司错构瘤肿瘤综合征，与CS中发现的肿瘤相似的个体是否携带生殖系SD血红蛋白突变或变异(图4).

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临床推荐算法PTEN公司和SDH（H）CS/CS类个人测试

详见正文。

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致谢

作者没有利益冲突需要声明。我们感谢当时在克利夫兰诊所基因组医学研究所工作的CGC医学硕士Jen Stein在研究早期担任PTEN研究的遗传顾问协调员，以及克利夫兰门诊基因组医学研究院工程实验室的Frank Mularo医学硕士和Jin-Liang Chen医学硕士提供技术援助。这项研究部分由乳腺癌研究基金会、威廉·伦道夫·赫斯特基金会和马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所资助（1P01CA124570-01A1）（全部由C.E.资助）。K.M.Z.是克利夫兰诊所的一名残疾研究员；A.P.是内分泌学会的国际学者；Y.N.是克利夫兰临床勒纳医学院霍华德·休斯医学院分子医学博士前研究员。C.E.是多丽丝·杜克杰出临床科学家奖（Doris Duke Distinguished Clinical Scientist Award）的获得者，也是克利夫兰诊所癌症基因组医学的Sondra J.和Stephen R.Hardis捐赠主席。

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文章来自美国人类遗传学杂志由以下人员提供美国人类遗传学学会