胃肠病学肝病杂志。作者手稿；PMC 2008年7月30日发布。
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内质网应激信号在酒精性和非酒精性肝损伤中的表达
程记
USC-UCLA酒精性肝病和胰腺疾病研究中心，USC肝病研究中心，美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院医学部
程吉，USC-UCLA酒精性肝病和胰腺疾病研究中心，USC肝病研究中心，美国加利福尼亚州洛杉矶市南加州大学凯克医学院医学部；
通信Cheng Ji博士，南加州大学凯克医学院消化/肝脏科，2011 Zonal Avenue，HMR-101，Los Angeles，CA 90033，USA。电子邮件：ude.csu@ijgnehc 摘要
未折叠或畸形蛋白质的积累会引起内质网（ER）应激，从而引发一个复杂的相互作用和平行反应网络，从而抑制应激。肝脏内质网应激反应由内在反馈效应器控制，最初具有保护作用。然而，延迟或不足的反应或与线粒体功能障碍的相互作用可能会将生理机制转变为病理后果，包括细胞凋亡、脂肪堆积和炎症，所有这些都在肝脏疾病的发病机制中起着重要作用，如基因突变、病毒性肝炎、胰岛素抵抗、，缺血/再灌注损伤、酒精性和非酒精性脂肪变性。在酒精和非酒精诱导的内质网应激中，一个常见的候选者是高半胱氨酸血症。甜菜碱补充和/或甜菜碱-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）的表达可促进同型半月氨酸的清除，缓解培养肝细胞和小鼠模型中的内质网应激、脂肪堆积和凋亡。在不同的实验模型中，同型半胱氨酸诱导的每个主要内质网跨膜传感器（包括肌醇需要酶1（IRE-lα）、激活转录因子6（ATF-6）和RNA-activated protein kinase（PKR）样内质网激酶（PERK）激活的速度和幅度不同。ER应激信号的解剖和分化可能揭示ER应激反应在肝损伤中的特殊重要性，从而为肝病的预防和治疗提供更好的策略。
关键词：伴侣蛋白、纤维化、肝癌、线粒体应激、未折叠蛋白反应
介绍
内质网（ER）是一种重要的细胞器，为分泌蛋白和膜蛋白的产生和翻译后修饰提供了特殊的环境。1–三ER也是储存Ca的场所2+它可以以可控的方式释放以传播细胞信号转导。新生蛋白质在内质网中的分子伴侣和折叠酶的帮助下折叠。只有正确折叠的蛋白质才能达到其目的。据估计，多达30%的新生蛋白质未折叠或畸形，保留在内质网中，通过内质网相关降解（ERAD）机制逆转录到细胞质中，并通过泛素途径迅速降解。4当分泌蛋白的翻译突然增加，超过折叠装置和ERAD机器的能力时，或当内质网环境发生扰动时，如氧化还原状态的改变、Ca2+水平或不适当的翻译后修饰。未折叠的蛋白质暴露出疏水性氨基酸残基，并倾向于形成有毒的蛋白质聚集体，扰乱内质网内的稳态，造成应激状态。为了应对内质网应激，真核细胞激活一系列被称为未折叠蛋白反应（UPR）的信号通路，这可能是保护性的，也可能是有害的。在本综述中，我将总结UPR的相反作用，简要描述内质网应激在一些实验性或自然发生的肝脏疾病模型中的作用，并提供在酒精或同型半胱氨酸诱导的肝损伤中内质网胁迫信号解析方面的最新进展。
未折叠蛋白反应的保护作用
未折叠或畸形蛋白质的积累最初由内质网中的三个主要跨膜传感器检测：肌醇需要酶1（IRE-1α）、激活转录因子6（ATF-6）和RNA-活化蛋白激酶（PKR）样内质网激酶（PERK），通常通过腔内内质网伴侣的结合，尤其是葡萄糖调节蛋白78（GRP78或BiP），使其处于非活性和抑制状态。1–三UPR后，GRP78被替换以处理未折叠蛋白质的暴露疏水区域，这通过ATP酶域水解ATP引起的构象变化促进折叠。GRP78的置换释放IRE-1α、PERK和ATF-6，它们通过二聚化和自磷酸化（IRE-lα和PERK）或转移（ATF-6）到高尔基体进行调节膜内蛋白水解（RIP）而自我激活。激活的IRE-1α作为一种核酸酶，剪接X盒结合蛋白1（XBP-1）mRNA；合成的sXBP-l通过控制ERAD基因启动子中的UPRE（UPR元件）激活转录。IRE-1α核酸酶活性的另一个功能是降解编码分泌和膜蛋白的多种基因的mRNA。5RIP后，ATF-6转位到细胞核，与内质网应激反应元件（ERSE）相互作用，ERSE上调伴侣蛋白/折叠酶，如GRP78、GRP94、IRE-1α、蛋白二硫键异构酶（PDI）、ERp72、GRP58/ERp57、同型半胱氨酸诱导的内质网蛋白（HERP）、钙连蛋白和钙网蛋白，所有这些都增加了内质网的折叠能力。1–三活化的PERK磷酸化真核翻译起始因子2，α亚单位（eIF2α），在选择性增加某些mRNA（如ATF-4）的翻译的同时，全面关闭蛋白质翻译，阻止蛋白质负载。活化的PERK还磷酸化NF-E2-相关因子-2（Nrf-2），促进抗氧化反应并维持氧化还原内环境稳定。6此外，最近的研究表明，UPR可能通过早期c-jun诱导自噬-N个-末端激酶（JNK）激活或雷帕霉素（TOR）-Atg（自噬相关）信号通路的靶点，快速清除多余或受损的细胞器和部分胞浆。7
因此，通过减少新生蛋白质的负荷、快速卸载未折叠蛋白质、增加折叠能力或清除受损的内质网，早期UPR可逆转内质网环境意外扰动或生理条件下大量分泌蛋白在浆细胞、胰岛β细胞、成骨细胞和肝细胞等细胞中短暂积累所导致的内质网应激().2,三
未折叠蛋白反应（UPR）的相反作用：短暂的UPR导致保护，而长时间的UPR则导致损伤。GRP78，葡萄糖调节蛋白78；PERK、RNA-活化蛋白激酶（PKR）样内质网（ER）激酶；pPERK，磷酸化PERK；eIF2α，真核翻译起始因子2，α亚单位；磷酸化eIF2α；p-Nrf-2，磷酸化核因子（NF）-E2相关因子-2；ATF-6，激活转录因子6；nATF-6，活化ATF-6；ERSE，内质网应激反应元件；IRE1，需要肌醇的酶1；蛋白质二硫异构酶；HERP，同型半胱氨酸诱导的ER蛋白；JNK、c-jun-N个-末端激酶；p-JNK，磷酸化JNK；XBP1，X盒结合蛋白1；UPRE，未折叠蛋白反应元件；ERAD，ER相关降解；CHOP、C/EBP同源蛋白；甾醇调节元件结合蛋白SREBP；nSREB，核SREBP；线粒体；活性氧；ERO1、ER氧化酶1；TRAF2、TNF受体相关因子-2；凋亡信号调节激酶1；核因子-κB。
长时间UPR的有害作用
早期UPR缓解内质网应激并确保细胞存活。然而，长时间或持续的UPR（也称为ER应激反应）会引发复杂的相互作用和平行反应网络，从而导致病理后果().1–三IRE-1α介导肿瘤坏死因子（TNF）受体相关因子-2（TRAF-2）的募集，TRAF-2激活凋亡信号调节激酶1（ASK1）和/或促进凋亡的JNK。Bax/Bak是Bcl-2蛋白家族的两个促凋亡成员，它易位到内质网膜，导致Ca2+释放，导致钙蛋白酶活化或导致线粒体去极化，促进氧化应激。活化的钙蛋白酶可激活啮齿动物内质网内滞留的caspase-12和人类caspase-4，导致线粒体下游执行者caspase的级联激活，与活化的JNK一起调节细胞凋亡。
PERK的持续激活和随后的eIF2α磷酸化上调ATF-4，从而增加C/EBP同源蛋白（CHOP或GADD153）的表达。1,2,8CHOP是一种转录因子，它与GRP78一起的表达增加是UPR和ER应激反应的标志，因此特别值得关注。CHOP阴性细胞对内质网应激诱导的凋亡的各种刺激具有抵抗力。8CHOP如何介导细胞凋亡目前尚不清楚。CHOP的表达增加与抗凋亡Bcl-2的下调、ER氧化酶1（ERO1）的上调有关，ERO1促进氧化应激引起炎症反应，GADD34的上调使eIF2α去磷酸化，导致早期UPR翻译衰减的逆转，从而加剧ER应激。最近，Bim是Bcl-2家族中仅有促凋亡BH3的成员，已被证明对内质网应激诱导的各种细胞类型的凋亡至关重要，无论是在培养物中还是在整个动物体内。9此外，与内质网应激平行，TNF和dsRNA（病毒）激活PKR，氨基酸剥夺激活氮蛋白激酶（GCN2）的一般控制。PKR和GCN2磷酸化elF-2α激酶，这些激酶阻止翻译，通过ATF-4/CHOP途径促进凋亡，并通过抑制核因子（NF）-κB依赖性保护蛋白的合成而对TNF杀伤敏感。10
延长UPR可导致甘油三酯和胆固醇的生成增加。甾醇调节元件结合蛋白（SREBP-lc和SREBP-2）是雌激素受体相关转录因子，可能在这一结果中发挥关键作用。2SREBP通过RIP被位点1蛋白酶（S1P）和位点2蛋白酶（S2P）激活。激活的SREBP转位到控制甘油三酯和胆固醇合成的基因的细胞核和启动子表达。内质网应激如何促进SREBP的激活尚不完全清楚。由于SREBP与SREBP裂解激活蛋白（SCAP）形成复合物，SCAP通过与Insig的相互作用保留在内质网中，Insig快速翻转，11,12内质网应激导致的翻译停滞可能导致Insig蛋白的快速下降，这将允许SREBP迁移到高尔基体进行激活。内质网应激导致的翻译停滞可能导致Insig蛋白的快速下降，这将允许SREBP迁移到高尔基体进行激活。另一种可能性是内质网应激反应对JNK的激活诱导胰岛素抵抗，从而增加SREBP的转录表达。胰岛素对SREBP-1c转录的影响在肝脏中被胰高血糖素所对抗。13链脲佐菌素（STZ）糖尿病大鼠肝脏中SREBP-1c mRNA表达降低，并通过胰岛素治疗恢复。14胰岛素对SREBP-1c表达的影响由PI（3）激酶依赖途径介导。下游效应器尚不清楚，有证据表明PKB/Akt和PKCλ都可能参与。15,16
内质网应激在肝损伤模型中的作用
内质网应激反应最近在广泛的肝损伤实验模型中得到了认可，而肝损伤是几乎所有类型人类肝病发病机制中一个新兴的研究领域().
表1
| 病因学 | 涉及ER组件 | 伤害 | 工具书类 |
|---|
| 遗传缺陷 | | | |
| 纤维蛋白原 | ERAD公司 | 肝硬化 | 17 |
| 富马利乙酰醋酸酯 | GRP78、eIF2α、CHOP、caspase-12、， | 肝衰竭，肝癌发生 | 18 |
| α1-抗胰蛋白酶 | NF-κB过载反应 | 细胞凋亡，肝细胞癌 | 19–21 |
| 血色病基因 | GRP78、ATF-6、CHOP、EOR-NF-κB | 肝硬化、肝癌 | 22 |
| 病毒 | | | |
| 丙型肝炎病毒 | GRP78和94、CHOP、Ca2+NF-κB耗竭 | ↑丙氨酸氨基转移酶、肝炎、细胞凋亡、癌症 | 2,23–25 |
| 乙型肝炎病毒 | GRP78、ATF-6、IRE-1-XBP1 | ↑丙氨酸氨基转移酶、肝炎、癌症 | 26,27 |
| 药物 | | | |
| 对乙酰氨基酚 | ERp72、CHOP、ATF-6、caspase-12 | ↑ALT、凋亡、肝衰竭 | 28 |
| 甲氧吡啶 | eIF2α、ATF-4、GRP78 | 肝癌发生 | 29,30 |
| HIV蛋白酶抑制剂 | CHOP、ATF-4、XBP-1、SREBP | ↑ALT、凋亡、脂肪堆积 | 31 |
| 缺血/再灌注 | GRP78、CHOP、GADD34、XBP1、PERK、eIF2αATF-6、Bax抑制剂、caspase-12 | ↑ALT、凋亡、炎症、， | 32–36 |
| 饱和脂肪、胆固醇 | GRP78、CHOP、XBP-1、IRE-1、caspase-12 | 细胞凋亡、脂肪肝、炎症 | 37–41 |
| Scurvy公司 | GRP78、GRP94、PDI | 细胞凋亡 | 42 |
| 活性氧物种（H2O（运行）2) | PERK、GRP78、XBP-1 | 角蛋白内含物 | 43 |
| 重金属（Cd、Ni、Co） | GRP78、CHOP、碱性磷酸酶 | ↑中高音 | 44,45 |
| 高同型半胱氨酸血症 | GRP78、CHOP、SREBP | ↑ALT、脂肪肝、细胞凋亡 | 46–50 |
| 脂多糖 | IRE-1、ATF-6、eIF2α | 肝硬化 | 51 |
| 酒 | GRP78、CHOP、SREBP、ATF-6 | ↑ALT、凋亡、脂肪肝、炎症 | 50,52,53 |
遗传性疾病
突变酶的畸形突变蛋白或代谢物的积累通常会引起内质网应激。具有不同纤维蛋白原的患者在内质网和肝硬化中出现错误折叠蛋白的积聚。17由于富马酸乙酯水解酶缺乏导致细胞培养中的内质网应激，富马酸乙酸酯异常积累。18这种缺陷导致遗传性酪氨酸血症1型疾病，在缺乏NTBC（2-（2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰基）-1,3环己烷二酮）治疗的小鼠中观察到内质网应激和细胞凋亡。α-抗胰蛋白酶缺乏症（α1-AT）可导致10%的受影响患者出现重大肝病，α1-AT的非聚合物形成突变体诱导UPR，但未检测到肝损伤，而聚合物形成常见突变蛋白诱导UPR并引发内质网应激反应的损伤成分，如EOR（NF-κB激活）。19表达聚合酶形成突变蛋白的转基因小鼠CHOP和GRP78的表达增加，更容易受到胆管结扎胆汁淤积所致的肝纤维化的影响。20,21遗传性血色素沉着症（HH）是一种与铁超载相关的遗传性疾病，由突变C282Y HFE蛋白滞留在ER中引起。突变C282Y-HFE蛋白在HEK293细胞中的表达触发UPR、EOR和凋亡反应。此外，C282Y HFE和α1-AT突变蛋白的共存互为潜在的疾病调节剂。22
病毒性肝炎和损伤
病毒复制过程中的病毒蛋白产生触发UPR，该UPR通过限制病毒蛋白翻译发挥保护作用，或通过防止内质网应激诱导的细胞死亡发挥有害作用，从而使病毒蛋白持续积累。2此外，也许由于宿主与病原体的相互作用，病毒以某种方式进化出了各种机制来应对UPR，这也允许病毒继续复制。细胞培养或转基因模型的证据表明，丙型肝炎病毒（HCV）复制子或单个成分诱导了UPR基因的表达以及肝损伤。例如，HCV复制子诱导sXBP-1，但抑制Huh-7中ERAD的诱导。23,24HCV复制子降低了阻止MHC-1组装的糖基化，从而促进了病毒的持续生成，避免了免疫清除，ER应激诱导的细胞凋亡导致严重肝损伤。25细胞中HCV或乙型肝炎病毒（HBV）蛋白表达诱导内质网应激反应，导致Ca2+从内质网释放，激活循环AMP反应元件结合蛋白（CREB）。活化的CREB上调蛋白磷酸酶2 Ac（PP2Ac），PP2Ac损害细胞周期调节并促进细胞凋亡，导致肝癌发生。26,27在受感染的人类肝脏中，UPR/ER应激反应也可能导致逃避病毒根除和促进肝损伤，因为在原位肝移植（OLT）后或伴随HIV感染中观察到伴随大量肝脏病毒载量的快速进行性肝损伤。
药物性肝病
对乙酰氨基酚（AAP）是一种广泛使用的药物，具有镇痛和解热作用。AAP过量是急性肝衰竭的主要常见原因，其确切机制尚不完全清楚。内质网腔内氧化还原失衡以及内质网应激信号和促凋亡事件的激活被认为和AAP过量引起的肝细胞损伤有关。事实上，AAP过量导致微粒体总谷胱甘肽（GSH）和GSH/GSSG比率下降。28ERp72和PDI硫醇的氧化还原状态向氧化状态转变。ATF6、CHOP和caspase-12也被激活，随后肝细胞凋亡增加，所有这些都表明ER应激在AAP诱导的肝损伤中起着关键作用。
其他引起典型内质网应激的药物是甲基比林和HIV蛋白酶抑制剂（PI）。美沙比利引起的肝损伤随着剂量的增加而加重。高剂量的甲基吡啶引发了数千种基因变化，包括与内质网应激相关的基因。29,30HIV PI包括安非那韦、阿他扎那韦和利托那韦用于治疗HIV感染患者。然而，阿他扎那韦和利托那韦引起严重的脂质紊乱，这与活性SREBP水平增加、UPR信号激活、诱导凋亡和巨噬细胞中泡沫细胞的形成有关。31蛋白酶抑制剂如何引起内质网应激目前尚不清楚。有趣的是，在相同浓度下，安非那韦没有显著效果。这可能提供有用的信息来帮助预测新的HIV PI开发中的临床不良反应，并更好地了解HIV PI诱导的ER应激和血脂异常的细胞机制。最有可能的是，药物诱导的内质网应激促进脂肪肝的发展，而脂肪肝反过来又诱导内质网紧张。
缺血再灌注损伤
肝脏缺血再灌注损伤（IRI）是一个涉及氧化应激、炎症和细胞死亡的多步骤过程。线粒体功能失调和两个细胞器之间的ER或病理生理相互作用可能是IRI的关键。IRI中的线粒体途径涉及活性氧物种（ROS）、NF-κB活化、主要启动子（caspase-9）和效应子（caspase-3）caspases活性增加。例如，已知存在于内质网和线粒体中的细胞色素P450 2E1（CYP2E1），32在IR期间被下调，导致氧化应激。线粒体功能障碍也会导致ATP耗竭，导致Ca2+从ER中释放。33新的证据表明，IRI与内质网应激的特征有关，包括GRP78、CHOP、sXBP-1和PERK的增加。Bax抑制剂-1（BI-1）存在于内质网并抑制内质网胁迫诱导的凋亡。34BI-1基因敲除小鼠表现出增强的内质网应激反应和IRI。35小分子化学伴侣4-苯基丁酸钠可保护肝脏免受IR诱导的内质网应激介导的凋亡。36所以，内质网和线粒体的联合保护可能是提高肝移植存活率和功能完整性的更好的治疗途径。
肝脏脂肪变性和糖尿病的并发症
内质网应激、肝脏脂肪变性和糖尿病之间的因果关系是复杂的，但可以更好地理解为内质网紧张-疾病-糖尿病的动态三角关系。关于脂质和内质网应激，饮食中的高多不饱和或饱和脂肪可能会导致内质网压力相关损伤。研究表明，高蔗糖或饱和脂肪与大鼠sXBP-1、GRP78和CHOP以及胱天蛋白酶-3活性的增加有关。37内质网饱和脂质含量增加直接损害内质网的形态和完整性。38棕榈酸酯处理小鼠肝细胞可诱导JNK持续活化和胰岛素抵抗。39然而，内质网应激诱导的SREBP破坏了脂质稳态，导致肝脏脂肪变性。2参与炎症的TNF-α也通过部分激活小鼠肝脏中的胰岛素-胰岛素-SREBP信号通路诱导脂肪变性。40此外，脂质稳态的破坏会损害免疫反应，从而加重脂肪变性。这是因为肝脏富含天然杀伤T（NKT）细胞，这些细胞对由CD-1分子簇所呈现的脂质抗原作出反应。正确呈现的脂质抗原是NKT细胞最佳成熟和活化所必需的。ER应激已被证明可降低ob/ob肝细胞和肝脏中的CD-1，并导致NKT细胞失调。41因此，脂肪变性和内质网应激之间的恶性循环促进了脂肪变性向脂肪性肝炎的发展。
内质网应激与糖尿病之间的关系更为密切。内质网应激诱导tribbles 3（TRB3）抑制Akt并诱导JNK抑制胰岛素受体底物-1（IRS-1）。Akt或IRS-1失活会导致肝脏出现胰岛素抵抗。54通过ATF-4和CHOP的协同作用，糖尿病小鼠的TRB3表达显著增加。肥胖（肥胖/肥胖或高脂肪饮食）引起的肝脏内质网应激与细胞和小鼠模型中JNK的过度激活和IRS-1的失活有关。喂食高脂肪饮食的XBP-1+/-小鼠表现出胰岛素抵抗，并在内质网应激反应增加的情况下发展为2型糖尿病，这是由于UPR保护受损所致。55氧调节蛋白150（ORP150）是一种ER伴侣蛋白，过度表达可改善db/db糖尿病肥胖小鼠的胰岛素抵抗，而正常小鼠的ORP150沉默可降低胰岛素敏感性。56此外，用4-苯丁酸或牛磺脱氧胆酸（化学伴侣）治疗肥胖和糖尿病小鼠，可恢复葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和脂肪肝的消退，同时显著抑制PERK、IRE-1α和JNK的活化。57然而，胰岛素抵抗会导致肝脏脂肪变性。碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）样SREBP-1c调节脂肪生成基因的表达。胰岛素抵抗ob/ob小鼠肝脏中ChREBP基因表达和ChREBP核蛋白含量显著增加。58肝脏特异性抑制ChREBP通过特异性降低脂肪生成率显著改善肝脏脂肪变性。59
简言之，在内质网应激性脂肪变性糖尿病的三角形中，内质网应激介导SREBP的RIP、细胞凋亡以及炎症和免疫反应，导致脂质稳态的破坏。脂质的某些成分会破坏内质网膜的完整性，损害UPR，导致或加剧内质网应激反应。内质网应激诱导JNK持续激活，导致胰岛素抵抗，胰岛素抵抗通过ChREBP或SREBP上调脂肪生成，从而促进肝脂肪变性的发展().
提出的模型阐明了内质网（ER）和/或线粒体应激在酒精诱导肝损伤中的作用。固醇调节元件结合蛋白；TRB3，tribbles 3；丝氨酸卟啉激酶（PKB）；JNK、c-jun-N个-末端激酶；胰岛素受体底物；ChREBP，碳水化合物反应元件结合蛋白；CHOP、C/EBP同源蛋白；半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶12；热休克蛋白10；热休克蛋白60；细胞色素Cc（c）; 谷胱甘肽。
H造成的磨损和损坏2O（运行）2和重金属
抗坏血酸（维生素C）摄入不足会导致某些缺乏古龙内酯氧化酶的物种出现坏血病，古龙内内酯氧化酶是抗坏血酸酶合成的最后一步催化剂。持续的抗坏血酸缺乏导致豚鼠肝脏内质网应激、UPR和凋亡，表明蛋白质加工不足参与坏血病的病理过程。42抗坏血酸缺乏如何导致内质网应激尚不清楚，但由于抗坏血酸酶缺乏导致微粒体抗坏血酶氧化酶功能障碍可导致蛋白质巯基氧化增强，从而导致蛋白质畸形。此外，抗坏血酸可以与氧发生单电子转移反应，生成ROS交替氧化还原状态，并影响内质网中适当的蛋白质折叠。最近的证据进一步支持了ROS与内质网应激之间的联系，即H的生成2O（运行）2来自葡萄糖氧化酶处理的HepG2细胞诱导ER功能障碍并导致Mallory体的形成。43
重金属作为辅因子在调节酶反应中起着重要作用。然而，重金属通过饮用水、食物和香烟烟雾积聚在器官中，尤其是肝脏和肾脏中，会导致损伤。最近，内质网应激被证明与重金属诱导的损伤有关。44,45小鼠全身暴露于镉、镍或钴导致快速、短暂和可逆的内质网应激诱导体内因此，在处理重金属诱导的肝损伤时，应考虑以ER为靶点的治疗药物。
高同型半胱氨酸血症与酒精性肝损伤
同型半胱氨酸（Hcy）是一种参与蛋氨酸代谢的中间氨基酸。营养缺乏和某些清除Hcy的酶的突变会导致高同型半胱氨酸血症（HHcy），这通常与脂肪肝有关。2,46–50动物模型中的最新证据表明，HHcy与内质网应激有关，内质网胁迫激活SREBP，导致脂肪肝。46,47,50Hcy可能通过一些潜在的机制诱导内质网应激。硝基化的Hcy可以逃避蛋氨酸tRNA合成酶的校对和编辑，并可能被错误地并入新生蛋白质中，导致错误折叠或展开。在蛋氨酸tRNA合成酶的作用下，Hcy可以转化为主动性硫代内酯，它要么修饰蛋白质上的赖氨酸残基和其他游离胺基，要么破坏二硫键的形成，导致内质网畸形。在患有Hcy代谢遗传障碍的人类和喂食高蛋氨酸饮食的小鼠中检测到Hcy硫内酯水平升高。60
肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化和肝硬化是酒精性肝病（ALD）的特征。导致ALD的因素包括但不限于氧化还原状态的改变、氧化应激、细胞因子环境和信号的改变、免疫反应受损以及编码SOD2、CD14内毒素受体、TNF-α、TGF-β和血管紧张素原抑制的基因多态性。61ER应激对ALD的影响最近在动物模型中被证实(). 首先，在胃内酒精喂养小鼠中，观察到严重的脂肪变性、散在的细胞凋亡和坏死性炎症灶。50用微阵列基因表达谱对胃内酒精喂养小鼠和配对喂养小鼠的肝脏样本进行分析，结果显示，最初与UPR或ER应激反应相关的一组基因的表达发生了改变。通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）和免疫印迹检测到SREBP-1c和SREBP-2及其应答基因的表达中度上调。50,62SREBP-lc基因敲除小鼠对甘油三酯积累有保护作用，但对SREBP-2的乙醇诱导介导的胆固醇升高没有保护作用。快速翻转Insig中的内质网应激阻滞可能有助于该模型中SREBP的释放和激活。喂食乙醇的CHOP基因敲除小鼠在内质网应激的其他标志物或脂肪肝方面没有变化。然而，CHOP基因敲除小鼠表现出最小的凋亡。63这表明ER应激似乎通过CHOP在该小鼠模型中引起细胞凋亡。其次，在另一个喂食酒精的豚鼠模型中，发现肝脏脂肪变性和凋亡伴随着CYP2E1、GRP78和SREBP-1c的mRNA水平的增加，以及CYP2E2、GRP78、nSREBP和活化caspase-12的蛋白水平的增加。52此外，产脂酶脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）的转录物在乙醇饲养的小型猪中升高。喂食酒精的微型猪的证据支持内质网应激反应与ALD发病机制的相关性。第三，脂多糖（LPS）与ALD相关；61,64最近的证据表明，UPR参与了LPS诱导的损伤。大鼠肝硬化在基础状态下表现出部分UPR激活，如eIF2α激活所示，而在LPS攻击后表现出完全UPR，如IRE1、ATF-6和eIF2α激活所示。51未发现LPS诱导NF-κB依赖性抗凋亡蛋白的积累，表明UPR使肝硬化肝对LPS/TNF-α介导的凋亡敏感。可以想象，酒精诱导的肝硬化也会发生过敏反应。第四，在ALD的Lieber-DeCarli狒狒模型中，使用cDNA阵列分析确定了一些分子通路发生改变。53虽然在本研究中没有发现内质网应激机制，但补充数据中列出的基因包括钙蛋白酶2、钙蛋白酶p94和ERD21的上调和eIF2α的下调。此外，通过比较非疾病和肝硬化肝组织中的基因表达谱，将研究扩展到人类ALD，阵列显示的基因中还包括钙蛋白酶的上调和钙网蛋白的下调。因此，上述几条证据支持内质网应激反应有助于ALD。
ALD期间是什么导致内质网应激？HHcy、乙醛加合物和氧化应激是重要的候选者(). 主要由酒精诱导的CYP2E1和NADH/NAD比值增加引起的氧化应激+一般来说，会产生许多非特异性效应，包括内质网应激反应。乙醛能够诱导培养HepG2细胞的内质网应激和大鼠肝癌细胞SREBP-1的激活。65,66ALD中Hcy诱导的内质网应力由特定的体内证据值得进一步讨论。在酗酒的人类受试者中观察到HHcy675–10%的普通人群患有HHcy，主要是由于5，10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变或叶酸缺乏所致。2灌胃酒精后，小鼠血浆Hcy显著增加5至10倍。50用甜菜碱喂食酒精喂养的小鼠，可以消除内质网应激，降低丙氨酸氨基转移酶（ALT），改善肝脏脂肪变性和细胞凋亡，甜菜碱能提供甲基供体，促进Hcy转化为蛋氨酸。50在摄入酒精和叶酸缺乏的饲料中添加S公司-腺苷蛋氨酸（SAM）有助于Hcy代谢正常化。68通过灌胃（15 mg/小鼠）喂饲同型半胱氨酸后8 h内，检测到包括IRE-1α、ATF-6和PERK在内的每个主要内质网应激传感器的激活。通过灌胃（150 mg/只小鼠）急性摄入酒精不会引起Hcy升高或与Hcy灌胃（Ji C）类似的内质网应激传感器的激活等.，未发布。数据，2007年）。这些结果为HHcy、ER应激和ALD之间的联系提供了有力的旁证。
慢性酒精诱导的蛋氨酸代谢障碍似乎与HHcy有关。Hcy的去除包括半胱氨酸β-合成酶（CBS）催化的GSH形成的转硫作用和蛋氨酸合酶（MS）和β-同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）催化的蛋氨酸的再甲基化。在灌胃酒精喂养小鼠中观察到MS、BHMT和CBS mRNA的改变。69乙醇的作用机制尚不清楚，但与TNFα无关，因为它们在喂食乙醇的TNF-R1敲除小鼠中未发生改变。69BHMT使大约50%的肝脏Hcy重甲基化尤其令人感兴趣，因为它具有肝脏和肾脏特异性和维生素非依赖性。2在90%的HCV诱导肝硬化患者和大约50%的慢性酒精诱导肝硬化患者中发现BHMT mRNA严重减少。70最近研究了BHMT及其甲基多诺贝坦在肝脏脂肪变性和损伤中的直接作用。71BHMT在HepG2细胞中的过度表达抑制了Hcy诱导的内质网应激反应、脂质积累和细胞死亡。抑制原代小鼠肝细胞中的BHMT可增强Hcy诱导的内质网应激反应和细胞损伤，但不能增强膜霉素诱导的内酯网应激反应。在肝脏外周器官表达人BHMT的转基因小鼠对慢性酒精灌注或高蛋氨酸和低脂饮食（Ji C）诱导的HHcy和脂肪肝具有抵抗力等.，未着色。数据，2007年）。此外，在甜菜碱存在下，BHMT的表达与载脂蛋白B（apoB）表达增加相关，SAM增加至S公司-腺苷同型半胱氨酸（SAH）比值。这表明，除了消除HHcy和ER应激外，BHMT/甜菜碱系统的有益作用可能有助于其对抗ALD。71
内质网应激是否导致线粒体应激或损伤导致ALD？慢性酒精诱导的线粒体应激是可能的，目前正在我们的研究中。内质网中UPR代谢酒精和消耗ATP导致的细胞ATP不足会影响线粒体蛋白质的折叠和降解，这需要线粒体中的ATP和分子伴侣，如热休克蛋白（Hsp60/Hsp10）。在这方面，线粒体应激和线粒体伴侣的改变可能会产生病理后果。例如，Hsp60的表达与细胞色素有关c（c）释放、caspase-3激活和凋亡。72还报道了Hsp10通过抑制LPS介导的Toll样受体信号传导而发挥抗炎活性。73因此，随着内质网应激释放更多Bax/Bak，Hsp60或Hsp10的变化将加剧ALD，并且慢性饮酒后经常检测到肠源性LPS水平升高。61,64就线粒体损伤而言，内质网应激诱导的SREBP-2介导的线粒体胆固醇积聚可能是其原因之一。在HepG2细胞中，乙醛诱导内质网应激和线粒体中胆固醇的积累。74胆固醇增加了线粒体内膜粘度，损害了线粒体GSH转运，导致线粒体GSH耗竭，并增加了对TNF和FasL信号通路的细胞死亡敏感性。75因此，内质网和线粒体之间的相互作用可能会恶化ALD，两者都应作为预防和治疗的目标。
前景和未来方向
了解内质网应激在各种人类肝病发病机制中的作用是一个迅速兴起的兴趣领域。尽管近年来取得了许多进展，但重要问题仍有待回答。上游压力信号如何被IRE-1α、ATF-6和PERK这三个传感器识别尚不清楚，识别的任何结构基础都将为设计有效药物提供线索。在实验条件下，严重内质网应激可以同时激活这三个传感器，但在多种病理生理条件下，较小或逐渐的应激可能无法同样激活这三种传感器。三种传感器激活的速度和程度可能决定内质网应激的结果及其在特定疾病中的作用。也可以想象，内质网应激信号与其他病理生理途径之间存在相互作用。此外，不同类型的肝细胞（实质细胞与非实质细胞）对内质网应激的敏感性可能不同，并且表现出不同程度的损伤。ER应激信号的解剖和分化可能揭示ER应激反应在导致肝损伤中的特殊重要性。
关于酒精诱导的HHcy、ER应激和肝损伤，有三个问题突出。首先，由于酗酒者Hcy水平普遍升高，酗酒者ALD发病率较低，此外还有几条强有力的证据支持Hcy与肝脂肪变性之间的关系，我们是否应该假设与Hcy代谢相关的一些常见多态性导致特定个体对ALD的易感性？需要收集大量表型良好的病例和对照，这当然需要国家和多国合作，以确定参与ALD发病机制的Hcy代谢的可能遗传多态性。其次，尽管内质网应激反应和SREBP-1c的激活通常与酒精性脂肪变性和脂肪毒性有关，但内质网胁迫如何诱导SREBP的激活尚不清楚。对ER膜上与SREBP相关的其他因素进行结构分析可能是回答这个问题的关键。第三，内质网应激反应是否导致酒精性纤维化甚至肝硬化？如果是的话，除了内质网应激诱导的细胞死亡可能释放一般的纤维生成因子外，内质网胁迫信号的哪些特定成分也参与其中？
致谢
这项工作得到了NIH拨款R01 AA014428、P50 AA11999和P30 DK48522的部分支持。
工具书类
1Schroder M，Kaufman RJ。哺乳动物展开蛋白质反应。每年。生物化学评论。2005;74:739–789.[公共医学][谷歌学者] 2Ji C，Kapowitz N.急诊室应激：肝脏能应付吗？《肝素杂志》。2006;45:321–333.[公共医学][谷歌学者] 三。Marciniak SJ，Ron D.疾病中的内质网应激信号。生理学。版次。2006;6:1133–1149.[公共医学][谷歌学者] 4Schubert U、Anton LC、Gibbs J、Norbury CC、Yewdell JW、Bennink JR。蛋白酶体对大部分新合成蛋白质的快速降解。自然。2000;404:770–774.[公共医学][谷歌学者] 5Hollien J、Weissman JS。内质网定位信使核糖核酸在未折叠蛋白质反应过程中的衰变。科学。2006;313:104–107.[公共医学][谷歌学者] 6加利福尼亚州迪尔市Cullinan SB。内质网应激后，Nrf2依赖PERK的激活有助于氧化还原稳态和细胞存活。生物学杂志。化学。2004;279(20):108–117.[公共医学][谷歌学者] 7Yorimitsu T，Klinsky DJ。吃内质网：通过自噬进行质量控制。趋势细胞生物学。2007;17:279–285.[公共医学][谷歌学者] 8Ron D，Walter P.内质网中的信号整合揭示了蛋白质反应。自然修订版分子细胞生物学。2007;8:519–529.[公共医学][谷歌学者] 9Puthalakath H、O'Reilly LA、Gunn P等。内质网应激通过激活BH3-only蛋白Bim触发细胞凋亡。单元格。2007;129:1337–1349.[公共医学][谷歌学者] 10Scheuner D、Patel R、Wang F等。真核翻译起始因子2 oc亚单位的双标记RNA依赖性蛋白激酶磷酸化介导细胞凋亡。生物学杂志。化学。2006;281(21):458–468.[公共医学][谷歌学者] 11Gong Y，Lee JN，Lee PC，Goldstein JL，Brown MS，Ye J.甾醇调节的Insig-1泛素化和降解为胆固醇合成和摄取的反馈控制创造了一种聚合机制。单元格元数据。2006;三:15–24.[公共医学][谷歌学者] 12Sun LP，Li L，Goldstein JL，Brown MS.Insig是甾醇介导抑制Scap/SREBP与COPII蛋白结合所必需的。生物学杂志。化学。2005;280:26483–26490.[公共医学][谷歌学者] 13.Foretz M、Pacot C、Dugail I等。葡萄糖激活肝脏成脂基因表达需要ADD1/SREBP-1c。分子细胞生物学。1999;19:3760–3768. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 14Shimomura I、Bashmakov Y、Ikemoto S、Horton JD、Brown MS、Goldstein JL。胰岛素选择性增加链脲佐菌素诱导糖尿病大鼠肝脏中SREBP-1c mRNA。程序。美国国家科学院。科学。美国。1999;96(13):656–661. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 15Matsumoto M、Ogawa W、Akimoto K等。肝脏中的PKClambda介导胰岛素诱导的SREBP-1c表达，并确定肝脏脂质含量和整体胰岛素敏感性。临床杂志。投资。2003;112:935–944. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 16Taniguchi CM、Kondo T、Sajan M等。磷脂酰肌醇3-激酶通过Akt和PKClambda/zeta对肝脏葡萄糖和脂质代谢的差异性调节。单元格元数据。2006;三:343–353.[公共医学][谷歌学者] 17Kruse K，Dear A，Kaltenbrun E等。通过内质网相关蛋白降解和自噬从内质网清除的突变纤维蛋白原：肝脏疾病的解释。美国病理学杂志。2006;168:1299–1308. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 18Bergeron A，Jorquera R，Orejuela D，Tanguay R。内质网应激在遗传性I型酪氨酸血症中的作用。生物学杂志。化学。2006;281:5329–5334.[公共医学][谷歌学者] 19Hidwegi T、Schmidt B、Hale P、Perlmutter D。内质网中突变体al-抗胰蛋白酶Z在激活caspases-4和-12 NFkB以及BAP31（但不是未折叠蛋白反应）中的积累。生物学杂志。化学。2005;280(39):002-15.[公共医学][谷歌学者] 20Papp E，Szaraz P，Korcsmaros T，Csermely P。错误折叠α1-抗胰蛋白酶转基因小鼠内质网伴侣复合体、氧化还原状态和蛋白二硫还原酶活性受损的变化。美国财务会计准则委员会J。2006;20:1018–1020.[公共医学][谷歌学者] 21Mencin A、Seki E、Osawa Y等。α-1抗胰蛋白酶Z蛋白（PiZ）增加胆汁淤积小鼠模型的肝纤维化（p NA）肝病学。2007;46:1443–1452.[公共医学][谷歌学者] 22Lawless MW，Mankan AK，White M，O'dwyer MJ，Norris S.遗传性血色素沉着症C282Y HFE蛋白在HEK293细胞中的表达激活特定内质网应激反应。BMC细胞生物学。2007;8:30. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 23Tardif KD、Mori K、Kaufman RJ、Siddiqui A。丙型肝炎病毒抑制未折叠蛋白反应的IRE1-XBP1途径。生物学杂志。化学。2004;279:17158–17164.[公共医学][谷歌学者] 24郑毅，高波，叶莉，等。丙型肝炎病毒非结构蛋白NS4B可以调节未折叠蛋白反应。微生物学杂志。2005;43:529–536.[公共医学][谷歌学者] 25Fournillier A、Wychowski C、Boucreux D等。N-糖基化位点突变可增强丙型肝炎病毒E1包膜蛋白特异性免疫反应的诱导。J.维罗尔。2001;75(12):088–097. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 26Benali Furet N，Chami M，Houel L等。丙型肝炎病毒核心通过诱导内质网应激和内质网钙耗竭触发肝细胞凋亡。致癌物。2005;24:4921–4933.[公共医学][谷歌学者] 27Christen V，Treves S，Duong FH，Heim MH.肝炎病毒激活内质网应激反应上调蛋白磷酸酶2A。肝病学。2007;46:558–565.[公共医学][谷歌学者] 28Nagy G，Kardon T，Wunderlich L，等。对乙酰氨基酚诱导小鼠肝脏内质网依赖性信号传导。架构（architecture）。生物化学。生物物理学。2007;459:273–279.[公共医学][谷歌学者] 29Auman JT，Chou J，Gerrish K，等。通过比较靶组织和非靶组织中的差异基因表达，鉴定与甲基苯丙胺诱导的肝毒性相关的基因。环境。健康展望。2007;115:572–578. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 30Craig A、Sidaway J、Holmes E等。系统毒理学：大鼠甲硫氨酸诱导肝毒性的综合基因组、蛋白质组和代谢组学分析。蛋白质组研究杂志。2006;5:1586–1601.[公共医学][谷歌学者] 31Zhou H，Gurley E，Jarujaron S，等。HIY蛋白酶抑制剂激活未折叠的蛋白质反应并扰乱原代肝细胞中的脂质代谢。美国生理学杂志。2006;291：G1071–G1080。[公共医学][谷歌学者] 32Pahan K，Smith BT，Singh AK，Singh-I.大鼠肝脏过氧化物酶体中的细胞色素P-450 2E1：缺血/再灌注诱导的氧化应激的下调。自由基。生物医学。1997;23:963–971.[公共医学][谷歌学者] 33.Sakon M，Ariyoshi H，Umeshita K，Monden M.肝脏缺血再灌注，特别是钙依赖机制。外科今天。2002;32:1–12.[公共医学][谷歌学者] 34Bailly-Maitre B、Fondevila C、Kaldas F等。细胞保护基因bi-1是内质网应激和缺血再灌注损伤的内在保护所必需的。程序。美国国家科学院。科学。美国。2006;103:2809–2814. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 35Chae H，Kirn H，Xu C，等。BI-1调节与内质网应激相关的凋亡途径。摩尔细胞。2004;15:355–366.[公共医学][谷歌学者] 36Vilatoba M、Eckstein C、Bilbao G等。4-苯丁酸钠通过抑制内质网应激介导的凋亡来保护肝脏免受缺血再灌注损伤。外科手术。2005;138:342–351.[公共医学][谷歌学者] 37.Wang D，Wei Y，Pagliassotti M.饱和脂肪酸促进肝脂肪变性大鼠内质网应激和肝损伤。内分泌学。2006;147:943–951.[公共医学][谷歌学者] 38Borradaile N，Han X，Harp J，等。脂毒性细胞死亡中内质网结构和完整性的破坏。《脂质研究杂志》。2006;47:2726–2737.[公共医学][谷歌学者] 39.Solinas G，Naugler W，Galimi F，Lee MS，Karin M。饱和脂肪酸通过JNK介导的胰岛素受体底物磷酸化抑制胰岛素基因转录的诱导。程序。美国国家科学院。科学。美国。2006;103(16):454–459. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 40Endo M、Masaki T、Seike M、Yoshimatsu H。TNF-α通过增强固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的基因表达诱导小鼠肝脂肪变性实验生物。医学（梅伍德）2007;232:614–621.[公共医学][谷歌学者] 41Yang L，Jhaveri R，Huang J，Qi Y，Diehl AM。小鼠脂肪肝内质网应激、肝细胞CD1d和NKT细胞异常。实验室投资。2007;87:927–937.[公共医学][谷歌学者] 42Margittai E、Banhegyi G、Kiss A等。坏血病导致豚鼠肝脏内质网应激和细胞凋亡。《营养学杂志》。2005;135:2530–2534.[公共医学][谷歌学者] 43Hanada S、Harada M、Kumemura H等。氧化应激诱导培养细胞内质网应激并促进包涵体形成。《肝素杂志》。2007;47:93–102.[公共医学][谷歌学者] 44Hiramatsu N，Kasai A，Du S，等。急性重金属暴露后肝脏和肾脏中快速、暂时诱导内质网应激：转基因传感器小鼠的证据。FEBS信函。2007;581:2055–2059.[公共医学][谷歌学者] 45Dudley RE，Svoboda DJ，Klaassen CD。镉诱导大鼠肝脏超微结构变化的时间进程。毒物。申请。药理学。1984;76:150–160.[公共医学][谷歌学者] 46Werstack G、Lentz S、Dayal S等。同型半胱氨酸诱导的内质网应激导致胆固醇和甘油三酯生物合成途径的失调。临床杂志。投资。2001;107:1263–1273. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 47Hamelet J、Demuth K、Paul J、Delabar J、Janel N.由于胱硫醚β合成酶缺乏引起的高同型半胱氨酸血症会导致小鼠肝脏脂质稳态相关基因的失调。《肝素杂志》。2007;46:151–159.[公共医学][谷歌学者] 48Watanabe M、Osada J、Aratani Y等。胱硫醚β合成酶缺陷小鼠：轻度和重度同型半胱氨酸血症的动物模型。程序。美国国家科学院。科学。美国。1995;92:1585–1589. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 49Chen Z、Karaplis A、Ackerman S等。亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏小鼠表现出高同型半胱氨酸血症和甲基化能力降低，伴有神经病理学和主动脉脂质沉积。嗯，分子遗传学。2001;10:433–443.[公共医学][谷歌学者] 50Ji C，Kaprowitz N.甜菜碱可降低酒精喂养小鼠的高同型半胱氨酸血症、内质网应激和肝损伤。胃肠病学。2003;124:1488–1499.[公共医学][谷歌学者] 51Tazi KA、Bieche I、Paradis V等。体内改变了脂多糖感染肝硬化大鼠肝脏中未展开的蛋白反应和凋亡。《肝素杂志》。2007;46:1075–1088.[公共医学][谷歌学者] 52Esfandiari F、Villanueva JA、Wong DH、French SW、Halsted CH。慢性乙醇喂养和叶酸缺乏激活了小型猪的肝内质网应激途径。美国生理学杂志。胃肠测试。肝脏生理学。2005;289：G54–G63。[公共医学][谷歌学者] 53Seth D、Leo MA、McGuinness PH等。狒狒（Papio hamadryas）和人类肝脏中酒精性肝病的基因表达谱。美国病理学杂志。2003;163:2303–2317. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 54Du K，Herzig S，Kulkarni RN，Montmini M.TRB3：一种通过胰岛素抑制肝脏中Akt/PKB活化的tribbles同源物。科学。2003;300:1574–1577.[公共医学][谷歌学者] 55Ozcan U，Cao Q，Yilmaz E，等。内质网应激与肥胖、胰岛素作用和2型糖尿病相关。科学。2004;306:457–461.[公共医学][谷歌学者] 56Nakatani Y、Kaneto H、Kawamori D等。内质网应激与胰岛素抵抗和糖尿病的关系。生物学杂志。化学。2005;280:847–851.[公共医学][谷歌学者] 57Ozcan U、Yilmaz E、Ozcan L等。化学伴侣在2型糖尿病小鼠模型中减少内质网应激并恢复葡萄糖稳态。科学。2006;313:1137–1140. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 58Dentin R、Benhamed F、Hainault I等。ChREBP的肝脏特异性抑制可改善ob/ob小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。糖尿病。2006;55:2159–2170.[公共医学][谷歌学者] 59Postic C，Dentin R，Denechaud PD，Girard J.ChREBP，葡萄糖和脂质代谢的转录调节因子。每年。修订版螺母。2007;27:179–192.[公共医学][谷歌学者] 60Chwatko G、Boers GH、Strauss KA、Shih DM、Jakubowski H.亚甲基四氢叶酸还原酶或胱硫醚β合成酶基因突变或高蛋氨酸饮食增加人类和小鼠的同型半胱氨酸硫内酯水平。美国财务会计准则委员会J。2007;21:1707–1713.[公共医学][谷歌学者] 61Wilfred de Alwis NM，Day CP。酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的遗传学。塞米恩。肝脏疾病。2007;27:44–54.[公共医学][谷歌学者] 62Ji C，Chan C，Kapowitz N.在小鼠胃内乙醇喂养模型中，固醇反应元件结合蛋白（SREBP）脂肪生成途径在肝脂肪变性中的主要作用。《肝素杂志》。2006;45:717–724.[公共医学][谷歌学者] 63Ji C，Mehrian-Shai R，Chan C，Hsu Y，Kapowitz N。CHOP在小鼠胃内乙醇喂养模型中肝细胞凋亡的作用。酒精。临床。实验结果。2005;29:1496–1503. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 64Schenker S，Bay MK。酒精和内毒素：酒精性肝损伤的另一种途径？酒精。临床。实验结果。1995;19:1364–1366.[公共医学][谷歌学者] 65Dey A，Cederbaum AI.酒精和氧化性肝损伤。肝病学。2006;43：S63–S74。[公共医学][谷歌学者] 66Lluis JM、Colell A、Garcia-Ruiz C、Kapowitz N.Fernandez-Checa JC。乙醛通过内质网应激损伤HepG2细胞线粒体谷胱甘肽转运。胃肠病学。2003;124:708–724.[公共医学][谷歌学者] 67Sakuta H，Suzuki T.饮酒与血浆同型半胱氨酸。酒精。2005;37:73–77.[公共医学][谷歌学者] 68Esfandiari F，You M，Villanueva JA，Wong DH，French SW，Halsted CH.S-腺苷甲硫氨酸可抑制用叶酸缺乏饮食喂养的乙醇喂养的小猪的肝脏脂质合成。酒精。临床。实验结果。2007;31:1231–1239.[公共医学][谷歌学者] 69季C，邓Q，卡普维茨N.TNF-α在乙醇诱导的高同型半胱氨酸血症和小鼠酒精性肝损伤中的作用。肝病学。2004;40:442–451.[公共医学][谷歌学者] 70Avila MA、Berasain C、Torres L等。肝硬化和肝癌中参与蛋氨酸代谢的主要酶的mRNA丰度降低。《肝素杂志》。2000;33:907–914.[公共医学][谷歌学者] 71Ji C，Shinohara M，Kuhlenkamp J，Chan C，Kapowitz N。β-同型半胱氨酸甲基转移酶/甜菜碱系统对HepG2细胞和小鼠原代肝细胞的保护机制（p NA）肝病学。2007;46:1586–1596. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者] 72Arya R，Mallik M，Lakhotia SC。热休克基因——整合细胞存活和死亡。生物科学杂志。2007;32:595–610.[公共医学][谷歌学者] 73Johnson BJ、Le TT、Dobbin CA等。热休克蛋白10抑制脂多糖诱导的炎症介质生成。生物学杂志。化学。2005;280:4037–4047.[公共医学][谷歌学者] 74Coll O，Colell A，Garcia-Ruiz C等。2-酮戊二酸载体对酒精摄入的敏感性导致线粒体谷胱甘肽耗竭。肝病学。2003;38:692–702.[公共医学][谷歌学者] 75Mari M、Caballero F、Collel A等。线粒体游离胆固醇负荷对TNF和Fas介导的脂肪性肝炎的敏感性。单元格元数据。2006;4:185–198.[公共医学][谷歌学者] 
