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单元格元数据。作者手稿；PMC 2009年6月1日提供。
以最终编辑形式发布为：
单元格元数据。2008年6月；7(6): 476–484.
数字对象标识：10.1016/j.cmet.2008.03.010
预防性维修识别码：PMC2475602型
美国国立卫生研究院：尼姆斯54023
PMID：18522829

高血压与脑血管功能障碍

科斯坦蒂诺·伊德科拉和罗宾·戴维森
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

总结

原发性高血压对大脑有毁灭性影响，是中风的主要原因，也是痴呆的主要原因。高血压改变了脑血管的结构，破坏了确保大脑充足血液供应的复杂血管调节机制。这些改变威胁大脑的血液供应，增加大脑对缺血性损伤和阿尔茨海默病的敏感性。这篇综述聚焦于高血压破坏脑血管的机制，强调了最近的进展和悬而未决的问题。

介绍

高血压是西方世界的主要健康问题之一。高血压是指收缩压高于140毫米汞柱或舒张压高于90毫米汞柱的血压升高，困扰着25%的普通人群，是影响大脑、心脏和肾脏的严重疾病的首要危险因素(Messerli等人，2007年). 虽然人们对控制血压的机制了解很多，但高血压的具体病因只能在少数患者中确定。因此，在大多数情况下，无法找到血压升高的原因，因此称为“原发性高血压”。幸运的是，有各种各样的治疗方法可用于降低血压，并且它们的使用减少了高血压引起的疾病负担(Messerli等人，2007年). 此外，人们对高血压如何导致易感器官损伤有了更好的认识，从而提高了器官特异性治疗的可能性(Messerli等人，2007年).

大脑是高血压有害影响的主要靶点，并对很大一部分相关的死亡率和发病率负责(Dahlof，2007年). 高血压是中风的首要危险因素，也是认知能力下降和痴呆的主要原因(Dahlof，2007年) (图1). 血压和中风死亡率之间存在线性关系，在接受高血压治疗的患者中，收缩压增加1 mmHg会使中风死亡率增加2%(Palmer等人，1992年). 此外，高血压是阿尔茨海默病（AD）的一个强大危险因素(图1)是老年痴呆症最常见的原因(Kelley和Petersen，2007年). 神经血管调节和高血压病理生物学的最新进展使人们对高血压如何破坏大脑血液供应有了更深入的了解。这些新发现为目前重新评估高血压对脑血管的影响提供了机会。

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高血压、中风和痴呆

高血压在中风和痴呆这两种主要的脑部疾病中起着关键作用。中风可由大脑大动脉闭塞（缺血性中风）或脑内小动脉破裂（出血）引起。高血压还导致Willis环浆果状动脉瘤破裂，导致蛛网膜下腔出血（蛛网网膜下出血）。缺血可通过缺血血管破裂或泄漏血管的血液外渗导致出血。相反，出血会压迫周围区域并减少局部血流，从而导致缺血。血管性认知障碍（VCI）是由皮层下白质中的小动脉闭塞引起的，它中断了为认知和记忆服务的神经连接(崔，2007). 一次中风可以通过中断与记忆和认知有关的回路，如中线丘脑（战略梗死性痴呆；SID），导致痴呆。多次中风可通过产生累积性脑损伤（多梗死性痴呆；MID）导致痴呆。高血压是阿尔茨海默病（AD）的危险因素，AD是一种由淀粉样蛋白-β积聚引起的进行性痴呆(Staessen等人，2007年). 虽然血管性痴呆和AD传统上被认为是独立的实体，但最近的证据表明它们具有共同的相互作用的致病因素(Iadecola，2004年).

大脑血液供应

颅内脑动脉从位于大脑底部的Willis环上脱落，并在大脑表面形成逐渐变小的血管。这些表面血管被称为软脑膜动脉，分支成较小的血管，这些血管穿透大脑物质，形成小动脉和毛细血管。就像身体的其他部位一样，大脑血管里布满了内皮细胞。动脉和小动脉有一层或多层平滑肌细胞（肌细胞），即调节血管直径的收缩细胞。在毛细血管中，周细胞取代了肌细胞。大脑动脉和小动脉由来自大脑自主神经节和感觉神经节的神经纤维支配(Iadecola和Nedergaard，2007年). 较小的小动脉（≤100µm）和毛细血管被星形胶质细胞的脚端突起完全包裹(Iadecola和Nedergaard，2007年). 由于血脑屏障（BBB），脑毛细血管无法渗透大多数血源性物质(兹洛科维奇，2008). 与其他器官不同，脑实质外动脉和小动脉占血管阻力的2/3，而脑内小动脉和毛细血管占其余的1/3(Faraci和Heistad，1990年). 因此，位于脑外的血管对脑实质血流的影响最大。

脑循环的适应性反应

大脑的燃料储备有限，其完整性取决于通过血流输送的氧气和能量基质的持续供应。因此，大脑血管被赋予了适应性机制，以确保大脑在任何时候都能获得充足的血液(图2). 下文简要介绍了与高血压脑血管效应相关的主要控制机制。

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脑循环的神经血管单位和适应性反应

神经元、星形胶质细胞、肌细胞和内皮细胞协同作用，维持适当的脑灌注。当神经活动增加时，功能性充血增加CBF。在一定范围内的动脉压力变化期间，脑血管自动调节维持CBF稳定。虽然图中未显示，但较大的大脑动脉也有助于自动调节（见正文）。内皮细胞对化学和机械信号作出反应，释放出强大的血管扩张剂和收缩剂。

功能性充血

脑血供具有区域异质性，反映了不同脑区不同的能量需求。当大脑某一区域被激活时，该特定区域的脑血流量（CBF）增加，这种现象称为功能性充血（参见(Iadecola和Nedergaard，2007年)查看）。越来越多的证据表明，神经元、星形胶质细胞和血管细胞释放出多种血管活性物质，这些物质在神经活动期间协同作用，产生局部小动脉的血管扩张。这些药物主要包括一氧化氮（NO）、一氧化碳、前列腺素、细胞色素p450代谢物、腺苷和钾+离子(Iadecola和Nedergaard，2007年). 局部小动脉的血管扩张伴随着供应激活区的上游软脑膜动脉的血管舒张。实质内小动脉和软脑膜小动脉的协同血管扩张对有效增加CBF至关重要，可能涉及血管细胞或星形胶质细胞之间的细胞间通讯(Iadecola和Nedergaard，2007年).

脑血管自动调节

脑血管自动调节使CBF在一定范围内（平均动脉压约为60–150 mmHg）独立于动脉压的变化(西波拉，2007年;Paulson等人，1990年)(图2,图4A). 正常日常活动期间，动脉压力变化显著(Mancia等人，1988年)这些变化可能导致CBF的潜在危险性增加或减少。为了抵消血压变化对CBF的影响，脑小动脉根据血管内压力调节其阻力。因此，小动脉在压力增加时收缩，在压力降低时松弛。自我调节与血管内压力升高时动脉肌细胞收缩的能力有关（肌源性反应）(Brayden等人，2008年). 肌源性反应源于血管内压力增加使动脉肌细胞去极化，导致钙2+内流和血管收缩(Brayden等人，2008年). 除Ca外2+流入，Ca2+通过蛋白激酶C（PKC）和Rho激酶对平滑肌收缩器的敏化也起作用(Brayden等人，2008年;克里斯索波利斯和索贝，2006年).

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A.脑血管自动调节：尽管动脉压在一定范围内发生变化（平均动脉压60至150 mmHg），但CBF保持相对恒定。高血压使曲线向右移动，因此需要更高水平的血压来维持CBF在自动调节范围内。B。P（P）过氧亚硝酸盐（PN）产生通过AngII介导脑血管功能障碍：由NADPH衍生的超氧化物和NO形成的PN通过不同机制诱导血管功能障碍（参见(Pacher等人，2007年)作为参考）：（1）PN通过去除NO和抑制产生前列环素的酶前列环素合酶来对抗血管舒张；（2） PN硝酸酯化tPA并减弱其蛋白水解活性(尼尔森等人，2004年); （3） PN通过抑制SOD和改变NOS产生超氧物而非NO（NOS解偶联）加剧氧化应激；（4） PN诱导DNA损伤，导致DNA修复酶聚ADP核糖聚合酶过度激活，导致NAD耗竭和能量不足；（5） PN使线粒体酶和乙醇脱氢酶失活，并可引起代谢应激。

内皮调节

大脑内皮细胞对血管张力具有强大的影响。通过释放血管扩张剂（NO、前列环素、缓激肽等）和血管收缩剂（内皮素、内皮衍生收缩因子等）(Andresen等人，2006年). 内皮源性血管活性因子参与维持静息血管张力，并可能在协调实质内小动脉与上游软脑膜动脉的血管扩张以及对机械力的局部流量调节中发挥作用(Andresen等人，2006年;伊安德科拉，2004年).

高血压改变脑血管结构

动脉粥样硬化和脂肪透明症

高血压促进大脑动脉和小动脉中动脉粥样硬化斑块的形成，这可能导致动脉闭塞和缺血性损伤(Dahlof，2007年;兰米，2002年)(图3). 此外，高血压会导致穿透性动脉和供应白质的小动脉的纤维蛋白样坏死（脂透明蛋白病），导致小的白质梗死（腔隙）或脑出血(兰米，2002年) (图3).

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高血压对脑血管的影响

高血压会导致脑血管的结构和功能改变，从而损害大脑的血液供应，增加中风和痴呆的风险。详见正文。

肥大、重塑和僵硬

高血压导致系统动脉和脑动脉的适应性改变，称为肥厚性和富营养性重塑。在肥厚性重塑中，平滑肌细胞发生肥大或增生，并向内侵入动脉管腔。这一过程增加了血管壁厚并减少了管腔(Baumbach和Heistad，1988年). 在富营养化重塑中，平滑肌细胞发生重排，导致血管管腔缩小，而血管总质量或壁厚没有变化(Baumbach和Heistad，1988年). 高血压还导致血管硬化，这是一个增加胶原蛋白含量和血管壁硬度的过程(Baumbach和Heistad，1988年).

有几个因素导致脑动脉和小动脉肥大。交感神经血管周神经支配对血管壁产生营养作用，是脑血管肥大发生的必要条件(Baumbach等人，1989年). 此外，血管内压力升高对血管壁的机械影响通过生长因子、氧化应激和NO发挥作用(Harrison等人，2006年;O'Callaghan和Williams，2000年). 一氧化氮（一种具有抗增殖活性的物质）的可用性降低会导致机能亢进，正如通过NOS抑制或eNOS-null小鼠观察到的血管生长所示(表). 有趣的是，在血压升高的eNOS-null小鼠中，即使通过结扎同侧颈动脉阻止了脑血管压力的升高，但仍会持续出现高血压(Baumbach等人，2004年). 此外，在缺乏同型半胱氨酸代谢酶胱氨酸-β合酶或活性氧清除剂酶Cu-Zn-超氧化物歧化酶的小鼠中，在没有高血压的情况下发生肥大(表). 因此，在血管内压力不升高的情况下可能发生肥大，这表明对血管壁的机械作用不是绝对必要的。

表

高血压相关小鼠模型的脑血管重构和肥大

鼠标模型相关表型肥大重塑参考
BPH-2菌株非肾素依赖性HTN+−(Baumbach等人，2003年)
L-NAME治疗无缺陷HTN+−(Baumbach等人，2004年)
eNOS−/−内皮NO缺乏HTN+−(Baumbach等人，2004年)
超氧化物歧化酶+/-氧化应激增加+−(Baumbach等人，2006年)
CBS+/-血浆同型半胱氨酸升高+−(Baumbach等人，2002年)
R+/A+转基因AngII相关HTN++(Baumbach等人，2003年)
平滑肌PPAR-γdom/neg血管失调HTN++(Halabi等人，2008年)

缩写：半胱氨酸β合酶；内皮型一氧化氮合酶；HTN、高血压；L-精氨酸甲酯；PPARγ，过氧化物酶体增殖物激活受体γ；R+/A+、肾素和血管紧张素原；超氧化物歧化酶。

血管紧张素II（AngII）已成为脑血管重塑机制中的关键因素(Schiffrin和Touyz，2004年). 血管紧张素转换酶抑制剂治疗自发性高血压大鼠可独立于血压影响减轻重塑(Chillon和Baumbach，1999年). 过度表达人肾素和血管紧张素原（R+/A+）的高血压小鼠表现出肥大和重塑，而高血压与AngII无关的BPH-2小鼠仅表现出肥厚(表). 活性氧参与AngII诱导的脑血管重塑(Schiffrin和Touyz，2004年). 活性氧通过激活基质金属蛋白酶（MMP）促进平滑肌细胞增殖并启动细胞外基质重塑(Flamant等人，2007年). 细胞外基质蛋白在肥大、重塑和硬化中起着关键作用。血管紧张素Ⅱ诱导的高血压与基质金属蛋白酶的激活和基质蛋白的分解有关(Flamant等人，2007年). 整合素ανβ3拮抗剂预防肾素过度表达大鼠肠系膜动脉的动脉重塑(Heerkens等人，2007年). 此外，缺乏弹性蛋白-1的小鼠会出现血管硬化和高血压(Faury等人，2003年). 同样，血管基质蛋白emilin-1的缺乏会导致血管阻力增加和高血压(Zacchigna等人，2006年). 因此，机械、神经和体液因素有助于高血压引起的脑血管壁结构和成分的变化。

肥大和重塑是一种适应性反应，旨在减少血管壁上的压力，保护下游微血管免受压力增加的影响(Baumbach和Heistad，1988年;Laurent等人，2005年). 这种保护机制的失效会导致血脑屏障改变、脑水肿和脑血管病变。因此，早期消融血管周围交感神经可预防自发性高血压大鼠脑血管肥大，并促进脑血管病变的发展(Sadoshima等人，1983年). 同样，与子痫相关的脑血管病变可能与妊娠期肥大或重塑的缺乏有关(Cipolla，2007年). 另一方面，系统或大脑血管的重塑可能会造成损害，因为它会减少血管管腔并增加血管阻力，从而导致更大的血管功能不全倾向(巴里，1985年;Mathiassen等人，2007年)（见下一节）。动脉硬化也是有害的，因为它会导致脉压升高，这是中风和认知障碍的良好预测因素(Benjo等人，2007年;Waldstein等人，2008年).

僵硬、肥大和重塑之间的关系尚不清楚(Laurent等人，2005年). 大脑小动脉肥大或重塑减少了僵硬(Baumbach等人，2003年;Chillon和Baumbach，1999年). 然而，如果高血压持续存在，血管壁成分的变化可能会导致膨胀性降低和僵硬(Izzard等人，2006年). 因此，血压升高的持续时间、幅度以及血管大小是高血压引起血管壁改变的重要决定因素。

总之，高血压对脑血管结构有着深刻的影响。虽然动脉粥样硬化和脂肪透明症可能导致血管闭塞，但细胞结构的重排和血管壁成分的变化会改变血管的机械和血流动力学特性。这些结构变化的功能含义将在下一节中进行分析。

高血压改变静息CBF并干扰脑循环的适应性反应

静息CBF的改变和功能性充血

高血压患者CBF的横断面研究通常报告静息CBF不变或略有降低，反映了脑血管阻力的自动调节增加，以抵消灌注压力的增加并保持CBF恒定(Jennings等人，2005年;Kety等人，1948年;松下等人，1994年). 然而，纵向研究表明，某些脑区的CBF降低(Beason-Held等人，2007年). CBF降低通常先于脑血管症状或白质病变(O'Sullivan等人，2002年). 在发生脑梗死之前，在自发性高血压大鼠中也观察到CBF降低(Mies等人，1999年). CBF降低可能是多种因素共同作用的结果，包括衰老、大脑活动减少、血管狭窄以及内皮功能障碍引起的血管张力增加(巴里，1985年;Mentis等人，1994年;Park等人，2007年). 高血压也会改变功能性充血。慢性高血压患者大脑激活引起的CBF增加减弱(Jennings等人，2005年). 脑血管功能障碍与认知功能障碍相关(Jennings等人，2005年). 在全身注射AngII 30分钟或7天的小鼠中，刺激面部胡须激活体感皮层所诱导的CBF增加显著减弱(Kazama等人，2003年). 这种减弱并不取决于血压的升高，因为在体感皮层应用AngII可以减弱功能性充血，而不会诱发高血压(Kazama等人，2003年). 因此，血管紧张素II对功能性充血的影响可能与血压升高无关。

内皮功能障碍

高血压改变脑血管内皮依赖性舒张。在自发性高血压大鼠、R+/A+小鼠或全身注射AngII的野生型小鼠中，应用内皮依赖性血管扩张剂新皮质产生的CBF增加减弱(Didion等人，2000年;Kazama等人，2003年;Yang等人，1991年). 相反，由平滑肌松弛剂腺苷和硝普钠介导的反应不会减弱(Didion和Faraci，2003年;Kazama等人，2003年)表明血管舒张功能不足并非由于血管反应性非特异性降低或平滑肌功能障碍所致。据报道，高血压患者椎动脉对乙酰胆碱的反应也发生了改变(Charpie等人，1996年).

自动调节受损

高血压改变脑血管自动调节，导致压力-流量曲线向右移动(图4A) (Paulson等人，1990年). 因此，在高血压患者中，需要更高的灌注压力来维持相同的CBF水平(图4A). 使用经颅多普勒测量大脑中动脉血流速度的研究表明，血压的短暂变化仍然会引起代偿性血流调节(Traon等人，2002年)，表明尽管压力-流量曲线发生了变化，但脑血管适应动态压力变化的能力仍可以保留。自身调节的改变与钙增加引起的肌原性张力增加有关2+心肌细胞敏感性(克里斯索波利斯和索贝，2006年). 重塑和肥大也有助于通过减少血管管腔和增加脑血管阻力来改变自身调节(巴里，1985年;Baumbach和Heistad，1988年). 当血压下降时，由于脑血管无法补偿灌注压力的降低，自动调节的改变会增加大脑对脑缺血的敏感性(Immink等人，2004年). 室周白质最容易受到缺血性损伤，因为它位于两个动脉区域之间的边界：从大脑表面向下延伸的穿透动脉和从大脑底部产生的基底神经节动脉(De Reuck，1971年). 在高血压患者中，脑室周围白质损伤或白质疏松症的严重程度与自身调节功能障碍的程度相关(松下等人，1994年)还有认知障碍(崔，2007). 动脉闭塞后，自身调节受损也会导致更严重的缺血。因此，自发性高血压大鼠大脑中动脉闭塞导致的梗死面积大于正常血压大鼠(Nishimura等人，2000年).

总之，高血压引起的功能性充血、自身调节和内皮功能的改变与脑血管的结构改变相一致，从而降低脑循环的代偿能力，增加大脑对血管功能不全的敏感性(图3).

氧化应激是高血压脑血管效应的关键因素

越来越多的证据表明，氧化应激与高血压的有害影响有关。在人类中，氧化应激的系统标志物在原发性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压和子痫前期中增加(图伊兹，2004). 脑和脑血管中的氧化应激在高血压及其脑血管效应的机制中起着核心作用。在高血压模型中，与血压控制相关的中央自主神经区域ROS生成增加（参见(Peterson等人，2006年)查看）。这些脑区内ROS的产生有助于导致高血压的神经体液变化(Peterson等人，2006年). 此外，高血压会导致脑血管氧化应激。在血管紧张素II诱导的高血压模型中，包括软脑膜小动脉在内的大小脑血管中ROS生成增加(Didion等人，2005年;Girouard等人，2006年,2007;Kazama等人，2004年). 自由基清除剂可防止高血压对功能性充血和内皮依赖性反应的影响，表明脑血管功能障碍是由活性氧介导的(Didion等人，2005年;Girouard等人，2006年;Kazama等人，2004年).

NADPH氧化酶作为活性氧的来源

脑血管细胞中有几种潜在的活性氧来源，包括线粒体酶、黄嘌呤/黄嘌呤·氧化酶和NOS解偶联，NOS在这种情况下产生超氧物而不是NO(法拉奇，2006年). 然而，NADPH氧化酶已成为ROS介导脑血管功能障碍的主要来源。NADPH氧化酶是一种多单位酶，最初在吞噬细胞中发现，也存在于血管细胞中，尤其在脑血管中富集(Miller等人，2005年). 这种酶由膜结合的（p22）组成凤凰（phox）和Nox）和细胞质亚单位（p47荧光粉，第67页凤凰（phox）)并需要小的GTPase Rac来激活(Bedard和Krause，2007年). Nox存在于5个同源物中，即Nox1到5，是酶的催化位点(Bedard和Krause，2007年). 脑血管中存在Nox1、2和4(Ago等人，2005年;Kazama等人，2004年;Miller等人，2005年). AngII AT1型受体的激活导致磷脂酶C的激活，从而增加细胞质钙2+并激活PKC(Bedard和Krause，2007年). PKC反过来磷酸化p47凤凰（phox）导致组装酶和ROS生产(Bedard和Krause，2007年). NADPH氧化酶衍生的ROS与AngII诱导的脑血管功能障碍有关。缺乏Nox2的小鼠不会表现出脑血管氧化应激，并且可以保护其免受AngII诱导的内皮依赖性舒张和功能性充血的改变(Girouard等人，2006年;Kazama等人，2004年). 此外，一种抑制NADPH氧化酶组装的肽或该酶的药物抑制剂可以阻止AngII诱导的ROS生成和脑血管功能障碍(Didion和Faraci，2003年;Girouard等人，2006年).

过氧亚硝酸盐与脑血管功能障碍

活性氧改变血管调节的一个重要途径是形成过氧亚硝酸盐，这是NO和自由基超氧物反应的产物(Pacher等人，2007年). 过氧亚硝酸盐通过诱导DNA损伤和脂质过氧化，以及通过与过渡金属中心的相互作用、酪氨酸硝化和半胱氨酸氧化改变蛋白质功能，发挥强大的生物效应(Pacher等人，2007年). 过氧亚硝酸盐会对脑血管产生有害影响(法拉奇，2006年)(图4B). 最近的证据表明，过氧亚硝酸盐对AngII诱导的脑血管功能障碍至关重要。全身注射AngII可使脑小动脉明显硝化，这取决于NO和NADPH氧化酶衍生的超氧物(Girouard等人，2007年). 过亚硝酸根分解催化剂或过亚硝酸根灭活剂尿酸抑制硝化作用可预防AngII诱发的脑血管功能障碍(Girouard等人，2007年). AngII不会诱导eNOS缺失小鼠的血管硝化和脑血管功能障碍，这一观察结果表明，内皮是导致过氧亚硝酸盐形成的NO的主要来源(Girouard等人，2007年). AngII诱导血管功能障碍的另一途径涉及组织纤溶酶原激活物（tPA）。tPA除了在血管内纤溶中发挥作用外，还是一种强大的神经调节剂，对NMDA受体信号传导至关重要(Samson和Medcalf，2006年). tPA通过调节NMDA受体活性和神经元NO生成之间的耦合而导致功能性充血(Park等人，2008年a). AngII通过上调tPA内源性抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达来抵消tPA的生物效应(Chen和Feener，2004年). 此外，过氧亚硝酸盐减弱tPA蛋白水解活性(尼尔森等人，2004年)，为AngII诱导的过氧亚硝酸盐损伤血管调节提供了额外的途径(图4B).

总之，活性氧是高血压脑血管效应的关键介质。它们参与脑血管的结构重塑和高血压引起的功能改变。其中一些效应是由NADPH氧化酶衍生的超氧化物和NO产生的过氧亚硝酸盐诱导的血管亚硝化应激介导的。

高血压与阿尔茨海默病

AD传统上被认为是一种神经退行性疾病，由淀粉样β（淀粉样斑块）和神经元细胞骨架异常（神经原纤维缠结）引起的脑内淀粉样蛋白积聚导致的神经元功能障碍引起(Kelley和Petersen，2007年). 然而，流行病学、病理学和实验证据表明，包括高血压在内的血管因素在AD的发病机制中起着重要作用（参见(Iadecola，2004年)查看）。特别是，中年高血压增加了晚年AD的风险，并加速了AD的进展（参见(斯科格和古斯塔夫森，2006年)查看）。此外，有中年高血压病史的患者脑萎缩、淀粉样斑块和神经纤维缠结增多(斯科格和古斯塔夫森，2006年). AD患者的白质病变类似于与高血压相关的白质损害，如果这些病变与淀粉样斑块共存，则其产生的认知功能障碍大于仅根据AD病理学预测的认知功能障碍(Sheng等人，2007年;Snowdon等人，1997年). 一部分AD患者也有缺血性脑损伤，与非痴呆对照组相比，AD患者的脑动脉粥样硬化更严重(Roher等人，2003年;斯科格和古斯塔夫森，2006年). 对AD小鼠模型的研究表明，β淀粉样蛋白干扰脑血管功能(Iadecola，2004年). 淀粉样β减轻功能性充血和内皮依赖性反应(Iadecola等人，1999年;Niwa等人，2000年)，并损害脑血管自动调节(Niwa等人，2002年). 有趣的是，淀粉样蛋白-β诱导的脑血管功能障碍的机制与血管紧张素II的机制相似，并且涉及NADPH氧化酶衍生的活性氧。因此，缺乏Nox2的小鼠可以免受大脑淀粉样蛋白-β积聚的有害脑血管和认知影响(Park等人，2008b). 高血压可通过增加淀粉样β肽的产生而促进AD。这一可能性得到了以下发现的支持，即高血压可能发生的大脑缺氧缺血有助于淀粉样蛋白-β从其前体蛋白中裂解，并增加大脑的淀粉样蛋白-β负荷(Sun等人，2006年). 此外，在高血压模型中，循环淀粉样蛋白-β的脑沉积增加，这表明高血压可以增加脑淀粉样蛋白β的另一种机制(Gentile等人，2008年). 然而，在痴呆症发病前几年，AD患者的血压开始下降，并在发病过程中持续下降(斯科格和古斯塔夫森，2006年). 由于淀粉样蛋白-β损害了自身调节，低血压可能会导致脑灌注不足，而脑灌注不足又会促进淀粉样蛋白β的分解和沉积(Bennett等人，2000年).

AD与高血压相互作用的生物学基础尚不清楚。AD病理学，即斑块和缠结，不太可能导致动脉压升高，因为高血压发生在症状出现之前几十年。虽然AD有很长的症状前期，但这种临床前期不太可能持续几十年(Kelley和Petersen，2007年). 因此，高血压可能先于AD病理，因此可能在疾病的发病机制中发挥作用。另一方面，AD完全发育时发生的动脉压降低更可能与控制血压的中央自主神经核的病理变化有关，例如延髓头端腹外侧的C1区(Burke等人，1994年). 与严重痴呆症相关的体力活动减少、脱水和营养不良也可能导致血压下降(斯科格和古斯塔夫森，2006年). 因此，虽然高血压可能会在疾病早期促进淀粉样斑块的形成，但AD引起的病理变化会导致晚期动脉压降低。低血压反过来可能产生低氧血症，低氧血症与AD病理学协同作用，加重痴呆。

挑战和机遇

在理解高血压的生物学基础及其对脑循环产生强大影响的机制方面取得了很大进展。尽管这些进展为治疗高血压对大脑的破坏性影响开辟了新的途径，但也提出了有待解决的新问题。例如，血压控制对中风风险的影响已有很好的记录，新的数据表明，控制血压可以逆转高血压对脑血管的某些影响，并改善认知能力(Peila等人，2006年). 因此，治疗高血压仍是保护大脑和其他器官免受高血压影响的主要预防措施(Dahlof，2007年;Messerli等人，2007年). 此外，考虑到高血压在淀粉样β神经病理学中的作用，控制高血压对预防AD也可能有价值(斯科格和古斯塔夫森，2006年). 然而，关于高血压患者应达到的“理想”血压仍存在疑问。中风死亡率与血压之间的线性关系表明，该值越低，预后越好，但过度降低舒张压可能会增加脑室周围白质病变的发生率(van Dijk等人，2004年). 这显然是一个需要进一步调查的领域。

另一个问题是，所有降压药物是否都是等效的，或者特定药物是否可以提供除降压作用之外的脑保护。在临床试验中，血管紧张素转换酶抑制剂或AT1受体拮抗剂对中风或痴呆的保护作用大于其他药物治疗，尽管降压效果相当(Dahlof，2007年;Messerli等人，2007年). 这一发现与实验观察一致，即AngII的某些脑血管效应与血压升高无关(Chillon和Baumbach，1999年;Kazama等人，2003年)，增加了AngII对脑循环的有害影响不亚于该肽对全身血压的影响的可能性。然而，一些研究未能观察到靶向肾素-血管紧张素系统的药物相对于其他降压治疗的益处(Messerli等人，2007年;Staessen等人，2007年). 因此，关于肾素-血管紧张素系统拮抗剂和其他降压药在预防高血压脑并发症方面的作用，还需要更多的数据。有趣的是，AT1受体拮抗剂缬沙坦可以减少AD小鼠模型中的淀粉样斑块，并在不改变动脉压力的情况下改善行为表现(Wang等人，2007年). 此外，Rho激酶抑制剂和他汀类药物也可能在治疗高血压对大脑的有害影响中发挥作用(克里斯索波利斯和索比，2006年). 与AT1受体抑制剂一样，这些药物也很有吸引力，因为它们对缺血和淀粉样β病理也有神经保护作用(克里斯索波利斯和索贝，2006年;Mueller等人，2005年). 因此，所用抗高血压药物的选择对预防中风和痴呆也很重要。

动物研究表明，活性氧在高血压对大脑和其他器官的致病作用中起着重要作用，但自由基清除剂对心血管疾病和中风没有益处(Griendling和FitzGerald，2003年). NADPH氧化酶是参与高血压脑血管效应的活性氧的主要来源，这一发现表明针对该酶的治疗是有效的。然而，鉴于NADPH氧化酶在免疫防御中的作用，长期抑制NADPH酶并不是一种可行的策略。因此，需要开发选择性抑制血管细胞中NADPH氧化酶依赖性ROS生成的方法。需要对血管NADPH氧化酶的细胞和分子特征有更深入的了解，以制定其选择性抑制的药理学策略。

PPARγ可能是一种内源性脑血管保护系统(Halabi等人，2008年)，表明PPARγ激活剂，如用于治疗2型糖尿病的噻唑烷二酮，可能对高血压的有害影响具有治疗潜力。然而，最近的荟萃分析表明，PPARγ激活剂增加了心血管事件的风险(尼森和沃尔斯基，2007年). 因此，PPARγ在心脑血管疾病中的作用需要进一步研究。

需要更好的原发性高血压动物模型来解决一些悬而未决的问题(Lerman等人，2005年). 特别是，允许研究人员以时间定义和细胞特定的方式引入基因操作的模型将是非常可取的。此外，结合其他血管危险因素（如年龄、性别、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、高脂血症等）的模型将有助于更密切地反映人类疾病发生的背景。

致谢

由国家卫生研究所资助HL18974（CI）、HL63887（RLD）和HL84624（RLD。

脚注

出版商免责声明：这是一份未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受出版。作为对客户的服务，我们正在提供这份早期版本的手稿。手稿在以最终可引用的形式出版之前，将经过编辑、排版和校对结果证明。请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，适用于该期刊的所有法律免责声明均适用。

参与者信息

科斯坦蒂诺·伊德科拉，纽约州纽约威尔康奈尔医学院神经病学和神经科学系神经生物学部。

罗宾·L·戴维森，纽约州伊萨卡市康奈尔大学兽医学院生物医学系和纽约州威尔康奈尔医学院细胞与发育生物学系。

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