精液免疫病理学。作者手稿；PMC 2008年6月27日发布。
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美国国立卫生研究院：美国国立卫生研究院54985
年龄相关性黄斑变性的免疫病理学研究
和
姆里纳利·帕特尔
美国马里兰州贝塞斯达NIH/NEI中心大道10号国立卫生研究院国家眼科研究所免疫实验室免疫病理科，邮编：20892-1857
霍华德·休斯医学院，雪佛兰蔡斯，医学博士，美国
陈池超
美国马里兰州贝塞斯达NIH/NEI中心大道10号国立卫生研究院国家眼科研究所免疫实验室免疫病理科，邮编：20892-1857，电子邮箱：vog.hin.ien@cnahc
姆里纳利·帕特尔，美国国立卫生研究院国立眼科研究所免疫学实验室免疫病理科，美国马里兰州贝塞斯达，邮编：20892-1857，美国国立卫生研究院，10/10N103，10 Center Drive；霍华德·休斯医学院，雪佛兰·蔡斯，医学博士，美国；
通讯作者。 摘要
老年性黄斑变性（AMD）是全球致盲的主要原因。虽然AMD的临床和组织病理学特征很好，但其病因和发病机制仍不清楚。最近的研究结果表明，免疫过程在AMD发病机制中发挥了作用，包括Brusch膜内和视网膜色素上皮下细胞外沉积的年龄相关生成，巨噬细胞募集以清除这些沉积，补体激活，组织破坏性巨噬细胞募集，慢性炎症的小胶质细胞活化和积聚及促炎作用肺炎衣原体本综述讨论了炎症在人类AMD和AMD动物模型中所起作用的证据。
关键词：年龄相关性黄斑变性（AMD）、炎症、补体、巨噬细胞、小胶质细胞
介绍
长期以来，免疫介导的过程与多种眼部疾病相关，其中最典型的是葡萄膜炎。而年龄相关性黄斑变性（AMD）不是一种典型的炎症性疾病就其本身而言越来越多的证据表明炎症和免疫事件可能在AMD中起作用。在这篇综述中，我们讨论了AMD及其发病机制的免疫学基础的现有证据。
在全球范围内，AMD是55岁及以上人群致盲的主要原因[1]. 仅在美国，就有至少175万人患有AMD，这一数字有望随着人口的整体老龄化而攀升。据一些估计，事实上，到2020年，AMD将影响美国多达295万人[2].
AMD的特点是黄斑变性，黄斑是视网膜的中央区域，具有最高浓度的感光细胞（主要是锥体细胞），因此有助于提高中心视力和视力。因此，这种黄斑变性会导致中央视力丧失，以及阅读细纹或识别面部的能力受损。AMD最早的临床表现和病理特征是布鲁赫膜内和视网膜色素上皮（RPE）下方的糖蛋白、脂类和细胞碎片的细胞外沉淀物形成的水肿。在50岁以上的健康人中可以发现一些小的水肿，但大的或大量的水肿会给AMD带来很大的风险[三,4].
在临床和组织学上，AMD通常分为两大亚型：干型AMD和湿型AMD。干型AMD进展较慢，表现为水肿、RPE的地理萎缩、感光细胞功能障碍和变性。另一方面，湿性AMD更容易使人衰弱，通常出现在干性AMD之后。湿性AMD的主要特征是脉络膜新生血管（CNV），即新生血管从脉络膜生长到视网膜色素上皮下的区域，或从视网膜色素上皮延伸到视网膜下间隙和视网膜。脉络膜新生血管可导致血液漏入视网膜下间隙，再加上视网膜色素上皮萎缩和感光细胞变性，导致视力下降。
AMD的危险因素包括吸烟、体重指数、饮食和光照，研究表明遗传、氧化应激、RPE衰老、缺氧和许多其他因素与AMD有关。尽管如此，该病的确切病因和发病机制仍不清楚[5–9]. 越来越多的证据表明，免疫事件在AMD的发病机制中起着关键作用。
葡萄膜炎主要表现为炎性细胞浸润、炎性血管损伤引起的水肿和炎性组织损伤，与此不同，AMD病变中的炎性细胞不那么突出，经常被忽视，尽管包括巨细胞和活化的小胶质细胞在内的巨噬细胞在干湿性AMD中均有描述() [10–13]. 在这里，我们讨论了人类AMD的炎症方面，包括人类AMD与补体系统、巨噬细胞、小胶质细胞和其他相关免疫成分之间的交叉点，以及AMD的动物模型，这些模型起源于并有助于我们理解人类AMD免疫病理学。
眼底镜和组织学表现AMD公司和葡萄膜炎.一AMD患者的眼底镜检查。许多德鲁森(箭头)和RPE萎缩区域(星号)干性AMD患者的眼底镜下可见。b条湿性AMD患者视网膜的显微照片。光感受器细胞和大多数RPE(箭头)被一层厚厚的纤维血管组织所取代(星号)包括小的新生血管管腔(箭头). 神经节细胞层，GC公司; 感光层，公共关系; RPE层，零售物价指数; 和Bruch膜，BM公司。（H&E，原始放大倍数×100）。c（c）Cx3cr1的显微照片−/−/Ccl2公司−/−小鼠视网膜，AMD模型。脉络膜新生血管(箭头)和光感受器损伤(星号)观察到。神经节细胞层，GC公司; 内网状层，IPL公司; 内核层，印度卢比; 外丛状层，OPL公司; 外核层，ONL公司; 感光层，公共关系; 和RPE层，零售物价指数（H&E，原始放大倍数×200）。d日人类葡萄膜炎眼底镜检查。多发大面积视网膜下浸润(箭头)Vogt–Koyanagi–Harada综合征患者的眼底镜可见。e（电子）葡萄膜炎患者视网膜的显微照片。大量炎性细胞浸润(箭头)可见于水肿的视网膜(R（右）)和变厚的脉络膜(C类)交感性眼炎患者。（H&E，原始放大倍数×100）。（f）实验性自身免疫性葡萄膜炎B10A小鼠视网膜的显微照片。局灶性视网膜外层破坏(星号)，视网膜折叠(箭头)视网膜和脉络膜炎性细胞可见。（H&E，原始放大倍数×200）
AMD中的补充系统
补体系统是先天免疫系统的组成部分，由30多种可溶性和膜结合蛋白组成[14,15]. 补体系统分为三种主要途径：经典途径、卵磷脂途径和替代途径。简言之，经典途径主要由免疫复合物（与抗原结合的抗体）激活；甘露糖结合凝集素途径主要由甘露糖和N个-乙酰氨基葡萄糖残基在细菌细胞表面特别丰富，而替代途径是由多种活性物质启动的，包括微生物表面和多糖。总的来说，这些通路的激活导致炎症反应，包括产生膜攻击复合物（MAC），其介导细胞溶解，释放趋化因子以吸引炎症细胞到损伤部位，以及增强毛细血管通透性[14,15].
正常眼睛的补体系统在低水平下持续激活，眼内补体调节蛋白紧密调节这种自发的补体激活，以将补体活性维持在促进消除潜在病原体而不损害健康组织的水平。因此，补体失调导致补体活性过度活跃，可导致免疫介导的眼部损伤。事实上，补体失调在自身免疫性前葡萄膜炎中已经得到了很好的表征，其中眼部标本含有免疫复合物的沉积物，如免疫球蛋白G（IgG）和补体成分3（C3），以及肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-1[16]. 最近的研究表明，补体活性的失调可能与AMD的发病机制类似[17].
人类AMD的补体成分和补体调节蛋白
人类AMD中的补体成分
对患有AMD的人眼进行的研究表明，补体系统在AMD中起作用。Mullins等人[18]确定了包括AMD眼睛在内的人眼血肿中存在补体成分5（C5）和由补体成分5b–9（C5b–9）组成的MAC。类似地，C3a和C5a在人类AMD中定位于鼓膜、RPE细胞和Bruch膜[19]. 许多其他研究也同样证明了免疫复合物、补体和/或补体调节蛋白在血肿和附近RPE中的存在[20–23]. 最近，跨越补体基因的单核苷酸多态性（SNP）的遗传分析C3类和C5级将精氨酸与鸟嘌呤连接在C3类AMD基因（对于携带一份R80G SNP的个体，OR=1.7；对于携带两份SNP的个人，OR=2.6）[24].
人类AMD中的补体因子H
补体因子H（CFH）是补体系统的负调节因子。更具体地说，它通过抑制该途径的几个步骤和促进活化补体成分的降解来削弱替代途径的激活[25]. CFH在细胞表面结合肝素，以防止对肝素及其承载细胞的补体介导损伤。它还结合C反应蛋白（CRP）来抑制CRP介导的对受损组织的替代途径的激活[26,27]. CFH在多种人类眼部组织中表达，包括巩膜、RPE、视网膜和脉络膜，在小鼠中的研究表明，CFH在眼部的表达随年龄增长而增加[28]. 因此，CFH可能会随着年龄的增长而积累，以抑制交替途径的激活，因此，CFF功能受损可能会产生一种前补体，即促炎性环境，从而导致AMD。
事实上，最近对人类AMD患者的大量基因分析已经引起了人们对CFH在AMD中的作用的极大兴趣。长期以来，染色体1q32区域被认为具有AMD的易感性位点[29]. 爱德华兹、海恩斯、克莱恩、哈格曼及其同事[30–33]最近在四项独立研究中报道，402位（Y402H）SNP的酪氨酸到组氨酸在CFH公司1q32区域的基因增加了AMD的风险。Thakkinstian等人随后进行的荟萃分析[34]支持Y402H的作用CFH公司在AMD中，表明高达50%的AMD与这种多态性有关。我们和其他人也证实了CFH公司和AMD在世界不同人群中的分布[35–37]. 组织学研究表明，CFH Y402H及其替代剪接产物，因子H样蛋白1（FHL-1），包括402残基，存在于人眼的核糖样沉积物中[38,39].
Skerka和Laine及其同事最近的研究已经证明了AMD相关的Y402H的功能意义CFH公司变体。Skerka等人[38]证明CFH（来自YH402和HH402患者）和FHL-1（重组H402 FHL-1）的风险变体对肝素和CRP的亲和力降低。相反，Laine等人发现与肝素的结合没有差异，但证实CFH的风险相关变体与CRP的结合受损。使用含有Y402或H402残基的重组CFH片段也获得了类似的结果[39]，进一步支持402号位置在调节CRP结合中的关键作用。总的来说，这些发现表明携带Y402H的患者发生AMD的风险CFH公司SNP可能归因于对CRP介导的补体激活的抑制作用降低，以及对携带肝素的自身细胞免受补体作用的保护作用降低。CFH和FHL-1对RPE和内皮细胞的结合亲和力也降低，这种结合降低与补体调节降低相关[38]. 因此，上述研究强调了受损的CFH介导的替代补体途径抑制在AMD发病机制中的潜在作用。
CFH和AMD之间的联系通过各种在体外研究。例如，长期以来，氧化应激与AMD有关，长期使用氧化感光细胞而非非氧化感光器治疗RPE细胞会损害CFH分泌。IL-6等促炎细胞因子的存在也会减少RPE细胞的CFH分泌[40]. 因此，不仅遗传变异CFH公司但AMD相关过程，如氧化应激，损害CFH合成和/或分泌，可能导致替代途径过度激活，最终导致AMD病理学。有趣的是，补体因子H的缺乏或功能受损也与膜增生性肾小球肾炎II型有关，这是一种与致密沉积物相关的肾脏疾病，可能由AMD中类似的炎症过程引起，这种炎症过程可产生水肿[41].
人类AMD中其他重要的补体调节蛋白
其他补充监管成分也与AMD有关，尽管与CFH相比，证据库较小。例如，玻璃体凝集素和凝集素是补体级联反应的两个负调节因子，它们存在于包括AMD患者的水肿在内的水肿中[21,22]. 此外，鼓膜附近的RPE细胞显示细胞质卵黄凝集素水平增加，这可能是对补体攻击的一种补偿反应[22]. 另一种补体抑制剂，分化簇46（CD46；也被称为膜辅因子蛋白），同样存在于树突状细胞中，并在树突状附近的RPE细胞中高水平表达[22,38]. RPE细胞Cx3cr1型−/−/Ccl2公司−/−AMD双敲除小鼠模型（见“AMD中的小胶质细胞”）的免疫组织化学染色也显示CD46染色增强[42].
补体激活物质也与AMD有关。最近的流行病学研究表明，人类AMD患者补体激活分子因子B（BF）之间存在关联。Gold等人筛选高炉和补体成分2(指挥与控制)在两个独立的AMD患者队列中发现两个单倍型L9H高炉/E318D型指挥与控制和R32Q高炉/的内含子10中的一个变体指挥与控制-对AMD有保护作用。鉴于有关AMD补体的大多数证据都涉及替代性补体途径，而不是经典的补体途径。Gold和他的同事假设，这些单倍型的功能意义来自于高炉变异，与C2变异的关联仅仅是由于两者之间的强连锁不平衡。这些发现，再加上之前的研究，证明这些变体中至少有一个是R32Q高炉，导致补体激活活性受损，提示这些保护性变体可能通过调节补体激活发挥其有益作用[43].
对年龄相关性眼病研究参与者的CRP（一种替代性补体途径激活剂）的分析表明，CRP水平高于平均值2个标准差的患者AMD的多变量校正比值比为2.03[44]. 同样，鹿特丹研究的参与者血清CRP水平升高，患早期和晚期AMD的风险增加[45].
AMD病变的各种成分也与补体途径激活有关。脂褐素和A2E（脂褐素的双维A成分）的积聚是AMD的早期病理特征在体外RPE细胞中A2E的光氧化导致补体激活[46]. 淀粉样β，一种在杜仲中发现的聚集体，也在阿尔茨海默病患者的大脑中发现，在那里已经证明在体外激活补体[47]. 人类AMD眼睛中β淀粉样蛋白与C3激活产物的结球化表明AMD病变中β淀粉状蛋白可能同样激活补体[48].
AMD动物模型中的补体成分和补体调节蛋白
CNV动物模型中的补体成分
虽然缺乏通过直接改变补体成分生成的AMD动物模型，但一些研究人员已经研究了补体成分缺乏对激光诱导CNV小鼠模型的影响。根据人类先前的发现，眼部疾病的光疗会增加新生血管的风险，激光损伤通常被用作实验性CNV的模型。与人类CNV一样，激光诱导CNV的动物模型与荧光素血管造影上的荧光素染料泄漏有关。组织学上，这表现为Brusch膜破裂，新生血管长入视网膜下间隙，病变附近感光细胞变性[49]. 鉴于这些与湿性AMD中CNV病变的相似性，激光诱导模型已广泛用于评估补体在这些病变中的作用的研究。
激光诱导CNV动物模型的研究表明CNV复合物积累C3类以及C5b–9 MAC，并且这些成分能够上调促血管生成细胞因子血管内皮生长因子（VEGF）[19,50]. 小鼠遗传模型C3类缺陷，遗传C3a受体缺陷，遗传C5级缺陷，遗传C5a受体抗C6抗体引起的补体6（C6）缺乏症显示CNV位点补体和MAC水平降低，以及激光诱导的CNV严重程度降低[19,50,51]. 中和抗体对C3a的抑制、对C3a受体的抑制、中和抗体对C5a的抑制以及对C5a受体的抑制剂同样可以降低小鼠中激光诱导的CNV，这表明补体在激光诱导CNV中起作用，因此可能与AMD相关的CNV[19].
迄今为止所描述的靶点C3、C5等与替代补体途径以及所有三种补体途径共享的末端补体途径有关。这就提出了一个重要的问题，即经典或凝集素途径在CNV中是否也很重要。Bora等人通过研究C4和C1q的缺乏或抑制对激光诱导CNV中经典和凝集素补体途径的介质的影响来解决这个问题。该小组发现，C4和C1q的抑制对激光诱导的CNV小鼠模型没有影响，进一步支持了激光诱导的CNV和AMD的替代途径的作用[51]. 此外，本综述中描述的其他替代途径成分（包括CFH和BF）的人类和动物模型研究进一步加强了替代途径的情况[30–33,43].
AMD动物模型中的补体因子H
根据表明CFH功能受损在人类AMD中起作用的流行病学调查结果，Coffey等人开发了补体因子H(立方英尺小时)淘汰赛(立方英尺小时−/−)AMD小鼠模型。与年龄匹配的野生型小鼠相比，立方英尺小时−/−表现出与年龄相关的视力下降和感光功能受损。此外立方英尺小时−/−小鼠表现出C3沉积和应激损伤的迹象，以及包括感光细胞外段紊乱在内的超微结构变化。有趣的是，立方英尺小时−/−与年龄匹配的野生型对照组相比，小鼠基底膜增厚较少，亚RPE电子密度核糖样物质较少。这些发现表明，补体因子H受损或不足可能通过补体过度激活介导视力丧失和视网膜损伤，但这种补体介导的炎症细胞募集也可能有助于更有效地清除沉积物。或者，Coffey等人提出立方英尺/小时它本身可能是德鲁森生物发生的主要成分或激活剂，因此，它的缺失可能会损害德鲁森的生物发生[52].
CNV动物模型中的其他重要补体调节蛋白
虽然目前缺乏涉及补体调节蛋白（而非补体因子H）调控的AMD动物模型，但有两项研究观察了这些调节蛋白对激光诱导的CNV的影响。
如上所述，补体激活蛋白中的SNP，高炉，已证明对人类AMD具有保护作用[43]. 这些SNP中至少有一个表现出补体激活能力降低，因此BF介导的补体激活降低可能对这些个体的AMD有保护作用。事实上，小鼠使用小干扰RNA消融BF高炉随后激光损伤导致C5b-9 MAC组装减少，VEGF在视网膜的表达降低，激光诱导的CNV显著降低（8%的发生率，而对照组为82-92%）[51]. 相反，小鼠缺乏CD59型(cd59−/−)作为补体的负调节因子，CNV病变中C5a-9 MAC复合物的沉积增加，以及更严重的激光诱导CNV。腹膜内或玻璃体内注射重组CD59蛋白可逆转这种影响，导致MAC沉积减少，血管生成因子表达减少，CNV的发展显著减少cd59−/−小鼠（CNV发生率为13%，对照组为94%）[53]. 激光诱导CNV小鼠模型中的这些数据支持了对人类AMD的研究，即补体系统的过度活动至少部分地介导了包括CNV在内的AMD发病机制。
AMD中的巨噬细胞
虽然葡萄膜炎等经典的眼部炎症疾病主要由T细胞介导，但巨噬细胞也起着重要作用。巨噬细胞是肉芽肿性葡萄膜炎的主要成分，如与结节病、交感性眼炎和Vogt–Koyanagi–Harada病相关的巨噬细胞[54]. 巨噬细胞也是前葡萄膜炎和实验性前葡萄膜炎的主要炎症细胞之一[55,56]. 此外，许多促炎细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α)在各种类型的葡萄膜炎眼中检测到巨噬细胞产生的趋化因子（趋化因子C-C基序配体2（CCL2）、CCL3、CCL4、CCL5、IL-8、CX3CL1）[57].
在AMD患者的组织学标本中也发现了巨噬细胞和相关巨细胞，尤其是在RPE萎缩、Bruch膜破裂和脉络膜新生血管的区域[10,11,13,58]. 此外，与葡萄膜炎一样，介导巨噬细胞向视网膜募集的趋化因子也与AMD有关。在这里，我们讨论了CCL2趋化因子和巨噬细胞在人类AMD和AMD动物模型中的作用。
人类AMD患者的CCL2–CCR2巨噬细胞趋化作用
眼睛中表达的趋化因子与炎症细胞（如巨噬细胞）上的趋化素受体结合，以促进这些细胞从附近的血管系统动员到眼部组织，以及在不同的眼部区域之间动员。人们认为，这些趋化因子或其受体的改变或缺陷会导致炎症细胞通过趋化因子介导的迁移受损，最终导致AMD[59]. 一种引起特别关注的趋化因子是CCL2及其受体CCR2。
CCR2是巨噬细胞上发现的一种趋化因子受体，与CCL2（也称为单核细胞趋化蛋白-1）趋化因子结合。以下方面的不足中央控制室2导致白细胞与微血管的粘附减少，以及单核细胞从循环系统向周围组织的外渗减少。此外，这两个方面的不足CCL2级或中央控制室2在不影响巨噬细胞向同一组织补充的基线水平的情况下，损害炎症刺激诱导的巨噬细胞聚集[60,61].
到目前为止，还没有关于人类AMD中CCL2或CCR2的直接研究。然而，CCR2表达的改变与载脂蛋白E（ApoE）人类AMD的多态性。通过一项独立研究和对先前发表的研究的荟萃分析，Bojanowski等人证明阿波（ApoE）-112R变异体（也称为E4）与AMD风险降低相关载脂蛋白E4变异与RPE细胞中CCL2表达降低相关。根据这一发现，该小组推测载脂蛋白E4变异体通过减少CCL2介导的巨噬细胞向视网膜的募集来降低AMD风险[62]. 这表明巨噬细胞在AMD中起病理作用，而不是恢复性或适应性作用。
AMD动物模型中CCL2–CCR2巨噬细胞趋化作用
关于…的研究Ccl2公司和抄送2然而，小鼠体内的基因敲除表明，巨噬细胞在视网膜中起着有益的作用。Ambati等人发现Ccl2公司-和抄送2-缺陷小鼠(Ccl2公司−/−和抄送2−/−分别）在9个月左右开始出现眼底可见的AMD样病变。Ccl2公司−/−和抄送2−/−小鼠还表现出AMD的组织学特征，包括脂褐素颗粒和Brusch膜增厚，以及AMD的超微结构特征，如黑素体和脂褐素粒增加。在16个月龄和18个月龄时，这些小鼠也分别出现了视网膜色素上皮萎缩和脉络膜新生血管。此外，视网膜Ccl2公司−/−和抄送2−/−小鼠A2E积累增加，这是AMD的一种生化标志[63].
Ambati等人还证明，C5、IgG和高级糖基化产物等酒石酸成分积聚在Ccl2公司−/−和抄送2−/−小鼠通过RPE细胞和脉络膜内皮细胞上调Ccr2的表达。该小组推测，这些沉积物导致Ccr2表达增加，从而促进巨噬细胞浸润清除沉积物。事实上，他们在体外证明巨噬细胞粘附于IgG和C5并促进其清除。野生型小鼠RPE中Ccl2表达的增龄性增加以及野生型小鼠巨噬细胞浸润的增龄相关性增加都支持这一点。Ccl2公司-和抄送2-缺乏的小鼠表现出与年龄相关的巨噬细胞聚集较少。因此，研究小组推测，Ccl2和Ccr2介导的巨噬细胞在Ccl2公司−/−-和抄送2−/−小鼠导致IgG、C5、高级糖基化产物和其他糖块成分的累积沉积物清除受损，最终导致AMD病理学改变[63].
因此，虽然人们普遍认为巨噬细胞在AMD病变中积聚，但尚不清楚这些巨噬细胞是否起着不适应的促AMD作用，或者它们的积聚是否是对AMD相关的病理沉积和组织损伤的适应反应。Ambati等人的研究抄送2-和Ccl2公司-尽管对人类AMD的相关研究仍有必要，但缺乏基因的小鼠可能表明后一种作用，至少在AMD发展的早期阶段。事实上，我们目前掌握的关于人类AMD中CCL2的有限数据表明，巨噬细胞的功能与抄送2-和Ccl2公司-缺陷小鼠模型。事实上，CCL2和CCR2的病例预示着下文所述巨噬细胞在人类CNV和CNV动物模型中的作用的其他研究具有令人困惑、看似矛盾的性质。
人类AMD中的巨噬细胞与CNV相关
长期以来，巨噬细胞定位于人类AMD患者的CNV位点[10,13]. Lopez等人对AMD患者穹窿下新生血管膜的检查显示存在慢性炎症细胞，包括巨噬细胞[58]. 同样，在快速进展的纤维血管性AMD膜中检测到涉及CD68+巨噬细胞的显著炎症成分[64].
Grossniklaus等人评估了20份人类CNV样本，其中14份来自AMD患者，并得出了巨噬细胞可能促进CNV发展的可能机制。在研究中，Grossniklaus表明巨噬细胞表达促血管生成因子VEGF，因此可能直接促进CNV。他们还证明，这些CNV样本中的巨噬细胞表达组织因子，这可能是血管形成的支架[11].
Kamei等人分析了AMD患者的CNV膜，并提出了在CNV损伤处积聚的巨噬细胞的另一种可能功能。他们证明，CNV膜含有氧化脂蛋白，这些膜对携带氧化蛋白清除剂受体的巨噬细胞染色阳性，包括凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1（LOX-1）和结合磷脂酰丝氨酸和氧化脂蛋白的清除剂接受器。这项研究以及之前的研究表明，正常眼和AMD眼的氧化脂蛋白水平随年龄增加而增加，表明AMD和CNV病变中的巨噬细胞可能有助于摄取随着年龄增加而积累的氧化低密度脂蛋白[65,66]. 该研究本身并没有证明这些巨噬细胞是否具有不适应功能，导致CNV的形成或对氧化蛋白的积累和/或与年龄和AMD相关的其他病理过程的适应反应。然而，Kamei等人强调了AMD和动脉粥样硬化之间的相似性，包括他们的新发现，AMD脉络膜新生血管病变，像动脉粥样硬化中的病变一样，含有吞噬氧化脂蛋白的巨噬细胞。鉴于这些相似性以及巨噬细胞在动脉粥样硬化病变形成中公认的病理作用，他们推测巨噬细胞的积聚也可能在AMD中起病理作用[65].
总的来说，尽管这些研究揭示了巨噬细胞在人类AMD中可能对CNV起致病作用的几个可能机制，但没有人能够清楚地证明巨噬细胞在CNV附近聚集是因为它们在CNV中起致病作用，还是因为它们是对CNV相关病理学的适应性反应。当然，这是由于人类研究的主要观察性质：我们可以分析人类AMD样本，但我们无法控制活体人类的巨噬细胞水平来确定它们是否增加或减少CNV的风险。因此，研究人员主要转向动物模型来控制巨噬细胞水平，并评估巨噬细胞改变对实验诱导的CNV模型的影响。
CNV动物模型中巨噬细胞的调控
埃斯皮诺萨-海德曼（Espinosa-Heidmann）和樱井（Sakurai）两组及其同事同时报告了独立研究，证明巨噬细胞在CNV中的有害作用。两组研究了二磷酸二氯甲烷（Cl）对巨噬细胞耗竭的作用2激光诱导CNV上含有MD）的脂质体。当这些脂质体被巨噬细胞摄取时2MD酶被释放，其在溶酶体中的积累可能会诱导细胞凋亡。Espinosa-Heidmann等人施用氯2MD脂质体给小鼠，并记录其消耗循环单核细胞和脉络膜巨噬细胞的能力。Cl对巨噬细胞的耗竭2组织学和荧光素血管造影测定MD-脂质体治疗改善了激光诱导的CNV[67].
Sakurai等人使用了类似的策略，用Cl去除巨噬细胞2MD脂质体。他们的研究表明，Cl对小鼠的治疗2激光损伤前或激光损伤后立即使用MD脂质体导致巨噬细胞募集减少，CNV体积减少，荧光素血管造影显示CNV减少。此外，巨噬细胞耗竭也与激光损伤处VEGF蛋白降低有关[68].
与埃斯皮诺萨·海德曼（Espinosa-Heidman）和樱井（Sakurai）的这些发现形成鲜明对比的是，阿普特（Apte）及其同事报告称，巨噬细胞对激光诱导的CNV具有相反的作用：它们抑制激光诱导的CNV。在他们的研究中，Apte及其同事在IL-10缺乏小鼠中诱导了激光损伤(白介素-10−/−).白介素-10−/−小鼠表现出巨噬细胞募集增加和激光诱导CNV严重性降低。此外，抗CD11b或抗F4/80治疗或IL-10治疗对巨噬细胞进入的抑制可逆转这种情况白介素-10−/−-激光诱导CNV的相关改善。相反，IL-10过表达转基因小鼠的视网膜巨噬细胞浸润减少，进而对激光诱导的CNV的敏感性显著增加。根据先前的研究，激光诱导的CNV是通过CD95L和CD95在脉络膜血管上的相互作用来介导的，该组显示巨噬细胞能够杀死坏死视网膜上的CD95+细胞，并且来自CD95L缺陷小鼠的巨噬细胞失去了抑制激光诱导CNV的能力。因此，Apte等人假设激光治疗引起的RPE损伤上调了巨噬细胞中CD95L的表达，并且这些CD95L承载的巨噬细胞通过杀死CD95阳性新生血管内皮细胞来降低CNV[69].
因此，巨噬细胞耗竭的研究产生了不同的结果：Espinosa-Heidmann和Sakurai及其同事证明2MD-liposome诱导的巨噬细胞耗竭可能通过减少巨噬细胞介导的VEGF分泌来降低激光诱导的CNV。相反，Apte等人认为巨噬细胞杀死脉络膜新生血管细胞可降低激光诱导CNV的风险。针对他们的发现与Espinosa-Heidmann和Sukarai之前报道的发现之间的不一致，Apte等人证明脂质体进入出芽的CNV内皮细胞，从而释放Cl2这些内皮细胞中的MD酶可能会杀死CNV内皮细胞。因此，他们假设Cl后的改善2MD-脂质体治疗可能不是由于巨噬细胞耗竭，而是由于CNV内皮细胞的直接损伤[69].
上述趋化因子CCL2及其受体CCR2也被用于小鼠CNV的研究。Tsutsumi等人利用抄送2基因敲除小鼠(抄送2−/−)表明巨噬细胞在CNV中发挥血管生成、前CNV的作用。抄送2−/−激光损伤后，小鼠视网膜巨噬细胞浸润减少，巨噬细胞减少与激光诱导的CNV减少有关。此外，激光损伤后眼部分离的巨噬细胞表达血管生成因子并表现出血管生成活性在体外[70]. 同样，Yamada等人[71]显示阿托伐他汀治疗小鼠可降低Ccl2水平，从而减少巨噬细胞的眼部浸润，并减少激光诱导的CNV体积。这两项研究均显示，在没有Ccr2或Ccr2的情况下，激光诱导的CNV降低，这与Ambati等人之前所述的研究形成了鲜明对比，在该研究中，这些趋化因子的缺陷导致衰老小鼠出现AMD特征，包括CNV[63,70,71]. 事实上，这些相互矛盾的发现抄送2-或Ccl2公司-激光诱导的CNV缺陷小鼠与与衰老相关的CNV相比，突显了激光诱导的CNV和与年龄相关的黄斑病变相关的CNV潜在的不同机制。例如，作为对急性损伤的反应，激光诱导的CNV可能由过度活跃的炎症反应介导。因此，通过抄送2或Ccl2公司缺乏可能降低激光损伤引起的CNV。相反，在没有激光损伤的情况下，抄送2或Ccl2公司缺乏可能导致巨噬细胞介导的清除血肿沉积物的功能受损，从而形成低度炎症的病灶。随着时间的推移，这种炎症可能会招募其他炎症细胞，包括巨噬细胞和非巨噬细胞，从而加强组织损伤并促进CNV的发展。例如，如上所述，补体激活已被证明可促进视网膜细胞分泌VEGF，从而使衰老中的CNV恶化抄送2−/−或Ccrl公司−/−小鼠的部分原因可能是由于溶栓清除受损导致补体介导的VEGF分泌增加。
AMD患者的巨噬细胞是朋友还是敌人？
总的来说，这些对人类AMD和AMD动物模型的研究就巨噬细胞的作用提供了相互矛盾的证据。一些研究表明巨噬细胞的有益作用，而另一些研究则表明巨噬细胞在AMD病变中的积聚是一种病理现象。这些相互矛盾的发现的一个可能的解释是巨噬细胞的双重作用：消炎巨噬细胞被招募来清除随年龄增长而出现的水肿和其他沉积物，以及由AMD病变的低度炎症引起的直接诱导组织损伤的促炎性巨噬细胞[59,72]. 如果是这样，前一结果的不足和/或后一结果的过量可能导致AMD发病。换句话说，在AMD形成之前，巨噬细胞在维持废物沉积平衡方面起到了保姆的作用。AMD形成后，尤其是湿性AMD，巨噬细胞作为炎症刺激物发挥作用，从而加剧病变。
实际上，巨噬细胞是一组不同的细胞，具有广泛的表型和活性。在这个光谱的极端是M1和M2巨噬细胞，这是巨噬细胞的两个不同亚群[73]. Mantovani等人最近的一篇综述描述了这些极化的M1和M2巨噬细胞在受体表达、细胞因子表达和效应器功能方面的差异。M1巨噬细胞具有相当大的促炎能力，包括组织损伤活动、释放促炎细胞因子以及产生活性氧和氮物种。相比之下，M2巨噬细胞炎症较少，有助于促进清除、免疫调节和/或组织重塑，包括血管生成[73]. 因此，M2巨噬细胞可能通过清除沉淀物（如酒石沉淀物）发挥有益作用，M1巨噬细胞可能因其促炎作用和诱导组织损伤的能力而有害。此外，处于AMD发病后期或通过激光治疗急性损伤的M2巨噬细胞亚群可能促进血管生成。如果是这样，这些不同的巨噬细胞亚群可能解释了巨噬细胞在AMD中的作用这一看似矛盾的数据。
例如，考虑这一理论如何与CCR2–CCL2介导的巨噬细胞在AMD中的募集作用交叉。表达清道夫受体的M2巨噬细胞也表达CCR2受体[73]. 因此，CCR2的抑制抄送2−/−Ambati等人建立的AMD小鼠模型可能会损害清除碎片所必需的M2巨噬细胞的募集和/或活性。M2巨噬细胞对碎片的无效清除可能会引发一连串事件，最终导致AMD病理学，包括CNV[63]. 相反，这些表达CCR2的M2巨噬细胞也表现出促血管生成活性[73]. 因此，正如Tsutsumi等人所描述的那样，抄送2−/−小鼠实际上可能表现出激光诱导的CNV减少，正如我们前面所讨论的，这可能是通过一种不同的机制发生的，即CNV在AMD样病变发生后[70]. 总的来说，我们对巨噬细胞异质性的日益加深的理解提出了一个关于巨噬细胞在AMD中的作用的重要问题，特别是考虑到巨噬细胞在AMT发病机制中的有益和有害作用的相互矛盾的理论。有必要进一步研究巨噬细胞M1和M2亚群以及这些巨噬细胞在AMD中的不同作用，以分析巨噬细胞在预防和/或诱导AMD病理中的各种功能。
AMD中的小胶质细胞
视网膜有两组髓样衍生细胞，这些细胞被称为血管周围巨噬细胞和实质小胶质细胞[74]. 视网膜小胶质细胞的血管周围巨噬细胞是在胚胎发育期间沿着血管进入视网膜内部的常驻免疫细胞[75]. 静止的星状视网膜小胶质细胞可被视网膜损伤激活，导致其转化为扩大的阿米巴样小胶质细胞，从视网膜内部迁移到承载光感受器的视网膜外部。在那里，它们促进细胞碎片的吞噬并分泌细胞因子、趋化因子和神经毒素。
小胶质细胞与葡萄膜炎等经典眼部炎症疾病有关。在早期实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）中，小胶质细胞迁移到感光细胞并在感光细胞处激活导致TNF的生成-α以及巨噬细胞浸润前的过氧亚硝酸盐，提示小胶质细胞可能启动EAU发病机制[76]. 小胶质细胞是否启动细胞募集并导致炎症放大尚不清楚。另一种观点是，迁移到损伤部位代表着调控和遏制，而不会引发炎症损伤。
人AMD中的小胶质细胞
最近在人类和动物模型中的研究表明小胶质细胞在AMD中的作用。事实上，慢性小胶质细胞活化与各种神经退行性疾病有关。内源性触发物可迅速提醒退化视网膜中的小胶质细胞，导致局部增殖、迁移、吞噬增强以及细胞因子、趋化因子和神经毒素的分泌。这种增强的免疫级联反应和限制性控制机制的丧失可能会显著导致视网膜组织损伤和促凋亡事件[77]. 在人类AMD眼睛的视网膜外侧和视网膜下区域发现了活化的小胶质细胞[12].体外用活化小胶质细胞治疗健康光感受器的研究表明，活化的小胶质细胞可导致正常光感受者细胞的损伤[78]. 因此，AMD患者外视网膜中发现的小胶质细胞可能具有致病性。
鉴于人类AMD眼睛外视网膜中存在活化的小胶质细胞，以及这些活化的小神经胶质细胞可能导致光感受器损伤，许多研究人员研究了人类AMD和AMD动物模型中的小胶质趋化因子受体CX3CR1。CX3CR1是一种在炎症细胞（包括小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞和T细胞）上发现的G蛋白偶联受体。其天然配体CX3CL1，也称为fractalkine–neurotactin，是一种趋化因子，与白细胞上的CX3CR1受体结合，促进这些白细胞动员到炎症部位并随后激活[79]. CX3CR1在视网膜和其他眼部组织中组成性表达，可能介导小胶质细胞和巨噬细胞流入，清除积聚的沉积物[80].
两个常见的SNPsCX3CR1系列基因V249I和T280M与多种疾病有关，包括与年龄相关的疾病[81,85]. 我们之前已经证明这些V249I和T280MCX3CR1系列SNP与AMD风险增加相关[81]. T280MCX3CR1系列与黄斑周围视网膜区域相比，SNP与黄斑中CX3CR1的表达减少和CX3CR1表达降低有关。相反，正常眼黄斑区和周边区CX3CR1的表达没有显著差异[81,82].
功能研究表明，承担风险的炎症细胞CX3CR1系列变异体可能表现出不同的趋化性。McDermott等人[83]例如，证明了T280MCX3CR1系列SNP导致CX3CL1诱导的白细胞趋化性降低，Moatti等人[84]表明外周血单个核细胞表达V249ICX3CR1系列SNP对CX3CL1配体的结合位点减少。在CX3CL1的存在下，表达这两种SNP的细胞表现出CCL2诱导的趋化性降低[85]. 因此，假设CX3CR1介导的小胶质细胞迁移减少，可能是由于Tuo等人指出的表达减少，也可能是由于这些风险导致的趋化性受损CX3CR1系列SNP可能介导AMD的发病机制。
AMD动物模型中的小胶质细胞
鉴于这些研究表明CX3CR1功能受损与人类AMD之间的联系，以及之前描述的Ccl2公司−/−AMD小鼠模型，Tuo等人确定Ccl2公司缺陷和Cx3cr1型这种缺陷可能会产生一种更一致、更早发的AMD小鼠模型[42]. 这个Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−AMD双基因敲除小鼠模型在6-9周龄时显示AMD的眼底镜检查结果，以及AMD的典型组织学特征，包括Bruch膜局灶性增厚、丘疹、局部RPE色素减退和空泡化、感光细胞外段紊乱和感光细胞萎缩。双基因敲除小鼠还出现了AMD的超微结构特征，以及A2E积聚等生化特征。有趣的是，拓和他的同事们[42]还注意到视网膜病变Ccl2公司−/−/Cx3cr1型−/−小鼠出现小胶质细胞浸润的迹象。Tuo等人的这项研究[42]表明Ccl2公司和/或Cx3cr1型耗竭可能在小胶质细胞积聚中起作用，因此，AMD的发病机制[12].
事实上，Combadiere等人最近证明了CX3CR1与AMD中小胶质细胞积聚之间的直接联系。Combadiere及其同事证明，在人类AMD眼睛的外视网膜和视网膜下间隙，以及在脉络膜新生血管周围的水肿中，CX3CR1阳性细胞是小胶质细胞。他们证明了这一点Cx3cr1型−/−小鼠表现出视网膜退化的迹象。在Cx3cr1型−/−老鼠，Cx3cr1型缺陷不影响小胶质细胞向视网膜内侧的归巢，但增加了RPE细胞附近视网膜下间隙中小胶质细胞的积聚[85]. 这些肿胀堆积的小胶质细胞在外节和视网膜色素上皮之间形成了类似于树突状的沉积物，在人类AMD眼中也发现了类似的CX3CR1阳性的视网膜下肿胀小胶质细胞[85]. 最近，Xu等人报告称，通过共焦扫描激光眼底镜检查（一种常用于诊断和监测视网膜病变的技术），衰老的C57BL/6小鼠的眼底自体荧光增强。通过共焦显微镜，Xu和同事[86]显示这些眼底自体荧光信号由血管周围和视网膜下小胶质细胞组成，随着年龄的增长而增加，并含有脂褐素颗粒。这些发现进一步支持了这样一种观点，即AMD病变，如核糖核酸酶，至少部分是通过积聚的视网膜下小胶质细胞产生的。
总之，人类和动物对AMD小胶质细胞的研究之间的相互作用表明，AMD中的光感受器损伤与小胶质细胞从内视网膜迁移到外视网膜有关，在外视网膜可能会导致附近健康的光感受器受损。此外，由于CX3CR1表达减少或CX3CR1功能受损导致小胶质细胞趋化性改变与人类AMD有关。动物模型Cx3cr1型缺乏提示Cx3cr1介导的小胶质细胞趋化性受损可能会阻止小胶质细胞从视网膜外侧流出，促进其在视网膜外侧的积聚，并导致树突状沉积，可能还会进一步损伤感光细胞。
肺炎衣原体感染与AMD
炎症在AMD中所起作用的一些证据也来自于过去的感染与AMD之间的联系。具体来说，一些研究人员已经将肺炎衣原体AMD是一种细胞内病原体，与动脉粥样硬化等炎症疾病有关。Kalayoglu和Robman及其同事的两项研究[87,88]证明血清抗体披衣菌蛋白质与AMD发展和进展的风险增加有关。Kalayoglu等人后来的一项研究报告称，AMD患者的CNV样本明显更有可能显示以下证据：披衣菌通过免疫组织化学方法，与非AMD CNV和非AMD眼睛进行比较。通过体外研究，Kalayoglu及其同事证明巨噬细胞在感染披衣菌[89]. 与这些发现相反，Robman和Kessler及其同事最近的两项研究[90,91]未能显示之间的关联披衣菌和AMD或AMD CNV。事实上，这些消极的发现，以及许多早期的阳性研究样本量相对较小的事实，都突出了进一步研究的必要性，以确认或拒绝两者之间的联系披衣菌和AMD。
披衣菌是一种专性细胞内病原体，可作为持续无症状感染存在，导致慢性炎症[92]. 如上所述，炎症是AMD发病机制的一个关键方面，因此，关于证明AMD存在的研究披衣菌在AMD CNV的视网膜中，问题是披衣菌在发病机制中发挥作用，或者巨噬细胞是否对其他病理事件作出反应或介导其他病理事件而将其同时携带到病变中。如果AMD病变与披衣菌病原体在AMD发病机制中的作用（如果有的话）这一重要问题。
披衣菌表现出多种促炎行为，其中一些也与AMD有关。作为一种微生物，衣原体也可以激活补体的替代途径，如上所述，这与AMD的发病机制密切相关。确实，慢性炎症来自披衣菌可能是激活替代补体途径并最终导致Y402H风险变体为CFH公司如上所述，CFH会导致补体抑制功能受损。巨噬细胞聚集也与AMD有关，先前的研究表明披衣菌感染促进单核细胞向巨噬细胞分化，以及单核细胞迁移至靶组织[93,94]. 事实上，单核细胞感染披衣菌上调各种粘附分子并增强其在血脑屏障中的迁移[94]. 这就提出了一个问题：衣原体同样可以增强单核细胞通过血-视网膜屏障的进入，以及随后与AMD相关的巨噬细胞积聚。此外，肺炎衣原体-受感染的巨噬细胞分泌促炎症和促血管生成细胞因子，可能分别增加AMD和CNV的风险。氧化脂质和蛋白质长期以来一直与AMD病变相关，如上所述，对人类AMD眼睛的研究表明，积聚在AMD眼睛中的巨噬细胞表达氧化蛋白受体，如LOX-1。披衣菌已经在体外证明可以增强细胞中LOX-1的表达，并且通过这种机制，可能类似地增加AMD眼睛中巨噬细胞的积聚[95].
然而，总的来说，尽管披衣菌和AMD，进一步的研究是必要的，以加强衣原体感染在AMD中的作用的证据。首先，关于人类AMD的其他研究，包括血清流行病学调查或披衣菌AMD眼部的存在是必要的，尤其是考虑到迄今为止可获得的相互矛盾的证据。其次，有必要进行进一步研究以阐明披衣菌感染AMD的发展。最后，动物模型披衣菌已经存在于动脉粥样硬化等其他疾病的研究中，应该用于AMD的研究，以确定是否存在相关性，并进一步阐明可能的潜在机制。
总结
虽然在人类和动物的研究中有大量证据表明炎症和免疫事件在AMD发病机制中的作用，但这些过程导致AMD的时间进程和具体分子机制尚不清楚。到目前为止，证据表明AMD病理学的炎症基础很多，许多过程中的任何一个异常都可能导致AMD发病。
目前的证据表明，视网膜损伤的累积效应，包括氧化应激、内质网应激和RPE副产物的积累，可能导致糖蛋白、脂质和细胞碎片沉积在Bruch膜内和RPE下方。在健康的眼睛中，这些小突起沉积物激活巨噬细胞趋化配体，导致M2巨噬细胞清除沉积物。事实上，巨噬细胞已被证明至少能清除一些酒石酸成分并表达清道夫受体[63,65]. 沉积物的压倒性负担或巨噬细胞介导的沉积物清除受损，可能是由于Ccl2缺乏[63]，可能导致这些促炎沉积物的积聚，导致组织破坏性M1巨噬细胞的募集，以及补体的激活。此外，这些堆积的沉积物可能会干扰大分子（包括氧气）在脉络膜血管和视网膜之间的运输，从而损伤视网膜色素上皮细胞和感光细胞，并造成另一个炎症病灶。
补体活性受到严格调节，因此，任何激活补体（例如，C反应蛋白水平升高或A2E光氧化）或受损补体调节（例如，Y402HCFH公司多态性）导致补体系统过度活动，导致视网膜炎症损伤[30–33,38,39,45,46]. 此外，补体激活还导致VEGF上调，促进CNV[19,50]. 组织破坏性M1巨噬细胞的流入也会加剧眼部炎症，导致进一步的组织损伤。此时，参与组织重塑的M2巨噬细胞也可能具有促血管生成功能[73].
这些过程或与年龄相关的视网膜损伤（如氧化损伤）导致的光受体损伤促进小胶质细胞从视网膜内侧向视网膜外侧迁移，小胶质细胞在视网膜外侧分泌细胞因子、趋化因子和神经毒素[12,75,77]. 因此，视网膜外侧的小胶质细胞可能会加剧炎症，并且，如体外所证明的，这些活化的小胶质可能会直接导致感光细胞损伤[78]. 基因变异或缺陷CX3CR1系列基因可能会阻止小胶质细胞从视网膜外部流出，使其在那里积聚，在那里它们成为类似核糖的沉积物的组成部分，并导致视网膜进一步受损[12,42,81–85].
虽然还需要进一步研究，但最近的证据表明披衣菌感染也可能与AMD发病机制有关[87–91]. 虽然进一步的研究是有必要的，但之前的研究表明披衣菌感染激活替代性补体途径并促进巨噬细胞活化和募集，表明披衣菌如果有的话，AMD可能与此处描述的一个或多个免疫过程交叉[94,95].
总之，免疫过程在AMD发病机制中的作用的证据在人类和动物模型中都是令人信服的。有必要进行进一步研究，以阐明AMD发展的确切机制和时间进程，进而开发预防和/或治疗AMD的新疗法。
参与者信息
姆里纳利·帕特尔，美国马里兰州贝塞斯达NIH/NEI中心大道10号国立卫生研究院国家眼科研究所免疫实验室免疫病理科，邮编：20892-1857。霍华德·休斯医学院，美国马里兰州雪佛兰·蔡斯。
陈池超，美国马里兰州贝塞斯达NIH/NEI中心大道10号国立卫生研究院国家眼科研究所免疫实验室免疫病理科，邮编：20892-1857，电子邮箱：vog.hin.ien@cnahc.
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