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英国癌症杂志。2004年8月31日；91(5): 822–828.
2004年7月6日在线发布。 数字对象标识：10.1038/sj.bjc.6602012年
PMCID公司：项目经理2409868
PMID：15238987

疲劳与癌症：原因、患病率和治疗方法

L I瓦格纳1,*和D塞拉1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

疲劳是最常见的癌症相关症状，对患者的功能能力和生活质量有重大不利影响。讨论了有关癌症相关疲劳病因的假设，并回顾了评估和管理癌症患者疲劳的临床实践指南。总结了疲劳管理的非药理学和药理学策略。

关键词：癌症相关疲劳，癌症症状管理

通过Medline搜索，基于关键词（搜索词癌症与疲劳、癌症相关疲劳、癌症与疲劳与干预、癌症与疲惫与治疗）以及发表过许多癌症相关疲劳或癌症相关症状管理文章的作者，确定了癌症相关疲劳的出版物，限于1966年至2004年。还对最近发表的期刊文章、评论文章和教科书章节的参考部分进行了叙述性审查。这篇评论文章的简短性质不允许对这些搜索结果进行全面介绍。采用分级方法选择纳入本综述的出版物。在可能的情况下，优先考虑基于方法上最合理的研究研究的出版物。由于癌症相关疲劳仍然是一个相对较新的研究领域，当无法获得更大研究的结果时，会引用探索性或试点结果。

由于越来越早的发现和改进治疗，癌症患者的预期寿命一直在增加。因此，癌症已经成为大多数患者的慢性病。因此，需要了解癌症相关症状的病因并确定有效的临床管理策略。疲劳是最常见的癌症相关症状，与严重的发病率、功能损害和生活质量下降有关。因此，有效的疲劳管理将显著降低与癌症及其治疗相关的疾病负担。

癌症相关疲劳领域的研究滞后于对癌症疼痛、恶心和呕吐的关注(Curt和Johnston，2003年;莫罗等, 2002). 认识到这一问题，美国国立卫生研究院（NIH）最近举行了癌症症状管理的科学状态会议，讨论了疼痛、抑郁和疲劳的临床管理作为推进临床护理的优先事项(国家卫生研究院，2002年).

癌症相关疲劳的发生率

国家癌症综合网络（NCCN）癌症相关疲劳小组将疲劳描述为癌症患者中几乎普遍的症状(嘲弄等, 2000). 根据患者样本和采用的方法，估计大约60-96%的癌症患者在接受癌症治疗时会感到疲劳(塞拉，1998年). 疲劳在接受细胞毒性化疗、放射治疗、骨髓移植或生物反应调节剂治疗的癌症患者中极为常见(欧文等, 1994;院长等, 1995;汉恩等, 1999;雅各布森等, 1999). 对于大多数患者来说，治疗结束后疲劳仍在持续。布罗克尔等(1998)对一组平均化疗16个月的无病乳腺癌患者进行了检查，发现患者的平均疲劳程度比无癌女性对照组高50%。鲍尔等(2003)对平均诊断后2.8-3年的乳腺癌存活者进行评估，发现存活者的平均疲劳程度与普通人群中年龄匹配的女性相当。乳腺癌幸存者的疲劳得分高于人口统计学和社会经济相似的健康女性乳腺癌风险组。

癌症相关疲劳的病因

人们对疲劳的病理生理学知之甚少，很少进行基础研究来研究癌症相关疲劳的生理机制(Gutstein，2001年). 确定导致疲劳的病因通常被证明是复杂的，因为多个原因通常共存，并且可能具有累加效应。图1描述了癌症相关疲劳的最常见原因。经常引用的因素包括癌症的直接影响、治疗副作用、共病医疗条件、加重共病症状和心理社会因素。

莫罗等(2002)综述了支持四种癌症相关疲劳假说的证据：（1）贫血，（2）三磷酸腺苷异常，（3）迷走神经传入激活，（4）细胞因子和5-羟色胺的相互作用。作者回顾了与每种假设相关的研究，并强调了各种独立研究的发现，这些研究表明细胞因子、5-HT和下丘脑-垂体轴与癌症相关疲劳的发展有关。Kurzrock（2001）讨论了细胞因子失调在癌症相关疲劳和其他通常与疲劳相关的疾病中的作用，如贫血、恶病质、发热、感染和抑郁。明确地，Kurzrock（2001）讨论了促红细胞生成素、白细胞介素、肿瘤坏死因子和干扰素。鲍尔等(2003)比较了20名持续疲劳的乳腺癌幸存者和19名非疲劳的乳腺肿瘤幸存者，他们的发现表明持续疲劳可能与T细胞介导的炎症过程有关。已经提出了几种疲劳病理生理学模型，并报道了有希望的发现来支持这些模型。这一领域的研究尚处于初步阶段，显然需要进行更大规模的精心设计的研究，以明确确定疲劳的原因及其相关的临床意义。

癌症相关疲劳的诊断标准

疲劳联盟是一个由医生、研究人员和患者倡导者组成的多学科团体，它制定了癌症相关疲劳的诊断标准，目的是通过提供诊断标准来促进研究和治疗规划(塞拉等, 1998). 国际疾病分类-10（ICD-10）癌症相关疲劳标准要求“明显疲劳、能量减少或休息需要增加，与最近活动水平的任何变化不成比例”，在过去一个月的相同2周内，每天或几乎每天都出现，以及其他症状的出现。癌症相关疲劳的一些额外症状包括全身虚弱、注意力减退、失眠或嗜睡以及无节制的睡眠（有关完整标准，请参阅塞拉等, 1998). 由于这些都是建议的标准，可能会有癌症相关疲劳的专家不同意一些额外的症状作为诊断依据。症状必须引起临床上显著的痛苦或损害，与癌症或癌症治疗相关，并且不能主要由合并的精神疾病引起。标准中提供了一些排除性精神疾病的例子。使用这些标准评估患者的挑战之一是，当出现精神病诊断时，疲劳在多大程度上可归因于精神疾病由临床医生决定，鉴于症状学上的重叠，很难确定。

为了评估这些标准，塞拉等(2001)采访了379名接受化疗或化疗加放射治疗并实施诊断标准的患者。共有37%的受访者报告上个月至少有2周的疲劳，17%的受访者符合癌症相关疲劳标准。萨德勒等(2002)对51名接受血液或骨髓移植的患者实施诊断标准，发现21%的患者符合癌症相关疲劳标准。独立评分员之间的比较表明，可靠性较高。符合标准的患者报告疲劳程度、频率、普遍性较高，生活质量受到干扰，角色功能较差，活力较低，抑郁症状较多。这些结果支持了所提出的癌症相关疲劳标准的可靠性和有效性。

这些估计值远低于先前报告的疲劳流行率。许多已发表的癌症相关疲劳发病率的报告包括在患病率估计中报告有疲劳的个人，而不管疲劳的严重程度如何。诊断标准的使用代表了一种更严格的评估癌症相关疲劳患病率的方法，因此基于这些标准的患病率估计值较低，确定的病例包括疲劳程度更严重和相关功能损害的参与者。考虑到与抑郁症的重叠，癌症相关疲劳的诊断标准可能有助于确定可能对抗抑郁治疗有反应的疲劳患者(雅各布森等, 2003).

癌症相关疲劳的临床意义

癌症相关疲劳严重损害患者的生活质量和功能。根据对397名患者的抽样调查，91%的疲劳受访者表示，疲劳使他们无法过上“正常”生活，88%的人表示，疲劳导致他们的日常生活发生了改变，而在就业的患者中，75%的人因疲劳而改变了就业状态(简略的等, 2000).沃格尔赞等(1997)采访了419名癌症患者，患者报告疲劳对他们日常生活的不利影响大于疼痛（61%与19%). 然而，在一项对肿瘤学家的对比调查中，受访者认为疼痛对患者的不利影响大于疲劳（分别为61,37%）。除了影响患者的生活质量和功能状态外，癌症相关的疲劳也可能破坏癌症治疗。沃格尔赞等(1997)研究发现，约三分之一的受访患者报告称，疲劳影响了患者对死亡率的担忧，或降低了他们对抗疾病的希望。症状管理和癌症治疗依从性之间的关系已被确定为美国调查的优先事项国立卫生研究院（2002）.

癌症相关疲劳的临床治疗

为了使临床干预有效，必须首先确定哪些疲劳患者将从治疗中受益。疲劳被低估和处理不足的程度已记录在案。沃格尔赞等(1997)采访了419名癌症患者，发现在疲劳患者中，50%的患者没有与肿瘤学家讨论疲劳的治疗方案，只有27%的患者报告说肿瘤学家为他们的疲劳提供了治疗建议。简略的等(2000)同样的报告显示，40%的疲劳患者没有收到任何治疗建议。已制定疲劳管理的临床实践指南(Portenoy和Itri，1999年;嘲弄等, 2000). 建议进行跨学科评估和治疗，以充分评估和管理影响疲劳特征和相关生活质量下降的医疗、心理和社会因素的复杂交互作用。

疲劳筛选

根据可用的资源，繁忙的临床环境可能会受益于实施筛查工具，以确定更严重疲劳的患者，从而使这些患者成为深入评估和治疗的目标。单一项目或简短措施对识别癌症患者的有效性已经得到证明，这些患者可能会从疲劳评估和治疗中受益(科什等, 2001). 国家综合癌症网络建议使用一个项目来评估疲劳严重程度，范围为0-10。为了确定0–10分制的临界分数，以最大限度地提高检测更严重疲劳病例的敏感性和特异性，瓦格纳等（2003年a）对105名接受化疗的门诊患者进行单项目疲劳筛查和更长时间的疲劳测量（癌症治疗功能评估-疲劳量表，FACT-F）。临界值5是检测“病例”的最佳水平，根据FACT-F定义，“病例”具有临床意义。建议的临界值5可用于指导临床实践。在确定特定临床环境的最佳临界分数时，应考虑其他因素。在决定临界分数时，应考虑可用于进一步评估和治疗疲劳患者的资源，以便在需要时针对患者进行更深入的评估和治疗。有工作人员对已确定的患者进行随访评估的诊所可以设置较低的临界值，以确定所有疲劳患者，无论其严重程度如何，然而，在资源有限的临床环境下，可能需要设置更高的临界值，以便仅确定那些中度至重度疲劳的患者进行重点干预。

评估具有临床意义疲劳的患者

鉴于导致疲劳的多种病因及其多维性，需要对疲劳患者进行综合评估，以制定有效的治疗干预措施。疲劳评估和管理的临床实践指南强调需要评估（1）疲劳特征和（2）疾病状态和治疗。指南还建议获得病史和体检，并进行实验室研究，以排除常见的、可治疗的疲劳原因，如贫血或甲状腺功能障碍(Portenoy和Itri，1999年;嘲弄等, 2000). 深度疲劳评估应包括疲劳的严重程度、时间特征（如发作、持续时间）、加重和缓解因素、对功能和生活质量的影响、症状相关的痛苦以及通常与疲劳同时出现的其他症状，如疼痛、更年期症状、睡眠障碍、，抑郁和认知功能障碍。由于疲劳是一种主观感觉，因此使用经过验证的标准化评估工具非常重要。已经开发了许多标准化仪器来评估疲劳及其对生活质量的影响（有关综述，请参阅瓦格纳和塞拉，2001年).

癌症相关疲劳的干预

这篇文章的简短性质不允许对治疗癌症相关疲劳干预措施的实证支持进行全面审查。优先考虑以疲劳为主要终点的随机临床试验（RCT）。对于一些已发表的随机对照试验（如心理社会干预）的干预措施，没有提供方法学严谨性较低的研究结果。对于尚未进行广泛调查的干预措施，引用了开放标签研究和试点研究。NCCN癌症相关疲劳小组制定的临床实践指南(嘲弄等, 2000)通过循证和共识评审来指导讨论。

国家癌症综合网络癌症相关疲劳指南建议采用两阶段方法治疗癌症相关疲劳。治疗疲倦癌症患者的第一步是确定并解决任何可能导致疲劳的可治疗因素。国家综合癌症网络指南确定了几种常见的可治疗因素，包括疼痛、情绪困扰、贫血、睡眠障碍、营养不足、活动减少导致的疾病解除和合并症（如感染、心脏功能障碍、肾功能不全）。贫血癌症患者经促红细胞生成剂治疗后，生活质量显著改善(杰梅特里等, 1998; 塞拉等，按）。

根据NCCN指南，第二步涉及管理在可治疗因素得到解决后继续存在的任何残余疲劳，或尽管缺乏任何可治疗因素，但仍继续存在的疲劳。为了将治疗策略置于患者临床状态的背景下，为接受积极癌症治疗的患者、接受无病长期随访的患者以及在生命结束时接受护理的患者提供了单独的算法。疲劳管理包括向患者及其家人提供教育和咨询、患者可以使用的自我管理策略、非药物干预和药物治疗。教育和咨询应强调，接受癌症治疗的患者通常会经历疲劳，并不一定是疾病进展的指标（如果合适）。国家综合癌症网络指南确定了患者可能发现对管理疲劳有用的几种策略，包括能量节约技术，如优先安排活动、起搏（身体需求与久坐活动交替进行）、在精力旺盛时安排活动、，只要不影响夜间睡眠并遵循有组织的日常生活，就要小睡。还建议通过参与愉快的活动来分散注意力。巴斯维克等(2004)随机接受化疗或放疗的癌症患者进行节能和活动管理（ECAM）干预(n个=200）或在时间和注意力方面类似的控制干预(n个=196). 两种干预措施都包括在治疗的前3-5周与肿瘤科护士进行三次电话会议。据报道，随着时间的推移，疲劳程度在统计上存在显著差异，与对照组参与者相比，ECAM参与者的疲劳程度随时间的推移而降低。未观察到功能表现的差异。

国家综合癌症网络指南推荐以下非药物干预措施：运动、恢复治疗、营养咨询、睡眠卫生和心理社会干预。在这些干预措施中，运动在减轻疲劳和提高功能能力方面的有效性得到了最多的实证支持。表1总结了六项研究的结果，这些研究检查了运动治疗癌症相关疲劳，其中四项是随机对照试验。所有六项试验均报告疲劳减轻。运动类型包括家庭步行计划、卧床自行车测力计、阻力运动或患者选择的运动。重要的是要强调锻炼在治疗癌症相关疲劳方面的经验性支持的力量，因为他们的医疗服务提供者给患者最常见的治疗建议是卧床休息和放松(简略的等, 2000). 根据NCCN指南，运动禁忌症包括骨转移、中性粒细胞减少、血小板减少和发烧。

表1

非药物干预：运动
作者样品特征样本量设计锻炼的类型结果
二聚体等(1999)混合（下摆和实体瘤）59RCT公司床上自行车测功器（自行车）↓ 疲劳
嘲弄等(2001)乳腺癌I–III期52RCT公司家庭步行计划4-5周−1持续30分钟↓ 疲劳，↑行走能力
嘲弄等(2002)乳腺癌I–III期111RCT公司家庭步行计划4-5周−1持续30分钟↓ 疲劳，↑行走
施瓦茨等(2001)乳腺癌II期61受试者内部家庭步行计划或患者选择3–4周−115–30分钟↓ 疲劳，↑行走能力
施瓦茨等(2002)干扰素-a治疗的黑色素瘤患者12+16历史控制准实验患者选择4周−1持续15分钟+哌甲酯20 mg，每日一次↓ 疲劳，↑功能能力
西格尔等(2003)前列腺癌接受雄激素消融155RCT公司阻力训练↓ 疲劳，↑生活质量，↑肌肉健康

RCT=随机临床试验。

心理社会干预也得到了治疗癌症相关疲劳的经验支持，如表2七项随机临床试验已发表，以评估支持性干预措施（团体和个人）、教育和压力管理小组、应对策略培训和行为干预，以帮助患者管理疲劳，取得了令人印象深刻的结果。鉴于等(2004)进行了一项随机临床试验，以评估认知行为干预以减少癌症相关症状负担。研究人员发现，在四次接触（10周）后，20周（10次接触）的认知行为干预对癌症相关症状的严重程度有显著影响，并且在进入试验的中度至重度症状患者中，这种降低持续了20周。

表2

非伤害性干预：心理社会
作者样品特征样本大小设计干预类型结果
明镜等(1981)乳腺癌IV期86RCT公司支持小组每周1年↓ 疲劳、焦虑、情绪障碍
森林管理员等(1985)放射治疗中的混合癌100RCT公司个体心理治疗10周↓ 疲劳、情绪症状、身体症状
法齐等(1990)手术后黑色素瘤I–II期66RCT公司支持小组，包括6周的教育和压力管理↓ 疲劳、抑郁、情绪障碍
Fawzy（1995）黑色素瘤Ⅰ-Ⅱ期61RCT公司个人教育和RN支持3小时↓ 疲劳、焦虑、情绪障碍
加斯顿·约翰逊等(2000)自体骨髓移植110RCT公司应对策略计划↓ 疲劳和恶心
鉴于等(2004)混合实体瘤和淋巴瘤237RCT公司定制行为干预8周↓ 疲劳和疼痛
雅各布森等(2002)化疗中的混合癌411RCT公司专业或自我管理的压力管理培训↑ 活力与心理健康

RCT=随机临床试验。

药物干预也可能有助于癌症相关疲劳的管理，尽管该领域的研究有限，因为已发表的少数研究存在方法学上的缺陷(Portenoy和Itri，1999年). 潜在有用的药物包括促红细胞生成剂（贫血时）、精神刺激剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和低剂量皮质类固醇。已制定红细胞生成药物治疗贫血的剂量指南（参见NCCN癌症和治疗相关贫血指南，网址：www.nccn.org).

表3总结了精神刺激药治疗癌症患者、老年人和多发性硬化患者疲劳的疗效研究。精神刺激剂的例子包括哌醋甲酯、莫达非尼、培莫林和右旋安非他明。对照随机试验已产生证据支持精神刺激剂在治疗癌症患者阿片类药物治疗相关疲劳方面的相对疗效(威尔沃丁等, 1995).布鲁拉等(2003)对疲劳>4（0-10分）的晚期癌症门诊患者进行了前瞻性开放性试验，以评估患者控制的哌醋甲酯对癌症相关疲劳的影响。治疗7天后，FACIT-F（慢性病治疗功能评估-疲劳）评分和Edmonton症状评估量表（ESAS）评分显示疲劳明显改善，无严重副作用报告。施瓦茨等(2002)研究发现，哌醋甲酯联合运动可以减轻干扰素治疗的黑色素瘤患者的疲劳（参见表1). 莫达非尼治疗多发性硬化继发性疲劳的疗效已在II期试验中得到证实(拉姆莫汉等, 2002). 莫达非尼治疗癌症相关疲劳的试验目前正在进行中。温森克等(1992)评估培莫林对多发性硬化症患者疲劳的治疗效果，发现与安慰剂相比，培莫林治疗患者疲劳程度降低的趋势(P（P）< 0.06).克虏伯等(1995)进行了一项随机临床试验，比较金刚烷胺、培莫林或安慰剂治疗多发性硬化症患者疲劳的疗效。接受金刚烷胺治疗的患者与接受培莫林或安慰剂治疗的患者相比，疲劳程度显著降低。然而，接受培莫林治疗的患者与接受安慰剂治疗的患者在报告的疲劳程度上没有差异。

表3

药物干预：精神刺激剂
作者样品特征样本大小设计药物结果
布鲁拉等(1987)晚期癌症伴慢性疼痛32开放式标签哌甲酯↓ 精神运动减慢，↑体力活动
布鲁拉等(2003)晚期癌症31开放式标签哌甲酯↓ 疲劳，↑生活质量，↑睡眠质量
威尔沃丁等(1995)接受阿片类药物治疗的癌症患者43RCT公司哌甲酯↓ 悲伤
迈耶斯等(1998)原发性脑瘤30受试者内部哌甲酯↓ 精神运动减慢，↑认知功能
拉姆莫汉等(2002)多发性硬化症72RCT公司莫达非尼↓ 疲劳
克虏伯等(1995)多发性硬化症93RCT公司金刚烷胺、培莫林或安慰剂金刚烷胺：，↓疲劳，培莫林：疲劳程度与安慰剂相同
温森克等(1992)多发性硬化症46RCT公司佩莫林↓ 疲劳(P（P）=0.06)

RCT=随机临床试验。

国家综合癌症网络指南推荐抗抑郁药用于疲劳管理，尤其是当抑郁存在时。虽然疲劳和抑郁之间的密切联系表明抗抑郁药可能在治疗癌症相关疲劳方面发挥作用，但这一领域的研究并不支持这类药物。莫罗等(2003)进行了一项随机、双盲试验，比较了244名接受帕罗西汀治疗的患者和235名接受安慰剂治疗的患者。帕罗西汀治疗的患者在随访时抑郁症状较少；然而，没有观察到疲劳严重程度的差异。

临床观察和对照试验的有限数据表明，低剂量皮质类固醇可能在治疗癌症相关疲劳方面发挥作用，尤其是地塞米松和泼尼松。布鲁拉等(1990)证明了甲地孕酮治疗晚期癌症患者恶病质和疲劳等多种症状的疗效。

总之，用药理学方法来管理癌症相关药物，尤其是精神刺激药，前景看好。显然，需要对所有这些药物进行随机临床试验，以促进有效治疗方法的发展。表4总结了非药理学和药理学疲劳管理策略实证支持的现状。

表4

干预措施：癌症相关疲劳临床管理策略的实证支持现状
 经验支持在其他疾病中表现出来需要额外研究
锻炼X（X）  
心理社会干预X（X）  
促红细胞生成剂（如果存在贫血）X（X）  
精神兴奋剂 X（X）X（X）
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）  X（X）
低剂量皮质类固醇 X（X）X（X）

结论

疲劳是一种常见的与癌症及其治疗相关的症状。疲劳形成和维持的机制尚不清楚。疲劳的病因和表现是多因素的。据报道，对运动和心理社会干预疲劳的经验支持。目前使用的药物治疗是基于有限的研究。癌症相关疲劳临床研究的短期目标应侧重于更好地了解疲劳的病因、疲劳与伴随症状之间的关系，以及评估治疗干预措施(国家卫生研究院，2002年;瓦格纳等，2003年3月). 迫切需要设计良好的临床试验来制定经验支持的疲劳管理策略，以减少与癌症相关的症状负担。

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文章来自英国癌症杂志由以下人员提供英国癌症研究