疼痛症状管理杂志。作者手稿；PMC 2008年5月29日提供。
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接受早期乳腺癌化疗和/或放疗的女性的疲劳过程
佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学心理系（K.A.D.，P.B.J.，E.M.W.）；佛罗里达州坦帕市H.Lee Moffitt癌症中心和研究所的心理社会和姑息治疗项目（K.A.D.，P.B.J.，E.M.W.）和老年肿瘤项目（L.B.）；肯塔基州列克星敦肯塔基大学医学院行为科学系（M.A.A.）、放射医学系（U.M.）和外科系（D.K.，P.M.）；美国佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学医学院跨学科肿瘤学系
请将转载请求发送至：Paul B.Jacobsen博士，心理社会和姑息治疗计划，H.Lee Moffitt癌症中心和研究所，12902 Magnolia Drive，MRC-PSY，Tampa，FL 33612，USA
摘要
尽管人们对乳腺癌治疗过程中疲劳的并发症了解很多，但乳腺癌患者疲劳经历的不同治疗方式之间存在差异的可能性尚未确定。在这项研究中，对134名仅接受早期乳腺癌化疗和放疗或放疗的女性进行了疲劳评估。初始治疗期间的疲劳比较表明，接受化疗的女性报告的疲劳程度和破坏性高于接受放疗的女性。未接受化疗预治疗的女性在放射治疗过程中疲劳加剧。结果证实了早期乳腺癌患者疲劳程度随治疗类型和治疗顺序的不同而不同的预测。研究结果表明，仅在未接受化疗预处理的女性中，放疗期间疲劳加剧，这表明女性对疲劳作为化疗前功能的认知发生了反应转变，或内部标准发生了变化。
关键词：疲劳、乳腺癌、化疗、放射治疗
介绍
疲劳越来越被认为是乳腺癌治疗中最令人痛苦的症状之一。1–三虽然人们对疲劳有了很多了解，但尚未确定乳腺癌患者在积极治疗期间根据治疗方式的疲劳体验存在差异的可能性。调查疲劳治疗差异的研究主要集中在已经完成乳腺癌治疗的女性。研究结果喜忧参半，一些研究报告称接受和未接受化疗的女性在疲劳方面存在显著差异4,5和其他报告无差异的研究。6,7
数量有限的纵向研究检查了接受乳腺癌化疗或放疗的女性的疲劳过程。欧文和同事8发现在乳腺癌放射治疗过程中，疲劳程度显著增加。格林伯格及其同事9发现在持续6至9周的放射治疗方案中，疲劳程度最初增加，然后在第4周趋于稳定。同样，Geinitz等人的研究。10在乳腺癌手术后接受放射治疗的女性中，有%的人发现在治疗到第4周的过程中，疲劳感显著增加，然后在治疗的第五周和最后一周保持稳定。关于化疗，Jacobsen等人。11发现在第一个化疗周期后，疲劳程度显著增加，并且在随后的三个治疗周期内仍保持较高水平。Greene等人。12评估了接受乳腺癌化疗的女性在两个治疗周期内的疲劳，发现在每个治疗周期后的第二天和第五天，疲劳的严重程度有所下降。伯杰13在前三个化疗周期的开始和中期对乳腺癌患者进行评估。研究结果显示，疲劳在每个周期开始时明显大于在中点时，表现为“过山车”模式。
在接受多种形式癌症治疗的患者中（例如化疗后放疗），最初治疗期间的“反应转变”可能会影响第二次治疗期间的疲劳感。反应转变被定义为内部标准或价值观的变化，或健康状况变化带来的生活质量的重新概念化。14在癌症治疗的背景下，反应转变可能是一种正常的适应心理机制。15,16当患者适应治疗的副作用（即疲劳）时，可能会发生内部标准的变化，从而削弱对副作用严重程度的认识。
之前的两项研究检查了放射治疗过程中是否出现疲劳反应改变。17,18在这两项研究中，“随后测试”用于评估反应变化。随后的测试包括让患者重新判断目标症状的严重程度（即，他们如何看待自己过去的某个时刻）。14对同一时间点的实际评级和更新的判断之间的比较被认为反映了目标症状严重性评级内部标准中变化的数量和方向。Jansen及其同事17检查接受放射治疗的乳腺癌患者对疲劳感的反应转变。患者的平均测试分数明显低于他们的平均测试前分数，这反映了他们对疲劳程度增加的适应。维瑟及其同事18在接受放射治疗的早期乳腺癌患者中，也观察到疲劳反应的改变。再次，患者当时的平均测试分数明显低于他们实际的平均测试前分数。
尽管疲劳是乳腺癌治疗的常见症状，但我们尚不清楚有任何研究直接比较了积极治疗期间化疗和放疗相关的疲劳特征和过程。根据之前对乳腺癌治疗结束后女性疲劳经历的研究，4,5我们假设，与仅接受放疗的女性相比，接受化疗加放疗的女性在初始治疗期间，疲劳会更严重，更具破坏性。也就是说，与接受放射治疗的患者相比，接受化疗作为初始治疗的患者预计会出现更严重的疲劳程度和破坏性。我们还假设两个治疗组在放射治疗期间的疲劳过程存在差异。具体地说，我们假设只有那些以前没有接受过化疗的患者在放疗期间才会感到疲劳。与没有化疗相关疲劳经历的女性相比，已经经历过化疗相关疲劳的女性可能会认为放射治疗不会诱发疲劳。
方法
参与者
参与者是计划在南佛罗里达大学莫菲特癌症中心或肯塔基大学露西尔·帕克·马基癌症中心综合乳腺护理中心进行化疗后再进行放疗（CT+RT组）或仅进行放疗（RT组）的早期乳腺癌患者。合格标准为参与者：a）年满18岁，b）被诊断为0期、1期或2期乳腺癌，c）除基底细胞皮肤癌外，无其他癌症史，d）术后计划接受至少4个周期的化疗和放疗（CT+RT组），或计划在手术后仅接受放射治疗（RT组），e）之前没有化疗或放射治疗史，f）没有疲劳是突出症状的其他慢性或危及生命的疾病（例如多发性硬化或慢性疲劳综合征），g）提供书面知情同意书。
程序
资格通过图表审查和与主治医生协商确定。那些提供知情同意书的女性被要求在第一次化疗（CT+RT组）或放疗（RT组）临床就诊当天完成治疗前问卷。在第一、三和最后一个化疗周期开始时，以及在第一次、第十五次和最后一次放疗就诊时，对CT+RT组进行额外的评估，在第一次，第十五次，最后一次放射治疗就诊时对RT组进行评估。
在167名被认为符合条件并要求参加的女性中，159人接受了邀请。经同意，有13名妇女（8%）没有资格（由于治疗计划的改变或决定在其他地方接受治疗），有12名（8%）在完成所有评估之前选择停止参与。没有显著的(P（P）<0.05）这25名女性与完成参与的女性之间的人口统计学（即年龄、种族、婚姻状况、教育程度和收入）或临床（即更年期状态、疾病阶段和手术类型）差异。所有后续分析均基于134名女性，她们提供了疲劳的基线和随访数据。
使用疲劳症状清单评估疲劳19（FSI）是一项14项指标，用于评估疲劳的频率和严重程度及其感知的破坏性。分析侧重于评估疲劳严重程度和疲劳破坏性的项目。11分量表（0=一点也不疲劳，10=尽我所能疲劳）用于评估疲劳严重程度，该量表要求受访者确定他们在过去一周最疲劳的那一天的疲劳程度。使用七个独立的11分量表（0=无干扰，10=极端干扰）测量感知的干扰性，要求受访者确定疲劳对一般活动水平、洗澡和穿衣能力、正常工作活动、集中注意力能力、与他人的关系、生活乐趣的干扰程度，和过去一周的情绪。将这七个评级相加，得出破坏性总分。之前的研究已经证明了FSI在乳腺癌患者中的可靠性和有效性。19,20感知破坏性量表在每次评估中都表现出足够的内部一致性可靠性（α=0.92至0.95）。
结果
人口统计学和临床特征
在接受化疗的患者中，除一名外，所有女性均接受了包括四个周期环磷酰胺和/或阿霉素的治疗方案。一名妇女接受了两名特工的六个周期的治疗。总累积辐射剂量范围为3000至8000 cGy，平均值为5685 cGy（SD=677）。进行初步分析以比较两个治疗组的人口统计学和临床特征（参见). 结果表明，在研究开始时，RT组女性的年龄明显大于CT+RT组女性（M=51，SD=9；t（132）=4.3，P（P）<0.0001），更可能是绝经后(P（P）= 0.02). 正如预期的那样，RT组女性接受肿块切除术的可能性明显高于乳腺切除术(P（P）=0.003）并患有早期疾病(P（P）=0.001）。
表1
| 治疗组
| |
|---|
| 变量 | CT+RTn个(%) | RT公司n个(%) | P（P）价值一 |
|---|
| 比赛 |
| 白色 | 51 (38%) | 74 (55%) | 0.10 |
| 非白色 | 6 (5%) | 3 (2%) | |
| 婚姻状况 |
| 已婚 | 48 (36%) | 60 (45%) | |
| 未结婚 | 9 (7%) | 1 7 (13%) | 0.50 |
| 教育类 |
| 大学毕业生 | 24 (18%) | 30 (22%) | |
| 非大学毕业生 | 33 (25%) | 47 (35%) | 0.70 |
| 家庭收入 |
| 40000美元以上 | 36 (31%) | 48 (41%) | |
| 40000美元以下 | 16 (14%) | 18 (15%) | 0.70 |
| 更年期状态 |
| 前期或中期- | 25 (19%) | 19 (14%) | |
| 岗位 | 32 (24%) | 58 (43%) | 0.02 |
| 手术类型 |
| 仅限肿块切除术 | 46 (34%) | 77 (57%) | |
| 乳房切除术 | 11 (8%) | 0 (0%) | 0.003 |
| 疾病阶段 |
| 阶段0或1 | 16 (12%) | 73 (54%) | |
| 第2阶段 | 41 (31%) | 4 (3%) | 0.001 |
进行相关分析，以检查选定的人口统计学和临床变量与疲劳严重程度和破坏性的关系。在接受化疗作为初始治疗的女性（CT+RT组）中，年龄、更年期状态、疾病分期和手术类型与三次化疗评估的平均疲劳程度或破坏性均无显著相关(P（P）值>0.05）。在接受放射治疗作为初始治疗的女性（RT组）中，年龄、更年期状态、疾病分期和手术类型与放射治疗评估的平均疲劳程度和破坏性均无显著相关(P（P）值>0.05）。对于整个样本（即CT+RT组和RT组），这些人口统计学和临床变量与疲劳程度和破坏性之间也没有显著关系(P（P）值>0.05）。
化疗后放疗女性的疲劳过程
说明了接受化疗和放疗的女性疲劳严重程度的过程。时间对疲劳严重程度的影响分析产生了显著影响（F（2,95）=10.16，P（P）< 0.0001). 两两比较显示，从化疗开始到化疗中期，疲劳程度显著增加（F（1,56）=5.73，P（P）<0.05），但从化疗中期到化疗结束没有显著变化（F（1,56）=1.13，P（P）= 0.3). 然而，在化疗结束和放疗开始之间的一段时间内（M=31天，SD=18天），疲劳程度确实显著降低（F（1,56）=13.52，P（P）< 0.0005). 这些女性放射治疗开始时的疲劳程度与化疗开始时的疲倦程度在统计学上相等（F（1,56）=0.0，P（P）= 1). 在放射治疗开始和放射治疗中期之间，疲劳程度没有显著变化（F（1,56）=0.6，P（P）=0.5）或在放疗中期或放疗结束之间（F（1,56）=2.5，P（P）=0.1）。放射治疗结束时的疲劳程度与化疗开始时报告的疲劳程度在统计学上相等（F（1,56）=0.14，P（P）= 0.7). 疲劳破坏性数据的分析也产生了时间的显著影响（F（2,95）=8.47，P（P）<0.0004）和相同的两两比较模式。
化疗前和未化疗前女性放射治疗期间疲劳的比较
说明了接受过和未接受过化疗的女性在放疗期间的疲劳严重程度。本分析中模拟的具体效应是治疗和时间的主要效应及其相互作用。结果显示，治疗×时间交互效应显著（F（1155）=14.67，P（P）< 0.0002). 为了进一步描述这种相互作用，在不同的评估时间内对每个治疗组进行了简单的效果分析，并在评估的同一时间在每个治疗组之间进行了简单效果分析。组内简单效应分析表明，在未进行化疗前治疗的女性（即放疗组）中，疲劳严重程度在放疗过程中显著增加（F（2,75）=18.67，P（P）< 0.0001). 从放疗开始到放疗中期，疲劳程度增加（F（1,76）=28.48，P（P）<0.0001），但不在放疗中期和结束之间（F（1,76）=2.0，P（P）= 0.2). 相比之下，接受化疗预处理的女性（即CT+RT组）在放疗过程中疲劳程度没有显著变化（F（2,55）=1.24，P（P）= 0.3). 组间简单效应分析显示，与未进行化疗的女性相比，接受化疗的女性在放疗开始时明显更疲劳（F（1132）=5.60，P（P）<0.02）但不是放疗中期（F（1132）=0.0，P（P）= 0.9). 放射治疗结束时疲劳程度的差异稍显显著（F（1132）=3.56，P（P）=0.06），预先接受化疗的女性疲劳程度较低。
接受放疗前和未接受化疗前的女性在放疗期间的疲劳程度。
对疲劳破坏性数据的分析也揭示了显著的时间×，P（P）< 0.0009). 每个治疗组内进行的简单效果分析表明，在未进行化疗前治疗的女性（即RT组）中，在放疗过程中，疲劳破坏性显著增加（F（2,73）=6.28，P（P）<0.003）（参见). 从放射治疗开始到中期，疲劳破坏性显著增加（F（1,74）=5.63，P（P）<0.05），从放疗中期到结束（F（1,74）=5.92，P（P）< 0.05). 接受化疗预治疗的女性（即CT+RT组）在放疗过程中的破坏性没有显著变化（F（2,64）=0.91，P（P）= 0.4). 组间简单效应分析显示出与疲劳严重程度相同的显著结果模式。
初始治疗期间的疲劳比较
说明了每个治疗组在初始治疗类型期间的疲劳严重程度。与之前的分析一样，所建模的具体效应是治疗和时间的主要效应及其相互作用。结果对时间产生显著影响（F（1179）=48.91，P（P）<0.0001）和治疗（F（1179）=4.90，P（P）<0.05），无显著交互作用（F（1179）=0.47，P（P）= 0.5). 整个样本的时间配对比较显示，在治疗开始和治疗中期，疲劳严重程度显著增加，与治疗类型无关（F（1133）=26.02，P（P）< 0.0001). 从治疗中期到结束，疲劳严重程度没有显著增加（F（1133）=2.87，P（P）= 0.1). 为了进一步描述治疗效果，在初始治疗类型的开始、中期和结束时，对治疗组进行两两比较。这些比较表明，与接受放射治疗作为初始治疗类型的女性相比，接受化疗的女性在治疗开始时明显更疲劳（F（1132）=5.0，P（P）< 0.05). 中间两个治疗组之间的差异（F（1132）=2.87，P（P）=0.1），在初始治疗结束时（F（1132）=2.09，P（P）=0.2）不显著。
与疲劳严重程度的结果相反，疲劳破坏性数据分析产生了显著的时间×治疗交互效应（F（1155）=13.76，P（P）<0.0003）（参见). 为了进一步描述这种相互作用，在不同的评估时间内对每个治疗组进行了简单的效果分析，并在评估的同一时间在每个治疗组之间进行了简单效果分析。组内简单效应分析表明，在接受化疗的女性中，在化疗过程中，疲劳破坏性显著增加（F（2,55）=4.62，P（P）< 0.05). 在治疗开始和中间，疲劳破坏性显著增加（F（1,56）=9.24，P（P）<0.05），但在治疗中期和结束时没有显著变化（F（1,56）=0.74，P（P）= 0.4). 同样，在接受放射治疗的女性中，从治疗开始到治疗中期，疲劳破坏性显著增加（F（1,74）=5.63，P（P）<0.05），从治疗中期到结束（F（1,74）=5.92，P（P）< 0.05). 组间简单效应分析显示，与接受放疗的女性相比，接受化疗的女性在治疗开始时表现出明显更大的分裂性（F（1130）=4.40，P（P）<0.05），治疗中期（F（1130）=7.66，P（P）<0.007），但在治疗结束时没有（F（1130）=1.88，P（P）= 0.2).
讨论
当前研究的结果支持这样一种假设，即接受化疗作为早期乳腺癌初始治疗类型的女性在积极治疗期间会比接受放射治疗作为初始治疗的女性表现出更大的疲劳。结果也支持这样一种假设，即女性在放射治疗期间的疲劳体验会因放射治疗是第一次还是第二次而有所不同。在放射治疗过程中，未接受化疗预治疗的女性疲劳程度增加，而接受化疗预处理的女性则没有。
据我们所知，这项研究首次证明，在患有早期乳腺癌的女性中，化疗比放疗更容易导致严重疲劳。我们有些惊讶的是，即使在开始初步治疗之前，CT+RT组的女性报告的疲劳程度和破坏性都明显高于RT组的女性。与RT组女性相比，CT+RT组女性更年轻，疾病相对更严重，并且进行了更广泛的手术切除。然而，疲劳与年龄、疾病阶段和手术类型之间没有显著关系，这表明这些变量不能解释疲劳的观察差异。此前的研究表明，情绪困扰和疲劳加剧之间存在显著关系。因此，某些心理因素，如痛苦、抑郁和焦虑，虽然不是我们研究的重点，但可能是造成基线疲劳差异的原因。
据我们所知，这项研究还首次证明，接受早期乳腺癌放射治疗的女性的疲劳经历会受到化疗前治疗的影响。我们认为，只有未经化疗预处理的女性在放疗期间疲劳加剧，这一发现与研究结果相一致，研究表明，癌症治疗导致疲劳观念发生了反应转变。在本研究中，女性在放疗期间对疲劳的认知可能会因之前的化疗相关疲劳经历而发生改变。也就是说，在随后的放射治疗过程中，疲劳严重程度的报告可能受到了一种感觉的影响，即它“没有化疗期间的疲劳严重”或“没有更严重”。相反，仅接受放射治疗的患者不会受到化疗相关疲劳的影响。至少可以排除一种替代解释。每组接受的放射治疗量没有差异。
目前的研究为未来的研究提出了两个方向。此前的研究表明，乳腺癌治疗结束后，疲劳可能会持续数月甚至数年。4,7,20目前尚不清楚在积极治疗期间疲劳加剧是否是治疗完成后持续疲劳的风险因素。因此，未来研究的一个方向是记录女性在完成治疗并进入治疗后的疲劳经历。未来研究的第二个方向是更全面地了解在积极治疗期间和完成治疗后，疲劳感可能发生的反应变化。如果在当前研究中使用了当时的测试，那么可能已经获得了直接的证据来支持以下观点：接受过和未接受过化疗预处理的女性在放疗期间疲劳过程的差异反映了接受过化疗的女性在疲劳方面的反应转变。此类研究的结果将具有重要的方法学意义。如果患者习惯性地适应长期的疲劳，那么不考虑反应转变的纵向研究可能无法捕捉到患者对该症状的感知的重要变化。此外，这对临床护理也有影响。反应转变的证据表明，随着时间的推移，一些人对症状的感知和反应有所不同。那些没有能力随着时间推移改变对症状的看法的人可能会受益于专门为改变他们的看法而设计的心理干预。
应注意当前研究的局限性。金融服务机构19是衡量癌症患者疲劳程度的一个著名指标。虽然我们的疲劳严重程度测量仅包含14个FSI项目中的一个，但我们基本上用包含7个FSI项的疲劳破坏性测量重复了我们的发现。值得注意的是，我们样本中的女性主要是白种人，已婚，家庭年收入超过40000美元。我们的发现是否适用于更多样化的早期乳腺癌女性群体尚不清楚。疲劳的潜在生物学机制，包括贫血和感染，不是当前研究的重点。然而，我们没有检查患者疲劳的潜在可纠正病因是本研究的局限。当前研究的优势在于其纵向设计和积极治疗过程中的重复评估。然而，我们在化疗和放疗期间仅评估了三次疲劳，两次评估之间需要几天甚至几周的时间。这一评估时间表可能掩盖了疲劳中更有意义的日常波动。
致谢
这项研究得到了国家癌症研究所拨款R01 CA82822的部分支持。
工具书类
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