美国国家科学院院刊。1999年11月9日；96(23): 13450–13455.
帕金森病和路易体痴呆的轴突病理学海马含有α-、β-和γ-突触核蛋白
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詹姆斯·加尔文
†宾夕法尼亚医学院神经病学系，哈内曼大学，宾夕法尼亚州费城北15街245号，邮编：19129；和‡宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系神经退行性疾病研究中心，宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104
Kunihiro Uryu公司
†宾夕法尼亚医学院神经病学系，哈内曼大学，宾夕法尼亚州费城北15街245号，邮编：19129；和‡宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系神经退行性疾病研究中心，宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104
弗吉尼亚·M·Y·李
†宾夕法尼亚医学院神经病学系，哈内曼大学，宾夕法尼亚州费城北15街245号，邮编：19129；和‡宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系神经退行性疾病研究中心，宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104
约翰·特罗亚诺夫斯基
†宾夕法尼亚医学院神经病学系，哈内曼大学，宾夕法尼亚州费城北15街245号，邮编：19129；和‡宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系神经退行性疾病研究中心，宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104
†宾夕法尼亚州费城北15街245号哈内曼大学宾夕法尼亚医学院神经病学系，邮编19129；和‡宾夕法尼亚大学病理学和实验医学系神经退行性疾病研究中心，宾夕法尼亚州费城云杉街3400号，邮编：19104
*J.E.G.和K.U.为这项工作做出了同等贡献。
由康涅狄格州纽黑文耶鲁大学医学院Pasko Rakic编辑，1999年9月16日批准
摘要
致病性α-突触核蛋白（αS）基因突变发生在罕见的家族性帕金森病（PD）家族中，野生型αS是散发性帕金森病、伴有LB的痴呆症（DLB）和阿尔茨海默病的LB变体中路易体（LB）的主要成分，但β-突触核蛋白（βS）和γ-突触核蛋白（γS）尚未涉及神经系统疾病。这里我们显示，在PD和DLB，而非正常大脑中，αS和βS抗体在海马齿状体、肺门和CA2/3区域显示出新的突触前轴突终末病理，而γS抗体则检测到海马齿状分子层中以前未识别的轴突球样病变。αS-和βS-标记的肺门营养不良性神经节中其他突触蛋白和突触囊泡样结构的聚集表明，这些损伤可能导致突触功能障碍。我们的发现拓宽了神经退行性“同核蛋白病”的概念，除了αS外，βS和γS也与PD和DLB的发病/进展有关。
关键词：穿孔通路，苔藓纤维
突触前蛋白是一个可溶的突触前蛋白家族，在神经元中大量存在，包括α-突触前核蛋白（αS）（也称为斑块前体蛋白或NACP的非淀粉样成分）(1,2)，β-突触核蛋白（βS）（也称为磷酸神经蛋白14或PNP14）(三,4)和γ-突触核蛋白（γS）（也称为乳腺癌特异性基因1或BCSG1和persyn）(5,6). 虽然它们是同源的，但每个同核蛋白都由染色体4q21.3-q22（αS）上的不同基因编码(7,8)，5q35（βS）(9)和10q23（γS）(10).
突触核蛋白的功能尚不清楚；然而，αS基因突变与罕见家族性帕金森病（PD）有关(11,12). αS是散发性PD、伴有LBs的痴呆症（DLB）和阿尔茨海默病（AD）的一种亚型中路易体（LBs）和路易神经节的主要成分，阿尔茨海默氏病具有丰富的新皮质LBs，称为AD的LB变体(13–15). 此外，早老蛋白和淀粉样前体蛋白基因突变引起的家族性AD中也有LBs的报道(16)和唐氏综合征(17). 此外，αS是多系统萎缩（MSA）中胶质细胞质内含物（GCI）的主要成分(18,19)以及Hallervorden-Spatz病的神经元内含物和GCI(18). 迄今为止，βS和γS尚未与神经退行性疾病有关(15,18)尽管γS可能在乳腺癌的进展中起作用(5).
在这里，我们报告了在PD和DLB脑的海马体中，但在对照脑中，使用βS和γS抗体鉴定轴突病理学，因此除了αS外，βS和βS也与神经退行性疾病有关。
方法
外壳材料。
尸检证实为PD的大脑(n个=5），DLB(n个=5），AD(n个=5），百万分之一(n个=2），皮克氏病(n个=2）和正常控制(n个=5）在宾夕法尼亚大学医学院神经退行性疾病研究中心进行尸检评估后进行检查和比较，以确定每个病例的神经病理学诊断(15–18,20).
免疫组织化学。
对固定在10%中性缓冲福尔马林、Bouin’s溶液或70%乙醇/150mM NaCl中的大脑中的6μm厚的海马石蜡包埋块的连续切片进行免疫组织化学(15,18,20). 简言之，将切片在二甲苯中脱蜡并重新水化，交替切片用88%甲酸处理1分钟，然后在蒸馏水中清洗5分钟，然后用甲醇/H处理2O（运行）2，切片浸泡在pH 7.4的Tris缓冲盐水（TBS）中，封闭在TBS/0.08%Triton X-100/2%马血清中，并在4°C下与αS抗体孵育过夜（LB509和Syn208；参考文献。15和18)，βS（合成207；参考。18)γS（抗血清20；参考。18)，泛素（1510，Chemicon；参考。21)，突触素（SY38，Boehringer Mannheim；参考文献。22)，突触蛋白I（分子探针；参考。23)，和突触短肽（MAB335，Boehringer Mannheim；参考文献。24). 采用亲和素-生物素复合物法（Vector Laboratories）制作切片，以二氨基联苯胺为显色剂并进行评估，然后用尼康X-100显微镜捕获切片中感兴趣区域的图像，并导入Northern Exposure（宾夕法尼亚州格伦·米尔斯Empix）。使用与FITC和德克萨斯州红色荧光色素结合的种特异性抗-Ig抗体（Jackson ImmunoResearch）进行双标记免疫荧光研究(15,18,20).
电子显微镜。
如前所述，对DLB脑进行电子显微镜检查(15,16,18). 简单地说，从三个冷冻的DLB大脑中取出海马体的小块，立即浸入含有0.1%戊二醛和4%多聚甲醛的磷酸盐缓冲溶液中过夜。在50μm处切片，并用αS和γS抗体进行探测，以通过光学显微镜确定免疫反应性结构，用于预包埋免疫电镜。为此，在PBS中清洗切片，用2%马血清封闭，并在4°C下与一级抗体孵育过夜，然后用PBS清洗，用生物素化抗鼠IgG（Vector Laboratories）孵育1小时，再次清洗，然后使用亲和素-生物素复合物法（Vectors Laboratory）进行开发以二氨基联苯胺为显色剂。如前所述，使用银增强程序进一步处理相邻部分(25). 除一级抗体外，对照组切片均并行处理。切片脱水并嵌入环氧树脂中。制备超薄切片并按所述进行观察(15,16,18).
类似样品也通过包埋后免疫电镜方法进行了检测。简单地说，用PBS清洗50μm厚的切片，脱水，并用LR白色包埋（电子显微镜科学，宾夕法尼亚州华盛顿堡）。切割超薄切片，用马血清封闭，在4°C下与一级抗体孵育过夜，然后在PBS中清洗，并与与10-nm金颗粒结合的抗鼠IgG孵育（电子显微镜科学）。在用乙酸铀酰（电子显微镜科学）进行光染色后，按照说明检查免疫金标结构(15,16,18).
结果
PD和DLB海马突触核蛋白病理的光镜观察。
与以前的报告一致(13,15)，正常海马中的αS免疫反应在整个神经膜中均匀分布（图。 A类,D类,G公司,J型、和M（M）)在所有PD和DLB病例中，最显著的海马损伤是CA2/3区大量的αS阳性路易神经突（图。 E类和F类)除内嗅皮层αS阳性LBs外（图。 B类和C类). 然而，在对照组病例中未发现这些病变（表)即使在用甲酸预处理切片后αS免疫反应性显著增强的情况下(26). 此外，在PD和DLB病例中，许多肺门神经元被αS阳性的点状或囊泡状轮廓的堆积物包围（图。 H（H）和我和A类). 在正常对照组中未发现这种病理现象（图。G公司)和AD大脑（表)在MSA或皮克氏病病例中也没有发现（表). 值得注意的是，PD和DLB脑中这些轮廓的显著丰度和可变大小表明，它们反映了齿状苔藓纤维向肺门神经元投射的轴突终末中αS的病理聚集。这些囊泡的丰度似乎与PD和DLB病例的内嗅皮层中的αS阳性LB和CA2/3区域中的Lewy轴突的丰度平行（图。和). 值得注意的是，这些囊泡呈βS-阳性，而γS-阴性（图。 K（K）和L（左）和 C类和D类)在PD和DLB脑中，但在正常对照组中未检测到（图。J型)或AD大脑（图。G公司). 然而，在PD和DLB患者齿状回的层分子中发现轴突球状病变，其具有γS抗体，但不具有抗αS或抗βS抗体（图。 N个和O（运行）和 E类和F类). 这些轴突球体在甲酸预处理后最为明显；除此之外，它们很难与正常的神经胶质染色区分开来。尽管在CA1区域中可以看到类似的γS阳性球体，但它们在PD和DLB齿状分子层中最为丰富（图。 E类和F类)，但在对照组中未发现（图。M（M）)皮克氏病（图。H（H）)、AD或MSA（表). 为了确定这些病变中是否存在其他突触蛋白，我们进行了免疫组化研究，结果显示突触蛋白、突触素和突触素在肺门囊泡轮廓中积聚，表明这些病理改变的轴突终末或相应的突触可能功能不全（图。 A类–C类). 齿状分子层中的γS-阳性球体可能是更近端轴突病理的部位，它们仅在抗突触素抗体中呈阳性，而在其他突触蛋白中无阳性（图。D类). 双标记免疫荧光研究表明突触素和突触素与αS共定位（图。 E类–G公司)和γS（图。 H（H）–J型). 最后，尽管PD和DLB脑的其他区域（如黑质、纹状体）含有αS阳性LBs和营养不良的路易神经节，但这些区域均未出现与上述海马区类似的轴突终末退化（数据未显示）。
这一系列低倍图像描绘了正常对照组海马和内嗅皮层的αS、βS和γS免疫反应(顶部)，DLB(中部)和PD(底部)大脑。第一列显示正常的αS神经纤维染色模式(A类)与DLB相比(B类)和PD(C类)使用抗αS抗体LB509的内嗅皮层αS阳性LBs。第二列显示正常的αS神经纤维染色模式(D类)DLB患者海马CA2/3区的营养不良Lewy神经节(E类)在PD中的程度较低(F类)使用LB509。第三列显示正常的αS神经纤维染色模式(G公司)DLB肝门神经元周围退化的苔藓纤维末梢(H（H）)和PD(我)使用LB509。第四列显示正常的αS神经纤维染色模式(J型)以及DLB中退化的苔藓纤维(K（K）)和PD(L（左）)使用抗βS的Syn207抗体。最后一列显示正常的αS神经纤维染色模式(M（M）)并描绘了DLB齿状回分子层的退化终末(N个)和PD(O（运行）)通过使用γS抗血清20。所有面板的放大倍数都相同，并且比例尺位于O（运行）=20微米。
表1
神经退行性疾病中突触核蛋白免疫反应阳性的海马病理学
| 诊断 | 病例总数 | αS
| βS | γS |
|---|
| 磅 | 苔藓纤维 | 其他* |
|---|
| PD公司 | 5 | 5/5 | 5/5 | 0/5 | 5/5 | 5/5 |
| 数据链接库 | 5 | 5/5 | 5/5 | 0/5 | 5/5 | 5/5 |
| 正常 | 5 | 0/5 | 2/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 |
| AD公司 | 5 | 0/5 | 2/5 | 0/5 | 0/5 | 0/5 |
| Pick的 | 2 | 0/2 | 0/2 | 2/2 | 0/2 | 0/2 |
| 海事局 | 2 | 0/2 | 0/2 | 2/2 | 0/2 | 0/2 |
这组高倍图像描绘了PD中标记有αS、βS和γS抗体的退化终末(A类,G公司、和E类)和DLB(B类,D类、和F类)与AD相比(G公司)和皮克氏病(H（H）)在那里看不到这些病变。(A类)肺门神经元周围的苔藓纤维终末退化，带有LB509（箭头所示）。(B类)LB509的CA2/3神经元（小箭头）上的路易突起和退化终末。(C类和D类)使用Syn207终止于肺门神经元的退化苔藓纤维（箭头所示）。(E类)齿状回分子层中γS免疫反应终末（大箭头）的高倍视图。(F类)海马CA1区γS病理学（大箭头）。(G公司)AD患者无βS肝门病理改变(H（H）)皮克氏病缺乏γS病理学。A类-F类放大倍数相同（比例尺为A类=5μm），以及G公司和H（H）放大倍数相同（比例尺为H（H）=20微米）。
显示PD和DLB患者苔藓纤维终末退化，突触前蛋白包括突触素、突触素和突触素。退化的苔藓纤维末端被抗突触蛋白抗体标记(A类)、突触素(B类)和synaptobrevin(C类)与αS和βS抗体的病理学表现相同(D类)抗突触素抗体染色的层分子中的退化终末与抗血清20（γS）染色的终末相似。(E类–G公司)αS的双标记免疫荧光（绿色通道仅在E类)和突触素（仅在F类)肺门神经元周围的终末（箭头），与G公司（黄色免疫荧光）。(H（H）–J型)γS双标记免疫荧光（绿色通道仅在H（H）)，synaptobrevin（红色通道仅在我)以及它们在J型齿状回（dg）分子层的黄色免疫荧光。A类–C类和E类–J型放大倍数相同（比例尺为C类和J型=5μm）。在D类比例尺=20μm。
PD和DLB海马突触核蛋白病理的电镜观察。
预埋方法显示，αS定位于各种神经元突起（有髓鞘和无髓鞘）和苔藓纤维玫瑰花结的末端复合体。经光学显微镜观察，玫瑰花结主要位于肺门神经元周围（图。A类). 突触前轴突终末内密集堆积的囊泡状结构上的αS免疫反应最强（图。 A类和B类). 这种病理学也通过银增强方法进行了证实（图。C类)，并且一些丝束与轴突末端段中的囊泡样结构相关（数据未显示）。αS-免疫反应性囊泡的形态如高倍显微照片所示（图。C嵌入)，尽管正如尸检大脑所预期的那样，囊泡膜的保存并不是最佳的。
退化苔藓纤维末端的电子显微镜外观。(A类)αS免疫反应性小泡在苔藓纤维花环突触前末端的积聚。(B类)不含二氨基联苯胺的类似代表性视图的控制。(C类)用银增强技术显示αS免疫反应性囊泡。(插入)高倍放大的αS免疫反应性突触囊泡。箭头显示突触裂。放大倍数：×45000A–C; ×96000用于插入在里面C类.
讨论
蛋白质异常聚集成纤维病变是几种散发性和遗传性神经变性疾病的神经病理学特征(27). 例如，LB似乎主要由αS组成，但其他蛋白质，包括神经丝亚单位，存在于许多LB中(20,27–29). 虽然LBs是PD的标志性病变，但它们也是DLB的主要皮层病变，并且它们定义了散发性AD的最常见亚型，即LB变体(27–30). 此外，αS是MSA GCI的主要组成部分(18,19)αS抗体显示更多家族性AD患者大脑中的LBs(16)和唐氏综合症(17)比之前报道的患者多。据报道，5个家族性PD家族在αS基因中有错义突变(11,12)但大多数家族性PD家族没有αS基因突变，而PD和DLB主要是散发性的(31–34).
尽管βS和γS在大脑中含量丰富，但它们以前并未与任何神经疾病有关。因此，本研究具有重要意义，因为它描述了神经退行性疾病（即PD和DLB）中的大脑异常，其中包含βS和γS的病理积聚。因此，我们得出结论，除αS外，βS和γS可能在几种神经退行性疾病的发生和发展中起到机械作用。事实上，因为αS病理学可能见于其他神经退行性疾病和少数正常对照（见表)βS和γS病理学可能对LB疾病更具特异性。
由于αS-和βS-阳性病变似乎主要局限于肺门神经元上突触的苔藓纤维终末的异常聚集，而αS-抗体标记的神经炎病理学很可能位于CA2/3的轴突终末，如图所示，这些异常过程可能会损害对记忆和行为至关重要的海马穿孔通路投射中的突触传递。(35). 事实上，肉毒杆菌毒素对巨型鱿鱼突触前末端的影响的研究支持了这一观点(36). 这通过干扰突触蛋白（即突触素、突触素和突触素i）的对接和/或融合特性，阻止小泡及其神经递质含量的释放，导致突触前终末的小泡含量增加3倍(36–38). 这种毒素诱导的突触小泡的积累类似于图。因此，突触前终末中突触核蛋白标记的小泡和细丝的聚集可能反映了突触小泡释放受损和突触功能障碍(36). 定位于齿状回分子层的γS病理也可能导致类似的损伤（见图。)类似于使用突触素抗体在额颞叶痴呆中检测到的病理学(39). 值得注意的是，LBs和Lewy神经炎被泛素抗体识别(40,41)，这里描述的病理性突触损伤均未被抗泛素抗体标记。如图所示。分子层中γS病理学的增加表明，贯穿通路的所有成分(35)受突触核蛋白聚集的影响。PD和DLB大脑其他区域缺乏退化的轴突终末，这表明这种病理学是海马投射特有的。
穿孔途径和突触核蛋白病理学。(A类)海马穿孔通路的组成部分在行为和记忆中起关键作用。内嗅皮层的神经元以单向方式将信息发送到齿状回神经元分子层的树突（位置1），然后是肺门和CA2/3神经元（位置2），最后是CA1和海马体旁（位置3）区域的神经元。CA1神经元然后投射回基底膜（第4点），然后投射到内嗅皮层（第5点），以完成这一相互连接的神经元回路。(B类)以图解形式展示了贯穿PD和DLB海马关键通路的αS、βS和γS病理学参与，突触传递可能被一个或多个突触核蛋白损伤所损害。EC，内嗅皮层；SU，下托；DG，齿状回；F、 穹隆。
联核蛋白的功能尚不清楚，但它们是可溶的突触前蛋白，可能在突触传递中发挥作用。然而，αS在神经退行性疾病中变得不易溶解，这可能导致纤维聚集物的形成(15,18)以LB和GCI的形式。值得注意的是，海马αS病理学似乎主要定位于苔藓纤维轴突末端的囊泡结构，但也可能聚集为丝状结构。此处描述的海马突触核蛋白病理学也可能包含不溶性βS和γS，因为用甲酸预处理后效果更好，已知甲酸可增强αS免疫反应性(26). 此外，观察到门和齿状回的病理学也包含突触蛋白synapsin、synaptophysin和synaptobevin(37,38)提示这些病变是突触前终末变性。
尽管尚不清楚正常可溶性突触核蛋白转化为不溶性病理蛋白（如LBs）是否会导致神经退行性疾病，但这些事件似乎越来越可能损害神经元的功能和生存能力。例如，含有LB的神经元可能会经历一种由轴突运输受阻，使一个皮质区域与另一个皮质区断开而引起的“死亡回归”现象(20,27,28). 同样，此处描述的退化终末中突触核蛋白的积累可能会干扰海马体中信息的单向流动（见图。)是与记忆和行为有关的神经解剖回路的重要组成部分(35). 因此，进一步阐明突触核蛋白的病理生物学可能会导致改进策略，以开发针对PD、DLB、AD的LB变体和其他突触核蛋白质病的新型治疗干预措施。
致谢
我们感谢丹妮尔·拉瓦拉女士和特蕾莎·舒克女士的专家技术援助。该项目得到了国家老龄研究所和阿尔茨海默病协会的资助。
缩写
| LB（磅） | 路易体 |
| PD公司 | 帕金森病 |
| 数据链接库 | LBs性痴呆 |
| AD公司 | 阿尔茨海默病 |
| αS | α-突触核蛋白 |
| βS | β-突触核蛋白 |
| γS | γ突触核蛋白 |
| 海事局 | 多系统萎缩 |
| 全球通信基础设施 | 胶质细胞质包涵体 |
工具书类
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