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白质高强度和亚临床梗死：与精神运动速度和认知灵活性的关系
，医学博士，1 ，博士，1 ，博士，2 ，文学学士，1 ，博士，三 ，医学博士，5 ，医学博士，5 ，MD毫秒，1,4,6和，博士6
克林顿·B·赖特
1纽约哥伦比亚大学内科和外科医生学院神经内科中风和危重病护理科。
乔安妮·R·费斯塔
1纽约哥伦比亚大学内科和外科医生学院神经内科中风和危重病护理科。
Myunghee C.Paik公司
2纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院生物统计学系。
亚历克西斯·施米迪根
1纽约哥伦比亚大学内科和外科医生学院神经内科中风和危重病护理科。
吉田光弘
5加利福尼亚州萨克拉门托市加利福尼亚大学戴维斯分校神经病学系和神经科学中心。
查尔斯·德卡利
5加州大学萨克拉门托分校神经科学系和神经科学中心。
拉尔夫·萨科
1纽约哥伦比亚大学内科和外科医生学院神经内科中风和危重病护理科。
4纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院流行病学系。
6纽约哥伦比亚大学外科医生学院Gertude H.Sergievsky中心。
雅科夫·斯特恩
6纽约哥伦比亚大学外科医生学院Gertude H.Sergievsky中心。
1纽约哥伦比亚大学内科和外科医生学院神经内科中风和危重病护理科。
2纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院生物统计学系。
三纽约哥伦比亚大学放射科。
4纽约哥伦比亚大学Mailman公共卫生学院流行病学系。
5加州大学萨克拉门托分校神经科学系和神经科学中心。
6纽约哥伦比亚大学外科医生学院Gertude H.Sergievsky中心。
信件和重印请求：Clinton Wright，医学博士，理学硕士，哥伦比亚大学内科和外科医生学院中风和危重病护理部，NI-Room 640，710 W168 Street，New York，NY 10032，电话：212-305-1710传真：212-305-1658，电子邮件：ude.aibmuloc@7wbc 摘要
背景和目的
我们检查了白质高强度容积（WMHV）和亚临床梗死（无临床卒中史；SI）与测序、认知灵活性和感觉运动能力测试表现的关系。
方法
北曼哈顿研究包括一个以社区为基础的无中风西班牙裔、黑人和白人参与者样本。子样本（N=656）已进行WMHV、SI和神经心理学测试。线性回归用于检验WMHV和SI与Color Trails 1测序测试、Color Trail 2测序测试的认知灵活性和Grooved Pegboard测序测试性能的关系，使用广义估计方程（GEE）解释认知测试和其他协变量之间的相关性。
结果
考虑到测序测试的表现，同时使用GEE、WMHV和亚临床梗死的认知灵活性和感觉运动能力与全球较差的认知表现相关。WMHV存在阈值效应，上四分位数的人在认知灵活性和感觉运动能力测试中表现明显较差。额叶SI患者在认知灵活性测试中表现较差，深灰质SI患者在排序测试中表现更差。
结论
SI和WMHV都与全球较差的认知表现相关。WMH影响颅骨体积超过0.75%的参与者在认知灵活性和感觉运动能力方面的表现明显低于最低四分位数的参与者。SI对认知表现的影响因地点而异。
关键词：血管性认知障碍、脑白质疏松症、无症状中风
血管性认知障碍（VCI）是一个术语，指由脑血管疾病引起的认知功能障碍，包括从最轻微的变化到明显的痴呆症的一系列严重程度。VCI的原因尚不清楚，但皮层下白质束损伤是其中之一。1临床无症状个体的Flair/T2加权脑MRI扫描经常偶然发现白质高信号（WMH），并归因于血脑屏障的破坏。它们与缺血性损伤的关系最为密切，因为它们在有血管危险因素的人群中更为常见，与中风风险增加相关，并且在体内和病理学研究中与血管疾病和微血管病相对应。2–5
越来越多的证据表明，WMH参与认知功能，尤其是由额叶介导的认知功能，包括注意力、精神运动速度和执行控制，但导致功能障碍的损伤程度尚不清楚。6,7许多研究使用视觉评级方法来估计WMH的数量，这些方法没有量化损伤的数量。这些方法还具有有限的事后可靠性，并且使用不同的量表使得比较困难。计算机化方法现在允许量化WMH体积（WMHV），并开始显示出与认知功能的更强关系，但很少有研究检查剂量效应。8–11同样，亚临床梗死（无临床卒中的梗死；SI）与痴呆和认知功能下降的风险增加有关。12然而，SI对WMH的影响以及地形位置的重要性需要进一步研究。
血管疾病在老年人中很常见，认知功能障碍的退化原因也很常见，如阿尔茨海默病。然而，许多研究仅包括老年受试者，因此很难将WMH对认知的影响与原发性神经退行性变分开。虽然不可能消除这个问题，但需要进行包括年轻受试者在内的基于人群的研究。11此外，在多民族社区开展的研究很少，尤其是那些包括西班牙裔和黑人的研究，他们的血管危险因素更多，可能导致WMH和SI，并且中风风险比白人更大。13
本研究探讨了亚临床脑病（WMHV和SI）与认知功能之间的关系。我们假设WMHV的增加与认知表现呈负相关，并且我们检查了WMHV连续和分类（四分位数）测量值。我们预计亚临床梗死（SI）患者在选定的认知任务中表现较差，梗死部位会产生区域特异性影响。我们检查了由Color Trails测量的排序和认知灵活性测试，因为它们对额叶-皮层下网络的需求。我们还检查了沟槽式钉板任务的表现，作为对感觉运动整合和规划的测试。许多研究检验了亚临床脑病对认知的影响，使用的统计方法没有考虑不同认知测试之间的相关性。当在关于共享方差所起作用的多个测试中发现关联时，这可能会留下疑问。因此，我们调整了这些测试之间的相关性和基于人群的样本中的潜在混杂因素，包括西班牙裔、黑人和白人个体，包括可能处于VCI早期阶段的年轻参与者。
方法
北曼哈顿研究（NOMAS）是一项基于人群的队列研究，包括3298名无中风参与者，他们使用双帧抽样随机数字拨号识别已发布和未发布的电话号码。如果人们从未被诊断患有中风，年龄在40岁或以上，并且在曼哈顿北部的一个有电话的家庭中居住了至少3个月，那么他们就符合条件。电话样本中的受试者被招募进行住院评估，总有效率为68%。1993年至2001年间，通过训练有素的双语研究助理使用标准化数据收集仪器进行访谈、审查医疗记录、研究医生进行身体和神经检查以及空腹血样进行血糖和血脂测量，收集了数据。有关血管危险因素的标准化问题改编自疾病控制和预防中心行为危险因素监测系统，如前所述。14根据两次血压测量、高血压诊断的自我报告或药物治疗的平均值，高血压被定义为收缩压>140 mm Hg或舒张压>90 mm Hg。糖尿病定义为空腹血糖≥127 mg/dL，自我报告糖尿病诊断，或使用胰岛素或口服降糖药。心脏病被定义为有冠状动脉疾病、心房颤动或心肌梗死史。如前所述，种族-种族基于自我认同。14通过年度电话随访确定健康或生命状态的变化。
MRI检查
受试者按照以下标准被纳入MRI亚组研究：（1）年龄大于50岁；（2） MRI无禁忌症；（3）愿意签署知情同意书。这项研究得到了哥伦比亚大学机构审查委员会的批准。影像是在哈奇研究中心的1.5T MRI系统（荷兰贝斯特飞利浦医疗系统公司）上进行的。WMHV的分析基于在多片Turbo Spin Echo（MS-TSE）模式下采集的流体衰减反转恢复（FLAIR）图像，视野为250 mm，矩形视野为80%，重建时采集矩阵为192×133，缩放至256×256。FLAIR图像的层厚为3mm，没有间隙，回波时间为144ms，重复时间为5500 ms，反演恢复延迟为1900ms，翻转角度为90度。图像平行于连接前后连合的假想线。为了对WMHV进行定量分析，MRI数据被传输到加利福尼亚大学戴维斯分校。在Sun Microsystems Ultra 5工作站上使用Quantum 6.2软件包进行分析。所有分析均在不考虑受试者个人身份信息的情况下进行。
根据先前报道的方法，从周围组织中分两步进行白质高强度分割。15,16简单地说，通过操作员引导追踪颅穹窿内的硬脑膜，包括中颅窝，但不包括后颅窝和小脑，手动从图像中去除非脑元素。测量颅穹窿的结果被定义为总颅骨体积，以校正受试者之间头部大小的差异。本研究图像中的MRI测量颅内容积（0.97）、脑容积（0.97WMHV）和WMHV（0.99）的区域间可靠性较高。图像分割的第一步需要识别脑物质。然后从图像中去除图像强度不均匀性，并将校正后的图像建模为两个高斯概率函数的混合，分割阈值以这些分布之间的最小概率确定。16,17一旦实现脑物质分割，将单个高斯分布拟合到图像数据，WMHV的分割阈值预先确定为3.5个标准偏差（SDs），像素强度高于前面描述的脑实质拟合分布的平均值。15在建模之前，还将两个外部图像像素的形态侵蚀应用于脑物质图像，以消除部分体积脑脊液像素对白质高强度测定的影响。白质高强度容积表示为校正头部大小的总颅骨容积的比例，并将对数转换为正态分布（log-WMHV），作为连续测量进行分析。WMHV也被分为四分之一，以检查增加WMHV对认知性能的剂量效应。
MRI上是否存在脑梗死（SI）是根据使用病灶大小、位置和成像特征的方案来确定的。18图像分析系统允许在三倍放大视图下叠加减法图像、质子密度图像和T2加权图像，以帮助解释病变特征。T2加权图像上最明显的信号空洞被解释为血管。3mm或更大的病变被视为脑梗死。其他必要的影像特征包括（1）减影图像上的脑脊液密度，以及（2）如果中风位于基底节区，则与Willis血管环和血管周围间隙明显分离。
神经心理测试
核磁共振成像当天，在一个安静的房间里，由受过双语培训的研究助理根据受试者在家中所说的语言，使用英语或西班牙语进行神经心理测试。我们使用了三种定时测试来检测与亚临床脑病相关的认知功能障碍，包括测序测试、认知灵活性和集合转换测试以及感觉运动能力测试。所有这些测试都利用了被认为受血管认知障碍影响最大的额叶皮层下网络。为了最大限度地减少文化和教育偏见，用颜色轨迹1评估测序，用颜色轨迹2评估认知灵活性（PAR，敖德萨，佛罗里达州）。19“颜色轨迹”测试不包含字母表中的字母，因此，科目识字被视为影响表现的因素较少。使用沟槽式钉板（拉斐特仪器，拉斐特，印第安纳州）评估感觉运动能力。参与者被给予2.5分钟的时间来完成每只手的槽钉板，4分钟完成颜色轨迹1，5分钟完成颜色足迹2。
统计分析
我们使用卡方检验和学生t检验测量了WMHV和SI与认知表现之间的关联，以评估潜在混杂因素的影响。我们检测了四分位的WMHV，并将其作为连续测量（对数转换为正常分布=log-WMHV），将SI分为存在或不存在（<1%有多个梗死）。我们使用线性回归检验了WMHV和SI作为每个认知领域的预测因子，并根据年龄和教育程度进行了调整，根据原始时间分数创建了z分数，用于测试间的比较。我们还使用了涉及广义估计方程（GEE）的多元回归方法，该方法将认知任务的三个标准化分数指定为单一结果向量。GEE的优点是可以同时对跨域具有类似影响的协变量建模，从而可以更精确地估计系数。此外，即使相关结构指定不正确，也可以通过稳健方差估计得出正确的推断。这项技术使我们能够在所有测试中同时测量WMHV增加或SI的存在对认知性能的影响。如果变量的影响，包括WMHV和SI，在不同的领域发生变化，那么与每个领域的相互作用项都包括在模型中。由于SI的位置可能会影响特定认知领域的表现，我们将SI分为额叶、深灰质（尾状核、基底神经节、丘脑）和枕颞顶叶位置，共有17个视觉位置分级。
结果
样品特征
656名参与者获得了神经心理学和脑成像数据。该子样本的社会人口学特征与NOMAS总体队列不同，因为女性更少（58%对63%），西班牙裔更多（58%比54%），黑人（21%对25%）和白人（18%对21%）参与者略少。与仅限于可旅行进行评估的受试者的典型脑成像研究一样，样本比总体队列健康，高血压（67%对74%）、糖尿病（17%对21%）和心脏病（17%对24%）的患病率较低。研究样本的特征见104名参与者患有SI（额叶=25，深灰质=51，枕顶颞叶=16，混合=12）。
表1
曼哈顿北部MRI研究样本总体和四分位白质高强度容积（WMHV）的特征
| | | 亚临床 | 白质高强度体积
|
|---|
| | 总体 | 脑梗死 | 四分位数1 | 四分位数2 | 四分位数3 | 四分位数4 |
|---|
| | （N=656） | （N=104） | （N=164） | （N=164） | （N=164） | （N=164） |
|---|
| 年龄，平均值（SD） | 70.4 (7.9) | 72.3 (8.1)† | 67.1 (7.0) | 67.8 (6.7) | 71.7 (7.2)* | 75.0 (7.4)* |
| 女人* | 59 | 13† | 51 | 59 | 60 | 63† |
| 种族-民族 | | | | | | |
| 西班牙裔 | 61 | 14 | 63 | 72 | 55 | 53† |
| 黑色 | 21 | 22 | 15 | 13 | 22 | 36† |
| 白色 | 18 | 14 | 21 | 15 | 23 | 11 |
| 其他 | 三 | 22† | | | | |
| 教育类，平均年数 | 10.3 (5.0) | 11.1 (4.6) | 10.3 (5.1) | 10.2 (5.3) | 10.3 (5.0) | 10.5 (4.6) |
| 高血压 | 68 | 20† | 59 | 61 | 72 | 78† |
| 糖尿病 | 17 | 14 | 11 | 18 | 20 | 20† |
| 心脏病 | 16 | 19 | 13 | 15 | 16 | 19 |
| MMSE公司，平均值（SD） | 27.0 (3.0) | 27.0 (3.4) | 27.6 (2.7) | 27.1 (2.7) | 26.9 (3.1) | 26.6 (3.3) |
| 亚临床梗死 | 17 | -- | 10 | 10 | 15 | 32† |
| WMHV公司，%颅骨容积 | 0.6 (0.7) | 0.7 (1.1)† | 0.2 (0.04) | 0.3 (0.04) | 0.5 (0.1) | 1.6 (0.9)‡ |
| 认知表现 | | | | | | |
| 排序（秒） | 83 (42) | 92.8 (48.3)# | 74 (39) | 79 (40) | 85 (41) | 87 (39) |
| 认知灵活性（秒） | 177 (71) | 189.0 (74.7)# | 161 (68) | 171 (71) | 181 (75)§ | 190 (67)# |
| 感觉运动能力 | 114 (25) | 120.4 (23.1)# | 107 (23) | 108 (25) | 116 (25) | 123 (24)# |
| （秒） | | | | | | |
我们比较了WMHV四分位数增加的患者以及有SI和无SI的患者在测序、认知灵活性和感觉运动能力测试中的表现。在未经调整的分析中，我们发现增加的WMHV四分位数与所有三项测试的性能之间存在线性反向关联，而SI测试的性能也较差。根据年龄和教育程度进行调整后，WMHV增加的四分位数与认知灵活性测试（颜色轨迹2）和感觉运动能力测试（沟槽式钉板）的表现呈反线性关系，但与测序测试（颜色痕迹1）无关。根据年龄和教育程度调整后，患有SI的患者在所有三项测试中表现都较差（参见).
认知测试之间的表现相关性为中到高（相关系数：沟槽式钉板与颜色轨迹1=0.5；沟槽式钉板与颜色轨迹2=0.5；颜色轨迹1=0.7）。因此，我们使用GEE同时评估这些测试的性能。我们发现log-WMHV增加与所有测试中表现较差之间存在全球关联，并根据年龄和教育程度进行调整（Z=-0.1，95%CI−0.2，−0.1，P=0.0006）。进一步调整高血压或糖尿病后，相关性最低（Z=-0.1，95%CI−0.2，−0.03，P=0.0006）。
接下来，我们探讨了WMHV四分位数增加对认知功能的影响。与最低四分位数相比，经年龄和教育调整后，四分位数3（P=0.06）和四分位数4（P=0.004）的全球影响明显增加。在第二个四分位数中患有WMHV的患者和与最低四分位数不匹配的患者之间，认知表现没有显著差异。当我们检查个人测试的表现时，我们发现与最低四分位的测试相比，WMHV最高四分位中的个人在感觉运动能力（凹槽式钉板）和认知灵活性（颜色轨迹2）测试中表现明显较差，但在排序测试（颜色轨迹1）中表现较差，根据年龄和教育进行调整(). 使用连续测量（log-WMHV；). 调整高血压和糖尿病后，相关性有所减弱，但使用WMHV的连续测量值或WMHV上四分位数与最低值相比仍显著（数据未显示）。
表2
亚临床脑病与使用广义估计方程（GEE）测试感觉运动能力、测序和认知灵活性的表现之间的关系。*
| | 带槽钉板
| 颜色轨迹1
| 彩色轨迹2
|
|---|
| 亚临床脑病 | B类* | 95%置信区间 | 对 | β | 95%置信区间 | 对 | β | 95%置信区间 | 对 |
|---|
| 日志-WMHV | −0.13 | (−0.22,−0.04) | 0.004 | −0.07 | (−0.16,0.02) | 0.135 | −0.10 | (−0.18,−0.02) | 0.016 |
| WMHV四分位数 | | | | | | | | | |
| 四分位数4 | −0.30 | (−0.52,−0.07) | 0.010 | −0.11 | (−0.32,0.10) | 0.306 | −0.21 | (−0.41,0.001) | 0.051 |
| 四分位数3 | −0.16 | (−0.37,0.04) | 0.123 | −0.10 | (−0.29,0.09) | 0.309 | −0.15 | (−0.34,0.05) | 0.145 |
| 四分位数2 | −0.09 | (−0.29,0.11) | 0.391 | −0.06 | (−0.25,0.12) | 0.500 | −0.13 | (−0.31,0.05) | 0.153 |
| 亚临床梗死 | | | | | | | | | |
| 正面 | −0.23 | (−0.62,0.17) | 0.255 | −0.23 | (−0.59,0.14) | 0.221 | −0.36 | (−0.67,−0.05) | 0.022 |
| 颞顶枕 | −0.15 | (−0.70,0.39) | 0.584 | −0.05 | (−0.40,0.30) | 0.774 | 0.17 | (−0.21,0.55) | 0.380 |
| 深灰质 | −0.27 | (−0.56,0.02) | 0.069 | −0.35 | (−0.70,−0.01) | 0.046 | −0.24 | (−0.51,0.03) | 0.086 |
然后，我们考虑了那些患有和不患有SI的人的认知表现，发现在所有使用GEE并根据年龄和教育进行调整的测试中，认知表现较差的总体影响（Z=-0.2；95%CI−0.4，−0.1；P=0.003）。进一步调整高血压和糖尿病病史后，结果相似。通过SI位置检查认知表现表明，深灰质SI患者在感觉运动功能测试（凹槽式钉板；P=0.07）和认知灵活性测试（颜色轨迹2；P=0.09）中表现稍差，而在测序测试中表现显著差（颜色轨迹1；P=0.05），而那些位于额叶区的SI患者在认知灵活性测试中表现明显较差（颜色轨迹2；P=0.02，)，根据年龄和教育进行调整。对高血压和糖尿病进行调整后，额叶SI与认知灵活性、深灰质SI与序列、认知灵活性和感觉运动能力之间的联系略有减弱。
综合考虑WMHV和SI，两者都与全球认知表现较差有关。此外，WMHV对感觉运动能力的影响仍然存在（凹槽钉板，第四四分位数Z得分=−0.3，95%CI−0.5，−0.03；P=0.026），但与认知灵活性的关联减弱（颜色轨迹2，第四分位数Z得分=−0.2，95%CI-0.4，0.03；P=0.097）。此外，额叶SI对认知灵活性的影响不再显著，但在感觉运动能力测试和认知灵活性测试中，深灰质SI与认知表现之间的联系仍然存在（数据未显示）。
讨论
在单独的分析中，我们发现在感觉运动能力、排序和认知灵活性测试中，WMHV和SI都与全球较差的认知表现有关。WMHV对认知的影响似乎与剂量相关，因为增加四分位数与较差的表现相关，而第四个四分位数的影响最强。对于SIs患者来说，位置很重要；深灰质病变在一定程度上与所有三项认知测试中的表现受损有关，而额叶梗死与认知灵活性降低有关。对传统血管危险因素进行调整后，这些影响轻微减弱，表明亚临床脑血管疾病的测量是血管损伤和血管认知障碍之间的因果关系。
在没有中风的人群中，白质高强度足以导致认知问题的数量尚不清楚。我们发现，WMHV位于上四分位（颅骨体积的0.75%）与感觉运动能力和认知灵活性测试表现较差有关。基于人群的研究发现WMH、处理速度和执行功能之间存在关联，但很少有研究检测感觉运动能力。9尽管受小样本量的限制，但少数研究并未发现这一领域与WMH存在关联，尽管同时存在不同程度的执行功能和精神运动速度的关联。9,20澳大利亚一项针对60-64岁受试者的基于人群的研究发现，感觉运动能力（称为“运动灵活性”）和选择反应时间与WMH呈负相关。11然而，这些研究没有使用统计方法来解释具有共享效应的协变量之间的相关性。因此，当为几个测试找到关联时，不清楚有多少方差是共享的。我们假设，沟槽式钉板可能是白质损伤的有力标志，因为它对正常人的脑功能障碍敏感，并且在患有WMH的年轻受试者中受损。11在我们的研究中，WMH对认知能力的影响可能是由沿重要的整合性嘴-尾通路的缓慢神经传递或传导引起的。这反过来可能导致精神运动速度下降。6WMH可减缓体感和视觉诱发电位。21,22
亚临床梗死也与较差的认知能力有关，位置也很重要。深灰质梗死在一定程度上影响了所有测试结果，尤其是测序，支持皮层下梗死导致精神运动减慢的观点。另一方面，额叶区域的SI与认知灵活性有关，但与测序和感觉运动能力的测试无关，这表明对执行功能任务的影响不同，执行功能任务涉及思维定势的变化，可能更多地取决于前额叶背外侧皮层。当我们调整WMHV和SI时，对执行功能的影响减弱，这表明SI或WMH对额叶皮层下回路的破坏会影响额叶功能。白质高强度介导背外侧前额叶皮层的激活并降低工作记忆任务的表现，额叶区域的SI可能扰乱额叶-皮层下回路23,24.
我们承认这项研究的明显局限性。横截面设计阻止了WMH严重程度和认知表现之间因果关系的确定。我们调整了认知表现的潜在混杂因素，包括全球分析中的社会人口和血管风险因素。然而，需要更大的样本来阐明这些因素对单个测试性能的影响。由于两个原因，我们没有研究认知表现的种族或民族差异。首先，任何关联都很难解释，因为种族和族裔往往是社会经济地位的替代品。此外，可能影响认知表现的其他因素，如识字率，并不是以受教育年限来衡量的，可能因种族或民族而异。25第二，样本不够大，无法按种族或族裔群体评估每项分析。由于存在相当大的重叠，因此在这类研究中不可能区分这两种亚临床成像结果的影响；在WMHV上四分位数的患者中，32%的患者存在亚临床梗死。我们的研究结果对于排除SIs的WMHV受试者和排除WMHV上两个四分位数的SIs受试者仍然具有重要意义。我们没有关于大脑区域WMHV的数据。然而，位置对WMH的影响可能不如对SI的影响那么重要。正电子发射断层扫描数据显示，无论地形位置如何，WMH都会损害额叶功能。26对于WMHV的测定，我们使用了只有研究应用的方法。然而，对WMH和认知的研究还处于早期阶段，我们的方法符合NINDS和加拿大卫生网络颁布的血管认知障碍（VCI）研究的最新协调标准。27
总之，WMHV和SIs与三个时间认知任务的较差表现相关。我们发现了WMHV的阈值效应：WMHV大于总颅骨容积0.75%（四分之一）的个体在两项任务中的表现比最低四分之一的个体差。此外，额叶区域的亚临床梗死对认知灵活性有影响，而深灰质梗死与精神运动速度有关。
致谢
这项工作得到了国家神经疾病和中风研究所（R01 NS 29993）和欧文普通临床研究中心（M01 RR00645）的资助。我们要感谢Robert Delapaz博士和神经放射学研究员的工作，他们提供了脑部MRI扫描的临床读数。我们还要感谢北曼哈顿研究所的工作人员，特别是项目经理珍妮特·德罗莎。
脚注
披露：Sacco博士是Boehringer Ingelheim的顾问，负责临床试验的设计和实施。
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