跳到主要内容
访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
Nat Rev免疫学。作者手稿；PMC 2008年2月28日提供。
以最终编辑形式发布为：
Nat Rev免疫学。2007年12月；7(12): 975–987.
数字对象标识：10.1038/nri2199
预防性维修识别码：下午2528092
NIHMSID公司：NIHMS40971标准
PMID：18007680

蠕虫感染的保护性免疫机制

罗伯特·安东尼,* 劳拉·鲁蒂茨基,‡ 小约瑟夫·厄本,§ 米格尔·J·斯塔德克,‡和威廉·C·高斯||
作者信息 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

最近，在我们对宿主免疫反应如何介导对寄生蠕虫的抗性和控制相关病理反应的理解中，获得了重要的见解。尽管类似的细胞和细胞因子在线虫和血吸虫等多种蠕虫感染时被激活，但介导保护作用的反应成分依赖于特定的寄生虫。在本综述中，我们研究了在小鼠模型中阐明的蠕虫感染保护机制的最新发现，并讨论了这些发现对未来治疗的影响。

超过20亿人感染寄生虫1虽然这些病原体的感染通常不是致命的，但它们的发病率很高，慢性感染往往导致贫血和营养不良1发达国家通过初级保健方案和有效的公共卫生控制了这些感染，但蠕虫病在发展中国家仍很普遍，药物治疗往往不能防止快速再感染。迫切需要有效的疫苗来控制这些感染，目前至少正在进行一些临床试验2,三; 然而，开发有效疫苗的一个障碍是缺乏对介导对蠕虫保护的免疫反应的实际成分的了解。在这篇综述中，我们研究了与蠕虫驱除和与感染相关的病理性炎症控制有关的细胞类型和分子的宿主保护机制。

蠕虫感染和相应的宿主免疫反应是宿主和寄生虫之间长期动态协同进化的产物。对于寄生虫来说，诱使宿主产生无效的免疫反应，找到一个适合成熟和繁殖的生态位，并且这样做不会杀死或不适当地伤害宿主，这是有利的。相反，理想情况下，宿主必须产生有效的免疫反应来驱逐寄生虫，并将其有害影响降至最低，同时又不牺牲其对其他病原体的有效反应能力。宿主免疫系统是在寄生菌再繁殖环境中进化而来的，免疫效应器和调节细胞种群的平衡至少部分是对经常同时入侵宿主组织的感染性生物体持续反应的结果。尽管这种动态的宿主-病原体相互作用在世界许多地方都存在，但在工业化国家，由于卫生条件的提高、早期接种疫苗以及抗生素的广泛使用，传染病得到了更好的控制。尽管这导致慢性和严重疾病显著减少，但最近的研究表明，加强对传染病的控制可能会产生不利影响，导致炎症性疾病增加。卫生学假说的扩展表明了这种不利结果产生的一种机制，该假说认为，未接触慢性蠕虫感染的个体可能会产生失调的免疫反应，从而增加了过敏性和自身免疫性疾病的发病可能性4,5研究支持这一模型，因为服用蠕虫可以降低自身免疫和过敏性炎症，而清除蠕虫感染可能导致这些疾病的复发5–9了解控制某些炎症疾病的蠕虫诱导免疫调节机制可能为这些日益常见的免疫疾病的未来治疗指明方向。

对许多寄生虫的保护性免疫反应被称为2型反应，TH（H）2（T助手2）响应或TH（H）2类响应。这里，我们使用术语TH（H）2型反应是指联合免疫反应，包括先天性和适应性成分，以明确区分其与适应性TH（H）2-细胞反应。T型H（H）2型反应的典型特征是白细胞介素-4水平升高(白介素-4)和其他TH（H）2型细胞因子（包括白介素-5,白介素-9,白介素-13和白介素-21)CD4的活化和扩增+T型H（H）2细胞、分泌IgE的浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞，所有这些细胞都可以产生几种类型的TH（H）2型细胞因子。这个白介素-17-相关细胞因子IL-25（也称为IL-17E）也与TH（H）2型反应，可促进TH（H）2-细胞分化和线虫寄生虫排出10,11IL-25是否也是TH（H）2-型细胞因子或识别另一种TH（H）-细胞亚群尚不清楚11相比之下，干扰素-γ（IFNγ）占优势的TH（H）1型反应通常由微生物感染引起，包括细菌和病毒，并且与T细胞数量的增加有关H（H）1个细胞，细胞毒性CD8+T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞。尽管白介素-10最初的特征是TH（H）2型细胞因子，最近的研究表明这种细胞因子也会产生12,13 体内，并且可以通过TH（H）1细胞和调节性T细胞下调两种T细胞H（H）1型和T型H（H）2类响应14在T期优先表达的几种细胞因子H（H）2型反应，包括IL-4、IL-13、IL-21和IL-25，也可以下调TH（H）1型和T型H（H）17型反应及其相关炎症。

在本综述中，我们研究了关于TH（H）寄生蠕虫引起的2型反应，重点是肠道线虫感染小鼠的研究多形螺旋线虫和吸虫寄生虫曼氏血吸虫.感染这些寄生虫会引发TH（H）2型反应，尽管产生的保护机制差异很大，每种都提供了独特的见解。在高度极化的T中H（H）钩虫模型寄生虫的2型反应，一夫多妻制，保护性反应介导寄生虫应激，导致蠕虫的排出。在曼索尼感染，保护性TH（H）2型反应主要下调其他病理性T细胞H（H）1型响应。因此，对这两种蠕虫的免疫反应体现了保护性T的不同功能H（H）2型免疫反应，一种导致蠕虫排出，另一种有助于控制病理性炎症。

最近的进展为我们对保护性T细胞的理解提供了新的见解H（H）传染病期间发生的2型反应。尤其是巨噬细胞和中性粒细胞，它们通常与抗菌免疫相关，是关键的参与者。在整个免疫反应过程中，先天和适应性成分之间的串扰也变得越来越明显。通常，研究集中于先天免疫在指示和指导适应性效应免疫反应中的作用，但越来越明显的是，T细胞相互提供信号，放大和微调先天效应细胞的功能。本文讨论了这两种组织扩散寄生虫在宿主-寄生虫界面发生的炎症浸润，以及浸润中的免疫细胞对整体宿主保护反应的可能机制。

蠕虫感染中肉芽肿的形成

肉芽肿传统上与局限性TH（H）围绕病灶发展的1型炎症反应，如入侵的微生物或寄生虫。在血吸虫病中，卵圆周肉芽肿炎症由CD4介导+对来自寄生虫卵的抗原具有特异性的T细胞。初始TH（H）急性血吸虫感染的1型反应以成年寄生虫为目标，但通常转化为T型反应H（H）寄生虫卵产生后的2型反应。这种转换需要共刺激分子和B细胞15.未能形成有效的TH（H）卵子沉积后的2型反应导致T引起的肉芽肿性炎症加剧H（H）1和TH（H）17个细胞；这会对周围的肝实质造成实质性损伤，并可能导致死亡16通常，一个成熟的TH（H）2型反应普遍存在，与轻度病变有关，包括由嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞组成的界限分明的小肉芽肿，细胞外基质纤维化程度增加（此处称为轻度病理）。在慢性血吸虫病中，即使是随后的TH（H）2型反应最终消退，新形成的卵块肉芽肿缩小；这种免疫反应的调节被称为“免疫调节”16然而，组织纤维化（主要由细胞因子IL-13刺激）也可能成为病理性的，因此代表了持续TH（H）慢性感染的2型反应（见REF。17).

在极化T期间也会发生肉芽肿H（H）2型反应，包括感染一夫多妻制18,19.的生命周期一夫多妻制从寄主摄取第三期幼虫开始；然后幼虫进入小肠，侵入粘膜下层并继续发育8天。生命周期的最后阶段涉及成年雌雄蠕虫迁移回肠腔，在那里交配产生卵子，然后离开宿主进行后续传播15(图1). 原发性感染是一种慢性感染，肠道内已形成成人寄生虫，可通过服用针对蠕虫的药物来消除。随后的挑战（继发感染）触发CD4+T型H（H）在14天内调节蠕虫驱逐的2型内存响应15应注意，其他肠道线虫寄生虫，包括鼠鞭毛虫，诱导更混合的TH（H）1-和TH（H）2型反应，提示除了全身性肠道感染外，其他特征也与高度极化的TH（H）2类响应一夫多妻制15,20.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms40971f1.jpg
防护TH（H）肠道线虫感染期间的2型反应

感染性三级幼虫（L3）被宿主摄入。然后，它们进入十二指肠，侵入上皮，在粘膜下层停留8天，然后作为成年线虫重新进入十二指管腔。原发性感染已确定为慢性感染，但可以通过抗蠕虫药物治疗清除。激发（继发）感染在感染后第14天由宿主自然清除，使其成为保护性记忆辅助T细胞2（TH（H）2） -类型响应。寄生虫抗原呈现给CD4+肠系膜淋巴结和其他肠道相关淋巴组织中的T细胞，驱动T细胞的诱导H（H）2个效应细胞。这些细胞通过产生白细胞介素-4（IL-4）、IL-13、IL-9和IL-5等多种细胞因子发挥其效应器功能。T型H（H）2细胞诱导B细胞免疫球蛋白类转换为IgE。激活后不久，TH（H）2个效应细胞迁移到粘膜下层寄生虫居住地。在几天内，出现了一种明显的免疫细胞浸润，这种浸润可以在二次而非一次接种后损害幼虫寄生虫。二次接种后的浸润包括TH（H）2细胞、树突状细胞（DC）、中性粒细胞和交替激活的巨噬细胞（AAM）。T型钢H（H）2细胞因子IL-4和IL-13也可能通过诱导肠道生理学的变化，促进腔中成年寄生虫的排出。

作为一夫多妻制幼虫在肠道粘膜下层发育，周围迅速形成具有明确结构的免疫细胞浸润19(表1). 记忆免疫反应，发生在一夫多妻制嗜中性粒细胞直接包围入侵的幼虫。另外，活化的巨噬细胞比中性粒细胞数量多，将寄生虫和中性粒细胞包裹起来，形成肉芽肿结构。肉芽肿边缘有CD4积聚+T细胞，CD11c+树突状细胞和嗜酸性粒细胞；然而，嗜碱性粒细胞、肥大细胞、CD8+T细胞、γδT细胞和B细胞缺失18,19,21使用激光捕获显微切割技术对细胞因子基因表达进行分析，显示出高度极化TH（H）2型反应（在没有IFNγ表达的情况下，IL-4和IL-13的高表达水平）。相比之下，初次接种后4天H.polygyrus（多角苔草属），观察到浸润细胞数量相似但显著减少，CD4很少+T细胞。综上所述，这些发现表明，在记忆T期，入侵的线虫寄生虫周围会迅速产生强大的炎症反应H（H）2类响应。这些结果表明，正如TH（H）对许多不同微生物、高度活化的中性粒细胞和巨噬细胞的1型反应是最先产生反应的细胞之一，这导致依赖CD4的肉芽肿结构迅速发展+T型H（H）2个细胞。有人提出，血吸虫卵周围肉芽肿的形成有助于卵通过肠壁迁移22虽然寄生虫形成的肉芽肿将寄生虫拒之门外，但肉芽肿中包含的免疫细胞似乎仍会导致寄生虫损伤，并且可能也有助于成年寄生虫迁移回肠道后的愈合过程18,23.

表1

蠕虫引起的肉芽肿的细胞组成

肉芽肿中的细胞类型多形螺旋线虫曼氏血吸虫
初次接种后第4天二次接种后第4天轻度病理学严重病理学
AAM公司−+++++−
计算机辅助制造−−−++
中性粒细胞++++−++
树突状细胞+++++++
嗜酸性粒细胞++++++++++
T型H（H）1个单元格−−−++
T型H（H）2个单元格−++++−/++
T型H（H）17电池−−−++
CD8（CD8）+T细胞−−+++
B细胞和/或浆细胞−−+++

AAM，交替激活巨噬细胞；CAM，经典活化巨噬细胞；T型H（H），T助手。

这些肉芽肿是由非常不同的寄生虫种类诱导的，因此有许多相似之处，包括巨噬细胞是主要的浸润细胞类型和对T细胞的依赖性H（H）保护效果的2型响应(表1). 然而，对一夫多妻制严格来说是TH（H）2类反应持续几天，而曼索尼是一种更混合类型的反应，会随着时间的延长而发展。

蠕虫感染中的先天效应细胞

先天性免疫细胞对T细胞的启动期和效应期都至关重要H（H）2型免疫反应。CD4细胞+T型H（H）效应细胞主要通过分泌细胞因子来指示和放大固有效应细胞反应；一旦激活，内生细胞群反过来有助于维持和促进T细胞的扩张H（H）2效应细胞群体。这种串扰导致由相互作用的细胞组成的整体效应器响应，这些细胞协调并微调靶向效应器功能，以对抗入侵的寄生虫。

中性粒细胞和巨噬细胞：T细胞的第一反应者H（H）2型炎症？

巨噬细胞通常与TH（H）对感染性细菌和病毒的1型反应。经典激活的巨噬细胞通过依赖于诱导型一氧化氮合成（iNOS）的途径吞噬和摧毁微生物24直到最近，巨噬细胞在TH（H）2型反应，对嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞起次要作用。然而，几项研究表明，在T细胞周期内，巨噬细胞显著活化并迅速向感染部位募集H（H）蠕虫的2型反应18,24–29IL-4、IL-13、IL-10和IL-21触发巨噬细胞的交替激活24,30–32这可以通过精氨酸酶-1、IL-4受体α链（IL-4Rα）、甘露糖受体CD206和iNOS表达缺失等标记物的高表达水平轻易区分18,33.

另外，活化的巨噬细胞似乎至少具有三个主要功能：调节免疫反应、伤口愈合和抵抗寄生虫入侵(图2). 在免疫调节方面，先前的研究表明，血吸虫卵肉芽肿的巨噬细胞可以下调TH（H）1个单元格34; 其他研究确定了监管等级1+80层/四层+巨噬细胞35。最近，体内研究表明，致命的急性炎症在很大程度上由交替激活的巨噬细胞控制，显示了它们的调节潜力26类似地，对丝虫寄生虫产生反应而激发的交替激活的巨噬细胞优先下调TH（H）1细胞反应，通过转化生长因子β（TGFβ）部分介导的IL-10非依赖性机制28.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms40971f2.jpg
先天性效应细胞在T期的功能H（H）2类响应

一般来说，在保护性T辅助因子2（TH（H）2） 型反应包括修复受损组织、介导对寄生虫入侵的抵抗力和调节免疫反应。另外，活化的巨噬细胞（AAM）和嗜酸性粒细胞可能通过产生启动和促进组织重塑和重组的因子，有助于治愈侵袭性蠕虫寄生虫造成的组织损伤。AAM、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和中性粒细胞有助于抵抗寄生虫入侵。AAM和嗜酸性粒细胞可直接对组织膨胀寄生虫产生压力。嗜碱性粒细胞和肥大细胞产生可溶性介质（包括白三烯、前列腺素和组胺），促进腔液流动、神经刺激和肠道收缩。中性粒细胞是入侵性蠕虫的早期反应者，位于寄生虫附近。AAM可以通过下调T来调节免疫反应H（H）1和TH（H）17细胞和促进TH（H）2个单元格。嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞可以产生TH（H）2型细胞因子包括白细胞介素-4（IL-4）和IL-13，从而增强TH（H）2类响应。ChaFF、几丁质酶和FIZZ家族成员；嗜酸性粒细胞次级颗粒蛋白；基质金属蛋白酶；RELMs、抵抗素样分子、TGFβ、转化生长因子-β。

由于寄生蠕虫体形庞大，它们在特定地点迁移和居住，可能会造成严重的组织损伤。另外，活化的巨噬细胞可能通过清除基质和细胞碎片以及释放细胞因子、生长因子和血管生成因子促进伤口愈合，即使在无菌部位也能促进纤维增生和血管生成36(图2). 交替激活的巨噬细胞表达的一些基因与伤口愈合有关37,38（方框1），包括抵抗素样分子和细胞外基质蛋白39.

除伤口修复外，替代性激活的巨噬细胞也可能对组织膨胀蠕虫产生更直接的影响，例如，通过靶向蠕虫而非哺乳动物经常表达的聚糖甲壳素。几丁质酶和泡沫家族成员蛋白质（ChaFFs），包括几丁质酶和几丁质酶样分泌蛋白，由交替激活的巨噬细胞（BOX1）分泌，是介导宿主耐药性的主要候选蛋白40虽然其中许多蛋白质的抗寄生虫特性尚未描述，但其中一些在介导TH（H）2型炎症（方框1）。因此，ChaFF具有多种功能，可能有助于抵抗蠕虫感染，包括酶和其他活动，这些活动可能会损害某些寄生虫并促进TH（H）2型炎症反应。

替代性巨噬细胞激活对于防止组织膨胀生命周期阶段一夫多妻制18(图1;表1); 当宿主巨噬细胞耗尽或精氨酸酶-1功能被抑制时，对寄生虫的保护性免疫被阻断18在这个系统中，CD4+T细胞和IL-4是替代巨噬细胞活化和寄生虫排出所必需的15这些研究强调了TH（H）保护性T细胞期的2个细胞和先天效应细胞H（H）2型反应，并建议TH（H）2-细胞衍生IL-4驱动替代性巨噬细胞激活，然后通过精氨酸酶-1依赖性途径帮助寄生虫清除(图2,​,3三).

保存图片、插图等的外部文件。对象名称为nihms40971f3.jpg
T型H（H）蠕虫感染期间的2-细胞功能

T助手2（TH（H）2） 细胞主要通过在淋巴结和外周产生细胞因子来协调免疫反应。白细胞介素-5（IL-5）触发嗜酸性粒细胞增多症，与IL-4、IL-9和IL-13以及FcεRIs（IgE的高亲和力Fc受体）的交联可导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞的发育增强和介质的释放。IL-4和IL-13刺激平滑肌细胞收缩力增加，肠通透性增加，杯状细胞粘液分泌增加。IL-4和IL-13也增强了这些细胞类型对肥大细胞衍生介质的反应性。总的来说，这些影响可能导致对肠道蠕虫的“哭泣和清扫”反应。IL-4与其他信号一起可以诱导B细胞的类别转换，导致IgE的产生。IL-4、IL-13和IL-21可促进交替激活巨噬细胞（AAM）的发育，导致精氨酸酶-1表达上调，在某些情况下可能导致纤维化，如慢性血吸虫病。IL-25表达刺激c-KIT+嗜碱性颗粒−群体迁移到淋巴结并上调TH（H）2型细胞因子mRNA。目前尚不清楚IL-25是否为TH（H）2型细胞因子，或是否由不同的TH（H）-细胞谱系。IL-21，也由T产生H（H）17个细胞，在T细胞的发育中起重要作用H（H）17类响应（未显示）。ChaFFs、几丁质酶和FIZZ家族成员；RELM，类抵抗素分子。

在蠕虫入侵组织期间，中性粒细胞也被激活并被招募到感染部位18,19(图2). 细菌感染后，中性粒细胞的典型活化和交替活化最近得到了区分41确定与蠕虫感染相关的中性粒细胞的表型对未来的研究很重要。研究表明中性粒细胞可能在介导对体内多角草属和破坏性寄生虫在体外最近的报告表明中性粒细胞在杀死幼虫阶段粪类圆线虫。结果表明，中性粒细胞被迅速招募到含有粪珊瑚球菌幼虫，它们在没有其他细胞类型的情况下杀死幼虫，尽管嗜酸性粒细胞也需要达到最佳杀死效果42.感染期间曼索尼中性粒细胞似乎没有什么作用，因为它们的消耗并不影响疾病的严重程度26然而，一般来说，中性粒细胞越来越被认为是T细胞的重要组成部分H（H）蠕虫感染引起2型反应。中性粒细胞在迅速招募到寄生蠕虫入侵部位后，与包括嗜酸性粒细胞和巨噬细胞在内的其他细胞群协同工作，可能会直接损害组织膨胀蠕虫。

方框1 ChaFF和蠕虫感染

几丁质酶和FIZZ（发现于炎症区）家族成员（ChaFFs）是最近描述的分泌蛋白，在T辅助因子2（TH（H）2） -类型反应，有助于过敏性哮喘、纤维化或蠕虫免疫40,121其中一些分子与降解几丁质的酶有关，几丁质是一些病原体常见的分子，包括一些蠕虫幼虫和真菌40,121抵抗素样分子（RELM）与抵抗素（也称为FIZZ3）具有序列同源性，抵抗素是脂肪细胞释放的一种调节胰岛素抵抗的激素122以下对特定ChaFF的描述主要基于对小鼠模型的研究。

AMCase公司

AMCase（酸性哺乳动物几丁质酶）是一种在TH（H）过敏性哮喘模型肺上皮和肺巨噬细胞中白细胞介素13（IL-13）的2型炎症反应123蠕虫感染期间的宿主-寄生虫界面18,29,124。巨噬细胞在多形螺旋线虫感染18,马来丝虫植入121和在曼氏血吸虫鸡蛋肉芽肿32.AMCase在促进TH（H）通过诱导嗜酸性粒细胞趋化蛋白和CC-趋化因子配体2（CCL2；也称为MCP1）产生2型反应123.

Ym1年

这是一种对甲壳素具有亲和力的凝集素。它缺乏几丁质酶活性，是线虫和血吸虫感染期间巨噬细胞中最高度上调的转录物之一32,125也发现在哮喘肺部形成自发晶体126其诱导依赖于IL-4、信号转导子和转录激活子6（STAT6）信号127.它还结合肝素136表明它介导细胞与细胞外基质之间的相互作用。Ym1也可能是嗜酸性粒细胞趋化因子137.

RELMα

RELMα（也称为FIZZ1）具有不同的表达谱，包括肺、肠和脂肪组织以及巨噬细胞。当感染或激活巨噬细胞时，巨噬细胞表达非常高水平的RELMαmRNA曼索尼沙门氏菌、马来沙门氏杆菌、巴西尼波氏菌或sigmodontis唇单胞菌和其他抗原呈递细胞一样18,29,32,121.RELMα似乎具有多种功能，例如抑制脂肪细胞分化（可能是由于其与抵抗素同源），抑制神经生长因子的作用（提示在免疫调节中起作用）以及刺激肌成纤维细胞中的胶原生成（在交替激活的巨噬细胞、纤维化和组织修复之间提供潜在联系40).

RELMβ

RELMβ（也称为FIZZ2）的表达比RELMα更受限制，并且几乎只在胃肠道表达，胃肠道对正常结肠功能和TH（H）蠕虫感染的2型反应128,129.感染后鼠鞭毛虫，螺旋鞭毛虫或巴西诺卡菌，肠杯状细胞通过II型IL-4受体在IL-13信号的控制下上调并分泌RELMβ。免疫荧光染色显示了RELMβ与蠕虫之间的直接相互作用鼠伤寒杆菌和粪类圆线虫它与外侧翼上的结构结合，从而干扰蠕虫对宿主组织的趋化性128.

RELMγ

这是家庭中最不被理解的成员。在肺部和造血组织中表达，可能在调节早幼粒细胞发育中起作用130这种蛋白质在线虫感染的肠道中也被上调131尽管RELMγ在这些感染类型中的作用尚不清楚。

嗜酸性粒细胞：寻找功能？

先天免疫细胞群通常与TH（H）嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞2型反应在抗蠕虫反应和过敏级联反应中起着不可或缺的作用15,43蠕虫感染后，血液中嗜酸性粒细胞数量急剧增加44这些嗜酸性粒细胞迅速迁移到感染部位，在那里脱颗粒，释放嗜酸性粒二级颗粒蛋白（ESGPs）(图2).

直到最近，嗜酸性粒细胞生物学还通过阻断或抑制IL-5（一种CD4+嗜酸性粒细胞增多症所需的T细胞衍生细胞因子(图3). 这些研究通常表明，尽管嗜酸性粒细胞数量减少，但对各种蠕虫仍有持续耐药性45,46然而，并不是所有的嗜酸性粒细胞和其他细胞群，包括中性粒细胞都能通过这些方法被清除47也可能对IL-5产生反应，因此这些治疗可能改变了它们的功能。最近，已经开发了几种嗜酸性粒细胞缺乏小鼠模型。其中包括嗜酸性粒细胞过氧化物酶启动子驱动白喉毒素表达的小鼠（称为TgPHIL小鼠），以及GATA1结合序列缺失的小鼠（称为ΔdblGATA小鼠）48,49在这些小鼠模型中，对血吸虫的主要反应48和肠道线虫寄生虫巴西尼波氏线虫49不受影响。然而，嗜酸性粒细胞介导的寄生虫损伤巴西诺卡菌挑战，即使在缺乏CD4的情况下+T细胞50嗜酸性粒细胞与CC-chemokine receptor 3（CCR3）特异性抗体的耗竭增加了原发性感染的易感性粪类圆线虫42从丝虫病模型中也获得了类似的结果，尽管缺乏ESGPs的小鼠仍然具有耐药性51，表明嗜酸性粒细胞也通过ESGP非依赖性机制介导保护作用。嗜酸性粒细胞也可以通过产生细胞因子发挥调节作用，包括IL-4和IL-13（REFS52,53)(图2)，并且可以运行在体外将抗原呈现给T细胞粪珊瑚球菌模型54; 然而，总的来说，嗜酸性粒细胞减少似乎并不会显著影响体内T型H（H）对大多数寄生蠕虫的2型反应45,48,55嗜酸性粒细胞及其ESGP的主要效应器功能可能是组织损伤后的组织重塑和碎片清除，这是一种可能有助于介导寄生虫组织入侵后的伤口愈合反应的一般活动56(图2).

嗜碱性粒细胞和肥大细胞：它们被激活，但它们是主要参与者吗？

蠕虫感染后，血液和组织中的嗜碱性粒细胞数量增加。以下巴西诺卡菌感染后，在肺部、肝脏和脾脏中很容易检测到产生IL-4的嗜碱性粒细胞，但在淋巴结或派尔氏结中未检测到57,58; 它们可能在未知时间浸润淋巴结。嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞可能是T细胞早期IL-4的主要来源H（H）2-电池响应(图2)表明它们促进了T细胞的发育H（H）2个细胞或其募集到炎症部位57,58为了进一步了解嗜碱细胞生物学以及这些细胞在蠕虫感染中的作用，开发一种有效的方法来选择性地去除嗜碱细胞将非常重要体内.

肥大细胞与嗜碱性粒细胞有许多共同特征，包括IgE高亲和力Fc受体的细胞表面表达(嗜碱性颗粒)以及Toll样受体（TLRs）TLR2和TLR4，激活后释放介质和分泌IL-4，它们最近也被证明来自一个共同的祖细胞59然而，与血液中循环的嗜碱性粒细胞不同，肥大细胞存在于外周组织中，因此位置优越，能够对侵入性介质立即作出反应。蠕虫感染期间，在受感染的组织中经常观察到粘膜肥大细胞数量的增加，这种增加取决于TH（H）主要来源于CD4的2型细胞因子+T细胞；特别地，IL-4依赖性粘膜肥大细胞增多症与对一夫多妻制60虽然接种了一夫多妻制有趣的是，在幼虫寄生虫发育的肉芽肿中或附近没有观察到肥大细胞数量的增加19此外，以前的研究表明，缺乏肥大细胞的小鼠（称为w/wv（v）老鼠）能够清除一夫多妻制感染（J.F.U.Jr，未发表的观察结果）。肥大细胞在血吸虫病中似乎也没有关键作用，尽管当尾蚴侵入皮肤时，肥大细胞可能有助于感染早期的免疫反应61.

肥大细胞在蠕虫免疫中的作用已在旋毛虫; 使用w/w的研究v（v）损害肥大细胞功能的小鼠或干细胞因子（SCF）特异性抗体表明，SCF是蠕虫感染期间粘膜肥大细胞增生所必需的，对有效驱除蠕虫很重要62,63此外，缺乏小鼠肥大细胞蛋白酶1（mMCP-1；也称为β-糜蛋白酶和Mcpt1）的小鼠不能排出旋毛虫显示肥大细胞胞质颗粒的抗蠕虫特性(图2); 然而，mMCP-1对巴西诺卡菌寄主抗性64mMCP-1可能通过降解紧密连接蛋白闭塞素而损害上皮细胞屏障，从而增加腔内液体流量65,66.

虽然大多数蠕虫都能诱导明显的嗜碱性粒细胞和肥大细胞反应，但这些细胞在介导对这些寄生虫的耐药性方面的重要性差异很大。这种变异可能与不同肠道线虫占据的不同微环境有关。例如，成年人旋毛虫-不像成年人一夫多妻制和巴西诺卡菌，栖息于肠腔-位于肠上皮细胞合胞体中，增加了肥大细胞介体在排除组织膨胀线虫方面可能更重要的可能性，可能是通过增加血管通透性67.

其他细胞群

一些非白细胞群体最近被描述为在蠕虫感染中起作用。体外研究表明肠上皮细胞（IECs）分泌因子，包括胸腺基质淋巴生成素(TSLP公司)阻止DC产生IL-12，从而抑制DC促进TH（H）1类响应68。这些发现得到了扩展体内表明IEC，至少部分通过生产TSLP，有助于维持保护性TH（H）2型响应鼠伤寒杆菌通过抑制TH（H）1型炎症反应69.作为鼠伤寒杆菌存在于上皮细胞合胞体中，这种细胞类型的生理变化可能对这种寄生虫的耐药性有特别重要的影响。事实上，研究表明，TH（H）2型细胞因子起到“自动扶梯”的作用，将鞭虫从合胞体清除到肠腔70.

尽管自然杀伤细胞已被证明在蠕虫感染期间被激活71,72包括肠道旁NK细胞，这些细胞在鼠伤寒杆菌scid小鼠的感染73这些细胞在保护性反应中的作用尚不清楚。最近的研究表明IL-25在促进宿主保护性TH（H）肠道线虫感染期间的2型免疫反应，以及在招募新发现的非B细胞、非T细胞群体时，T细胞水平升高H（H）引流肠系膜淋巴结的2型细胞因子mRNA。这些细胞表达c-KIT，但不表达FcεRI，可能代表肥大细胞或嗜碱性粒细胞的独特谱系或前体群体，这些细胞有助于T细胞的发育H（H）2类响应11(图3).

蠕虫感染中的白细胞介素2、白细胞介素4和白细胞介素13

寄生虫感染时白细胞介素-4（IL-4）和IL-13对肠道组织的直接影响

来源

T细胞是IL-4和IL-13的主要来源，但B细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞也可能在反应的起始阶段和效应阶段起重要作用。

受体

I型IL-4受体。I型IL-4受体（IL-4R）与IL-4结合，是IL-4Rα和常见细胞因子受体γ链（γc（c）)表达于骨髓源性细胞，包括T和B细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞。它通过IL-4R的Janus激酶依赖性酪氨酸磷酸化以及信号转导子和转录激活子6（STAT6）发出信号。

II型IL-4R。该受体结合IL-4和IL-13，是IL-4Rα和IL-13Rα1的异二聚体，在非骨骨髓源性细胞上表达，包括上皮细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞，以及各种骨骨髓源细胞，但不表达T细胞132它通过IL-4R和STAT6的Janus激酶依赖性酪氨酸磷酸化发出信号。

第二条IL-13R链，IL-13Rα2，是可溶的，与STAT6无关，可能作为诱饵受体调节IL-13活性体内133最近的研究表明，它调节IL-13介导的肌肉收缩力134降低血吸虫肉芽肿的纤维化17.

对非骨骨髓源性组织的影响

IL-4和IL-13通过增加肠道通透性和对刺激液体分泌的介质（如前列腺素E2）的反应性，诱导肠纵向平滑肌收缩力增强，并增加腔内液体135在感染线虫（例如多穗螺旋体，旋毛虫和巴西尼波氏线虫)85.分泌的液体也可能含有毒素，会破坏肠道寄生虫。粘液分泌增加见于巴西诺卡菌感染15和IL-4已被证明可以刺激Paneth-cell的生长和抗菌产品的分泌，这些抗菌产品也可能伤害蠕虫67此外，IL-13诱导杯状细胞分泌抵抗素样分子-β（RELMβ），该分子可能结合角质层结构，从而损害化学感觉功能128.

蠕虫寄生虫的IL-4和IL-13效应机制可能不同

H.一夫多妻制。IL-4介导的保护性反应既涉及巨噬细胞对组织膨胀幼虫的作用，也可能涉及IL-4（和IL-13）对小肠组织的直接作用，从而干扰成虫的粘附和摄食。

巴西北部。IL-13介导的反应主要涉及非骨髓来源的细胞，可能直接影响小肠，从而导致蠕虫粘附和摄食发生改变。

旋毛虫。IL-4和IL-13刺激B细胞产生IgE、肥大细胞增多和嗜碱性粒细胞增多。肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒以及IL-4和IL-13的释放，以及其他介质，会引起小肠组织的变化，从而为肠组织中的管腔幼虫和成虫创造不适宜居住的环境。

鼠伤寒杆菌。IL-13和IL-4在较小程度上刺激大肠上皮细胞的快速周转，基本上将寄生虫（上皮细胞的合胞体）赶出栖息地70.

曼氏血吸虫。IL-4和IL-13诱导交替激活的巨噬细胞，这有助于控制潜在病理性T细胞的发展H（H）1-和/或TH（H）17型炎症26,88IL-13尤其会导致纤维化17.

适应性效应细胞：T细胞和B细胞

蠕虫能有效诱导效应器T的发育H（H）感染后2个细胞。T细胞随后的细胞因子反应H（H）2细胞具有广泛的作用，在多种骨骨髓源性和非骨骨髓源细胞群和组织中促进抗寄生虫效应器功能。

CD4细胞+T辅助效应细胞：异质性和必要性

效应器TH（H）由蠕虫诱导的2细胞的特征是产生细胞因子IL-4、IL-5、IL-9、IL-13和最近发现的TH（H）2型细胞因子IL-21与IFNγ和IL-17的缺乏(图3,​,4).4). 在免疫应答中曼索尼，但通常不会一夫多妻制，T型H（H）2细胞也能产生IL-10（REF。15). 在感染不同种类的细菌和病毒后，原始T细胞沿着一种相互作用的模式分化，高水平的IFNγ和低水平的IL-4，这在很大程度上是由辅助微生物病原相关分子模式（PAMPs）形成的与TLR和DC和其他抗原呈递细胞表达的其他天然受体结合74最近的研究表明，蠕虫还可以提供辅助功能，驱动TH（H）2-细胞分化体内非寄生虫抗原75,76在这种情况下，IL-2介导初始TH（H）2细胞分化，而IL-4是抗原特异性T扩增所必需的H（H）2个细胞。IL-4的来源可能包括非T细胞、旁观者T细胞和抗原特异性T细胞H（H）产生IL-4的2个细胞，通过自分泌反馈回路促进增殖。事实上，抗原特异性CD4产生的自分泌IL-4+T细胞足以支持TH（H）2-细胞分化和膨胀巴西诺卡菌感染75.驱使T的寄生虫的佐剂结构H（H）2-细胞分化尚未明确定义；然而，有趣的数据表明聚糖77,78、脂质和脂蛋白79,80，也许还有蛋白酶81由某些蠕虫表达，可能作为PAMP驱动TH（H）2-细胞分化。在最近的一项重要研究中，甲壳素被确定为一种潜在的TH（H）2细胞刺激性PAMP82DC在优先促进T的作用H（H）尽管一些研究表明，暴露于血吸虫卵抗原（SEA）后激活的DC优先支持T细胞分化，但蠕虫感染期间的2细胞分化仍不清楚H（H）2-细胞分化83,84.

保存图片、插图等的外部文件。对象名为nihms40971f4.jpg
T辅助细胞和调节细胞

天真的CD4+在蠕虫感染期间，T细胞可以分化为几种不同类型的效应细胞和调节细胞。特定的细胞因子和转录因子有助于这些细胞群的分化和扩张，而它们的差异激活在决定免疫反应是否有助于宿主保护或病理性炎症方面起着重要作用。暴露于抗原呈递树突状细胞（DC）产生的白细胞介素-12（IL-12）诱导T-bet表达，驱动T辅助因子1（TH（H）1） -细胞分化。这些细胞产生干扰素-γ（IFNγ），无法清除寄生虫。导致T的情况H（H）2细胞分化尚不清楚，但最近，IL-2、IL-25和胸腺基质淋巴生成素（TSLP）以及相关转录因子被证实存在。T型H（H）2细胞产生一组细胞因子，通过指示先天性骨髓和非骨髓源细胞来促进抗寄生虫免疫，而骨髓源细胞反过来又可以指示和扩增T细胞H（H）2个单元格。强TH（H）2型反应通常导致对寄生虫的耐药性增加，如多形螺旋线虫感染或控制T介导的有害炎症H（H）1个细胞和TH（H）17个细胞，如血吸虫病。然而，慢性强效TH（H）2-细胞反应也会导致有害的TH（H）2型炎症反应，包括纤维化。转录因子叉头盒P3（FOXP3）以及细胞因子转化生长因子-β（TGFβ）和IL-2的表达导致调节性T细胞（T细胞）分化规则细胞），可以抑制免疫反应。一些因素，包括维甲酸受体相关孤儿受体γ（RORγ）、TGFβ、IL-6、IL-21和IL-23，已被证明可以促进TH（H）17细胞分化，这些效应细胞可以介导有害的炎症。IL-10，不再被视为TH（H）2型细胞因子，可由TH（H）1，TH（H）2和T规则细胞并下调TH（H）1-和TH（H）2类响应。肿瘤坏死因子。

蠕虫感染期间，TH（H）2细胞主要通过产生细胞因子来协调白细胞的激活和扩张，细胞因子是一种重要的功能，用于放大和维持T细胞H（H）2型响应。此外，IL-4和IL-13可以直接影响表达IL-4R但不是来源于骨髓的细胞群，如小睾丸平滑肌细胞、上皮细胞和肌间神经细胞67（方框2；图3). IL-4R信号在很大程度上依赖于信号转导子和转录激活子的作用6(状态6).一夫多妻制感染导致上皮细胞功能发生STAT6依赖性变化，平滑肌收缩力增强，粘液生成增加，肠腔液体增多85–87（方框2；图3). 这些研究表明TH（H）2细胞衍生的IL-4和IL-13以STAT6依赖性的方式参与“哭泣和扫掠”反应，这是许多肠道蠕虫感染的特征，其中管腔液体（哭泣）和肌肉收缩性（扫掠）增加可能会使肠道成为蠕虫寄生虫不适宜居住的环境。哭泣和清扫反应的作用是降低成虫的繁殖力，增加活寄生虫被驱逐的可能性，而不是杀死它们。因此，多种宿主保护机制可能有助于一夫多妻制反应，巨噬细胞在组织膨胀阶段以发展中的寄生虫为目标，细胞因子诱导的肠道生理变化影响肠腔中的成虫（BOX 2；图1). T的封锁H（H）2型响应一夫多妻制感染不会默认为TH（H）1型响应；相反，免疫反应通常受到抑制21相反，感染血吸虫会导致早期TH（H）1型响应，通常变为TH（H）寄生虫卵沉积后的2型反应16,88.

宿主特异性CD4+T细胞对血吸虫感染的反应刺激寄生虫的发育89并导致炎症环境，这是寄生虫卵从血管内隔间转移到肠腔所必需的22.此T中卵子周围受控的肝-睾丸肉芽肿炎症H（H）2型极化环境可能代表了寄生虫和脊椎动物宿主之间的妥协，允许寄生虫完成其生命周期，同时保护宿主免受严重的致命疾病。在某些小鼠菌株中，宿主-寄生虫平衡无法实现，这导致CD4介导的严重病理性炎症反应+T型H（H）1和TH（H）17个单元格16,88,90.

T型H（H）17个细胞代表最近发现的CD4+T细胞亚群，由其产生IL-17定义，可在脑炎和关节炎等自身免疫性疾病中介导慢性炎症91(图4). T型H（H）17个细胞受到IL-23的刺激，IL-23是一种由IL-12p40和IL-23p19亚单位组成的异二聚体细胞因子（与IL-12相反，IL-12p40-IL-12p35是异二聚物）92在血吸虫病中，在感染野生型或IL-12p35缺陷型C57BL/6小鼠的完全弗氏佐剂中接种SEA后，与IL-17水平升高相关的蛋类诱导病理学恶化，而在缺乏IL-12p40（REFS）的小鼠中没有发生90,93). 这些发现表明，IL-17-IL-23途径对严重血吸虫病的发展至关重要，尽管不能完全排除IL-12-IFNγ途径的作用。与这一解释相一致的是，自然形成广泛病理学的CBA小鼠也具有较高的IL-17反应，并且使用IL-17特异性抗体可以减少鸡蛋诱导的病理学90最近的研究表明，IL-6、TGFβ和IL-21（REF。94)是T的关键诱导因素H（H）17细胞分化，IL-23是该亚群T细胞的存活和扩增因子95–97.

这些研究表明，在血吸虫病中H（H）2个细胞主要下调有害TH（H）1-和TH（H）17型炎症反应直接或通过固有免疫细胞群(图2,​,4).4). 相比之下，TH（H）2型免疫应答一夫多妻制，与基础T无关H（H）相反，1型反应有助于寄生虫抵抗并最终将蠕虫排出肠道。缺乏有害的TH（H）2细胞介导的病理学一夫多妻制感染可能是组织停留时间相对较短的8天的结果。

调节性T细胞

线虫感染可诱导和扩增天然存在的调节性T细胞（T细胞）规则细胞）在人类和小鼠中98–101，暗示了这些T的作用规则蠕虫诱导炎症调节中的细胞102(图4). 与丝虫感染小鼠相关的低反应性西氏线虫以下内容被阻止体内T耗尽规则细胞，从而增加对寄生虫的杀伤103这些研究表明规则丝虫感染期间诱导的细胞在丝虫诱导的免疫抑制和提高蠕虫存活率方面起着重要作用。最近，CD8+感染诱导的固有层T细胞一夫多妻制被证明可以抑制T细胞增殖和实验诱导的结肠炎的发展104这表明其他调节性T细胞群在线虫感染中也很重要。T型规则细胞被认为在抑制TH（H）SEA的1型炎症反应。初步报告表明，这种作用是通过IL-10（REFS）介导的105,106); 然而，最近的研究表明，这些T规则细胞也可以通过尚未确定的IL-10非依赖性机制发挥作用107–109.吨规则细胞也可能有助于控制TH（H）慢性2型反应曼索尼S.mansoni感染106,108.未来的研究应检查T的作用H（H）2个细胞，T规则细胞，或者活化的巨噬细胞，也许还有其他先天性细胞群，在TH（H）1-和TH（H）17细胞介导的炎症和T细胞的上调H（H）2类响应。这些不同的细胞群中有可能有几个或全部相互作用来调节潜在病理性T细胞的进化H（H）保护性T的1型响应H（H）慢性血吸虫病虫卵沉积后的2型反应。

B细胞和抗体反应

极化T期间H（H）2型反应，IL-4介导B细胞类别转换为IgE，IgE是急性过敏和哮喘反应的主要介质，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的FcεRI结合(图3). FcRεI结合IgE的抗原交联触发肥大细胞脱颗粒和可溶性介质的释放110通过IL-4R传递IL-4和IL-13信号可以提高靶细胞对嗜碱性粒细胞和肥大细胞衍生介质的敏感性。因此，在这些T的存在下，IgE效应被放大H（H）2型细胞因子，这导致反应增强，包括增加血管通透性、平滑肌收缩性以及T细胞的募集H（H）2型效应细胞，包括嗜酸性粒细胞和T细胞H（H）2个单元格67.

有趣的是，无论是IgE还是肥大细胞似乎都不在宿主保护性免疫反应的发展中发挥重要作用一夫多妻制或巴西诺卡菌87（J.F.U.Jr，未发表的意见）。相比之下，肥大细胞是保护性免疫所必需的旋毛虫; 然而，寄生虫特异性IgE并没有发挥重要作用，因为最近的研究表明，在B细胞缺乏的小鼠中可以实现有效的清除111在这些情况下，TH（H）2型细胞因子和其他因素可能足以使肥大细胞脱颗粒。

线虫感染中描述了除IgE以外的抗体类别。分泌的IgM对及时排出丝虫寄生虫至关重要112这是识别幼虫寄生虫的主要抗体类型，可能以T细胞依赖的方式产生。当巨噬细胞表达IgM的Fc受体时，IgM可能对巨噬细胞识别丝虫也很重要113.

血吸虫感染引起对寄生虫多种成分的强烈宿主抗体反应，其中大多数是聚糖决定簇114虽然抗体似乎不太可能有显著的抗寄生虫作用，但B细胞通常可以支持T细胞的建立H（H）2类响应115从而有助于减少血吸虫病的病理学116,117以及人类血吸虫病中IgE产生与保护性免疫反应之间的相关性118因此，尽管体液抗体反应通常与TH（H）在传染病期间的2型反应中，在许多情况下，抗体似乎在蠕虫保护反应中没有重要作用，蠕虫保护反应要么涉及寄生虫排出，要么下调有害的TH（H）1类响应。很明显，T的特定组件H（H）实际介导保护作用的2型反应因寄主的特定寄生蠕虫和发育阶段而异119，很可能在检测寄生虫感染时，抗体的一个重要作用将被确定。

结束语和未来方向

T型钢H（H）2型反应介导对多种寄生蠕虫的保护性反应。这种反应的激活和功能取决于先天性和适应性效应细胞群体之间持续的串扰。它是由促进TH（H）2-细胞分化。随着反应的进行，TH（H）2个细胞，主要通过细胞因子的产生，放大并指示先天性细胞群，这些细胞群相互作用并帮助维持T细胞H（H）2个单元格。结果是一种强有力的、协调的反应，涉及到分泌T的各种白细胞H（H）2型细胞因子和其他因子通过直接影响寄生虫促进寄生虫特异性免疫，触发非骨骨髓源细胞发生生理变化，并进一步放大TH（H）2类响应。尽管许多效应细胞在大多数蠕虫感染时都会被激活，但实际上只有某些细胞类型对任何一种寄生蠕虫有效。单个效应细胞类型也可能具有多种功能，在对某些蠕虫的反应中起着重要作用，而不是其他。细胞数量和介导保护作用的效应器功能至少部分依赖于寄生虫居住地的组织部位。

目前对蠕虫感染的治疗包括经常服用蠕虫特异性药物，如吡喹酮（用于血吸虫病）和苯并咪唑（用于钩虫感染）。尽管这些治疗方法很有效，但寄生虫可能会产生耐药性，并在给药后不久再次感染个体。因此，迫切需要确定新的针对蠕虫的治疗方法，并最终开发出有效的疫苗。一些候选疫苗正在进行临床试验，但迄今为止几乎没有成功88,120。针对蠕虫的疫苗测试无效，部分原因可能是对单一抗原的关注过于狭窄，以及它们诱导有效抗体反应的能力。最终，最有效的疫苗可能会引发广泛的TH（H）2型反应，包括有效的细胞介导和体液成分。佐剂的选择在引发这种多方面免疫反应方面可能特别重要。在某些情况下，成功的疫苗可能更倾向于抑制有害的病理免疫反应，而不是驱赶蠕虫。我们对T细胞的各种先天性和适应性成分的理解的最新进展H（H）2型反应有助于宿主保护性反应，为开发更有效的治疗和疫苗提供了一套新的引人注目的靶点。

致谢

我们非常感谢F.D.Finkelman和E.J.Pearce提供的仔细审查和深思熟虑的建议，并感谢T.Kreider在编辑原稿和绘制原始图形方面提供的帮助。这项工作得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health Grants）AI031678和AI066188的支持。

词汇表

蠕虫
这些蠕虫的特征是身体形状分为绦虫（扁平蠕虫）、线虫（圆形蠕虫）和吸虫（叶状蠕虫）。
卫生假说
这一假设最初提出，在西方国家，特应性疾病发病率的增加是由于生活在过于清洁的环境中，导致免疫系统对无害抗原的反应不适当，从而导致免疫系统缺乏刺激。最近有人提出，不接触病原体，尤其是蠕虫，可能会导致过敏和自身免疫性疾病的增加。
T型H（H）2类响应
（T-helper-2-type响应）。蠕虫感染和许多过敏反应引起的一种免疫反应，包括先天和适应性成分。常见特征包括T的表达H（H）2型细胞因子（IL-4、IL-5和IL-13）、嗜酸性粒细胞增多症、嗜碱性粒细胞增多、肥大细胞增多、杯状细胞增生和IgE产生。
T型H（H）1个单元格
（T助手1细胞）。这是CD4+效应T细胞的主要特征是表达干扰素-γ。
多形螺旋线虫
一种天然小鼠胃肠道毛圆线虫寄生虫，用作人类肠道线虫感染模型。原发性感染已确定为慢性感染，可以通过针对蠕虫的药物治疗来清除。挑战性感染在感染后第14天由宿主自然清除，使其成为保护性记忆T-helper-2型反应的极好模型。
曼氏血吸虫
吸虫一种能引起人体肝内血吸虫病的主要形式的血流吸虫寄生虫。感染这种寄生虫的小鼠代表了这种疾病的成熟小鼠模型。
肉芽肿
病灶周围局限的炎性细胞浸润。其成分通常包括T细胞和巨噬细胞，在蠕虫感染的情况下，还包括嗜酸性粒细胞。
T型H（H）17电池
（T助手17单元）。这是CD4+表达白介素-17（IL-17）、IL-6、肿瘤坏死因子、IL-21和IL-22，但不表达干扰素-γ或IL-4的效应T细胞。
选择性活化巨噬细胞
由白细胞介素-4（IL-4）或IL-13刺激的巨噬细胞，表达精氨酸酶-1、甘露糖受体CD206和IL-4受体α。蠕虫表达的病原相关分子模式也可能驱动巨噬细胞的选择性激活。
典型活化巨噬细胞
一种巨噬细胞，通过Toll样受体和干扰素-γ激活，表达诱导型一氧化氮合酶和一氧化氮。
丝虫病寄生虫
这些线虫类寄生虫可导致人类多种疾病，包括河盲症（卷尾蛇)和象皮病（由班氏Wuchereria bancrofti,马来丝虫和巴尔的摩布鲁吉亚).
几丁质酶和FIZZ家族成员蛋白
（胡扯）。T期交替激活的巨噬细胞或杯状细胞表达的蛋白质H（H）2类响应。它们包括酸性哺乳动物几丁质酶（AMCase）、Ym1、Ym2、抵抗素样分子（RELMα；也称为FIZZ1）、RELMβ（也称为FIZ 2）和RELMγ。
粪类圆线虫
人和其他哺乳动物的寄生蛔虫（线虫）。
杯状细胞
肠和肺上皮细胞衬里中发现的粘液生成细胞。
变态反应级联反应
导致急性和慢性过敏反应的事件顺序。肥大细胞上IgE的表面Fc受体交联，触发可溶性介质的释放。即刻血管通透性和平滑肌收缩性与急性过敏反应相关，嗜酸性粒细胞和T辅助细胞2与慢性过敏反应相关。
巴西尼波氏线虫
一种毛圆线虫肠道线虫啮齿动物寄生虫，广泛用作研究T-helper-2型反应的模型。在大多数近交系小鼠中，初次感染会在10-12天内迅速驱除寄生虫。
Toll样受体
（TLR）。病原体相关分子模式的最具特征的受体家族。该家族中的受体识别细菌的细胞壁和膜结构、鞭毛、细菌DNA基序、病毒双链RNA和其他结构。
病原体相关分子模式
（PAMP）。由先天受体（包括Toll样受体）识别的保守微生物结构。
调节性T细胞
（T规则单元格）。CD4的一种类型+以叉头盒P3（FOXP3）表达和高水平CD25为特征的T细胞。T型规则细胞可以下调多种免疫反应。
类别切换
免疫球蛋白类别从IgM转换为IgG、IgA或IgE的体细胞再组合过程。在T助手1（TH（H）1） -型反应，B细胞可以分类转换产生IgG2a，而在T细胞H（H）2型反应B细胞可以转换产生IgE。

脚注

数据库

Entrez基因： http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi？db=gene网站

几丁质酶|FcεRI|IL.4|IL.5|IL.9|IL.10|IL.13|IL.17|IL.21|IL.23p19|STAT6|TSLP

更多信息

William C.Gause的主页：http://njms.umdnj.edu/research/gause/researc.htm

在线PDF中的所有链接都处于活动状态

工具书类

1世界卫生组织。《世界卫生报告》。世界卫生组织；瑞士日内瓦：1999年。[谷歌学者]
2Capron A、Riveau G、Capron M、Trottein F.血吸虫：临床试验中从宿主-宿主相互作用到疫苗的道路。寄生虫趋势。2005;21:143–149.[公共医学][谷歌学者]
三。Goud GN等人美洲坏死菌钩虫幼虫抗原纳-ASP-2英寸毕赤酵母以及纯化重组蛋白以用于人类临床试验。疫苗。2005;23:4754–4764.[公共医学][谷歌学者]
4Fallon PG，Mangan NE.T抑制H（H）蠕虫感染引起的2型过敏反应。《自然免疫学评论》。2007;7:220–230.[公共医学][谷歌学者]
5Wilson MS，Maizels RM。蠕虫感染中过敏和自身免疫的调节。《过敏免疫学临床评论》。2004;26:35–50.[公共医学][谷歌学者]
6斯特拉坎DP。花粉热、卫生和家庭规模。宝马。1989;299:1259–1260. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
7霍尔特博士。寄生虫、变态反应和卫生假说：悖论的解决？柳叶刀。2000;356:1699–1701.[公共医学][谷歌学者]
8Yazdanbakhsh M，Matricardi PM。寄生虫和卫生假说：调节免疫系统？《过敏免疫学临床评论》。2004;26:15–24.[公共医学][谷歌学者]
9.Yazdanbakhsh M、Kremsner PG、van Ree R.过敏、寄生虫和卫生假说。科学。2002;296:490–494.蠕虫感染与特应性疾病的反向关系综述。[公共医学][谷歌学者]
10Owyang AM等。白细胞介素25调节2型细胞因子依赖性免疫，限制胃肠道慢性炎症。《实验医学杂志》。2006;203:843–849. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
11Fallon PG等人。鉴定在蠕虫排出开始时提供IL-4、IL-5和IL-13的白细胞介素（IL）-25依赖性细胞群。《实验医学杂志》。2006;203:1105–1116. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
12Jankovic D等人，传统T-bet+Foxp3系列−Th1细胞是细胞内原生动物感染期间宿主保护性调节IL-10的主要来源。《实验医学杂志》。2007;204:273–283. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
13Anderson CF、Oukka M、Kuchro VJ、Sacks D.CD4+CD25型−Foxp3系列−Th1细胞是慢性皮肤利什曼病中IL-10介导的免疫抑制的来源。《实验医学杂志》。2007;204:285–297. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
14霍夫曼KF、奇弗AW、永利TA。IL-10和免疫极化的危险：过度的1型和2型细胞因子反应在小鼠血吸虫病中诱导不同形式的致死性免疫病理学。免疫学杂志。2000;164:6406–6416.[公共医学][谷歌学者]
15Gause WC，Urban JF，Jr，Stadecker M.J《寄生虫的免疫反应：小鼠模型的启示》。趋势免疫。2003;24:269–277.[公共医学][谷歌学者]
16Stadecker MJ等。高致病性血吸虫病中Th1极化的免疫生物学。免疫学评论。2004;201:168–179.[公共医学][谷歌学者]
17韦恩助教。纤维化疾病与TH（H）1/T（1/T）H（H）2范式。《自然免疫学评论》。2004;4:583–594. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
18Anthony RM等人，Memory TH（H）2细胞诱导交替激活的巨噬细胞介导对线虫寄生虫的保护作用。自然医学。2006;12:955–960.本研究将交替激活的巨噬细胞确定为抗蠕虫效应细胞。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
19Morimoto M等人。炎症性Th2记忆反应期间，外周CD4 T细胞在宿主-寄生虫界面快速积聚。免疫学杂志。2004;172:2424–2430.[公共医学][谷歌学者]
20克里夫·LJ，格伦西斯·RK鼠鞭毛虫系统：肠道线虫感染的耐药性和敏感性范例。高级寄生虫醇。2004;57:255–307.[公共医学][谷歌学者]
21Liu Z，et al.肠道线虫感染期间产生IL-4的T细胞的发育要求：制造Th2细胞需要什么体内.免疫学评论。2004;201:57–74.[公共医学][谷歌学者]
22多恩霍夫·MJ。肉芽肿性炎症与感染传播：血吸虫病与结核病？今日免疫学。1998;19:462–467.[公共医学][谷歌学者]
23Kreider T、Anthony RM、Urban JF，Jr、Gause WC。蠕虫感染中交替激活的巨噬细胞。当前Opin免疫。2007;19:448–453. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
24Mantovani A，Sica A，Locati M。巨噬细胞极化成熟。免疫。2005;23:344–346.[公共医学][谷歌学者]
25Rodriguez-Sosa M等。慢性蠕虫感染诱导交替激活的巨噬细胞表达高水平的CCR5，具有低的白细胞介素-12产生和Th2偏置能力。感染免疫。2002;70:3656–3664. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
26Herbert DR等。替代性巨噬细胞激活对血吸虫病期间的生存至关重要，并下调T辅助因子1反应和免疫病理学。免疫。2004;20:623–635.本文描述了蠕虫感染背景下交替激活的巨噬细胞的调节潜力。[公共医学][谷歌学者]
27Gupta R等。巨噬细胞在对抗实验性马来丝虫感染的保护性免疫发展中的作用。寄生虫学。2004;129:311–323.[公共医学][谷歌学者]
28Taylor MD、Harris A、Nair MG、Maizels RM、Allen JE.F4/80+交替激活的巨噬细胞控制CD4+丝虫病感染周边部位的T细胞低反应性。免疫学杂志。2006;176:6918–6927.[公共医学][谷歌学者]
29Reece JJ，Siracusa MC，Scott AL.肺期蠕虫感染的先天免疫反应可诱导交替激活的肺泡巨噬细胞。感染免疫。2006;74:4970–4981. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
30Anderson CF，Mosser DM。活化巨噬细胞的一种新表型：2型活化巨噬细胞。白细胞生物学杂志。2002;72:101–106.[公共医学][谷歌学者]
31Mosser DM。巨噬细胞激活的许多方面。白细胞生物学杂志。2003;73:209–212.[公共医学][谷歌学者]
32Pesce J等人。IL-21受体增强Th2效应器功能和选择性巨噬细胞激活。临床投资杂志。2006;116:2044–2055. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
33.Hesse M等人。1型/2型细胞因子对一氧化氮合酶-2和精氨酸酶-1的差异调节体内肉芽肿病理由L-精氨酸代谢模式形成。免疫学杂志。2001;167:6533–6544.本研究描述了感染性疾病背景下经典活化和交替活化巨噬细胞中iNOS/精氨酸酶-1平衡的特征。[公共医学][谷歌学者]
34Flores Villanueva PO、Harris TS、Ricklan DE、Stadecker MJ。血吸虫卵肉芽肿巨噬细胞诱导特异性克隆Th-1淋巴细胞无反应在体外和下调血吸虫肉芽肿病体内.免疫学杂志。1994;152:1847–1855.[公共医学][谷歌学者]
35Atochina O，Daly-Engel T，Piskorska D，McGuire E，Harn DA。一种血吸虫表达的免疫调节糖复合物可扩张腹膜Gr1+抑制原始CD4的巨噬细胞+T细胞通过IFN-γ和一氧化氮依赖机制增殖。免疫学杂志。2001;167:4293–4302.[公共医学][谷歌学者]
36Martin P，Leibovich SJ。伤口修复过程中的炎症细胞：好的、坏的和丑陋的。趋势细胞生物学。2005;15:599–607.[公共医学][谷歌学者]
37Sakthianandeswaren A等人。伤口修复反应控制皮肤利什曼病的结果。美国国家科学院程序。2005;102:15551–15556. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
38Gratchev A等。选择性激活的巨噬细胞差异表达纤连蛋白及其剪接变异体和细胞外基质蛋白βIG-H3。扫描免疫学杂志。2001;53:386–392.[公共医学][谷歌学者]
39Gratchev A、Schledzewski K、Guillot P、Goerdt S。选择性激活抗原呈递细胞：分子库、免疫调节和愈合。皮肤药理学应用皮肤生理学。2001;14:272–279.[公共医学][谷歌学者]
40Nair MG，Guild KJ，Artis D.2型炎症中的新型效应分子：从蠕虫感染和过敏中吸取的教训。免疫学杂志。2006;177:1393–1399.这是对T期ChaFF家族分子的全面综述H（H）2类响应。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
41Tsuda Y等。对耐甲氧西林的感染具有不同敏感性的小鼠中显示出三种不同的中性粒细胞亚群金黄色葡萄球菌.免疫。2004;21:215–226.[公共医学][谷歌学者]
42Galioto AM等。嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在幼虫先天性和适应性保护性免疫中的作用粪类圆线虫在小鼠中。感染免疫。2006;74:5730–5738. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
43布罗德DH。过敏性疾病的分子和细胞机制。过敏临床免疫学杂志。2001;108：S65–S71。[公共医学][谷歌学者]
44Ganley-Leal LM等。嗜酸性粒细胞与预防再感染的相关性曼氏血吸虫以及人类免疫缺陷病毒1型复合感染对人类的影响。感染免疫。2006;74:2169–2176. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
45Brunet LR、Sabin EA、Cheever AW、Kopf MA、Pearce EJ。在曼氏血吸虫病小鼠中，Th2反应或宿主抵抗机制的表达不需要白细胞介素5（IL-5），但在产生IL-4的非T、非B细胞的发育中发挥作用。感染免疫。1999;67:3014–3018. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
46Herndon FJ，Kayes SG.通过抗IL-5单克隆抗体治疗感染旋毛虫不会改变寄生虫负担或对再感染的免疫抵抗力。免疫学杂志。1992;149:3642–3647.[公共医学][谷歌学者]
47Saeftel M，Arndt M，Specht S，Volkmann L，Hoerauf A.γ干扰素和白介素-5在控制小鼠丝虫病中的协同作用。感染免疫。2003;71:6978–6985. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
48Swartz JM等人。曼氏血吸虫嗜酸性粒细胞系清除小鼠的感染。鲜血。2006;108:2420–2427. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
49Knott ML等。早期继发性疾病的抵抗力受损巴西尼波氏线虫缺陷性嗜酸性粒细胞增多症小鼠的感染。国际寄生虫学杂志。2007;37:1367–1378.[公共医学][谷歌学者]
50Voehringer D，Reese TA，Huang X，Shinkai K，Locksley RM。2型免疫由先天免疫系统的造血非嗜酸性细胞中IL-4/IL-13的表达控制。《实验医学杂志》。2006;203:1435–1446. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
51Ramalingam T，Porte P，Lee J，Rajan TV。嗜酸性粒细胞，而非嗜酸细胞过氧化物酶或主要碱性蛋白，在实验中对宿主保护很重要布鲁吉亚·巴汉吉感染。感染免疫。2005;73:8442–8443. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
52Sabin EA、Kopf MA、Pearce EJ。曼氏血吸虫鸡蛋诱导的早期IL-4的产生依赖于IL-5和嗜酸性粒细胞。《实验医学杂志》。1996;184:1871–1878. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
53Reiman RM等。白细胞介素-5（IL-5）通过调节IL-13的活性来增强肝纤维化的进展。感染免疫。2006;74:1471–1479. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
54Padigel UM、Lee JJ、Nolan TJ、Schad GA、Abraham D.嗜酸性粒细胞可以作为抗原提呈细胞，诱导对粪类圆线虫.感染免疫。2006;74:3232–3238. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
55Holland MJ、Harcus YM、Balic A、Maizels RM。Th2诱导日本线虫缺乏B细胞、嗜酸性粒细胞或MHCⅠ类相关受体的小鼠分泌的抗原。免疫Lett。2005;96:93–101.[公共医学][谷歌学者]
56.Lee JJ，Lee NA。嗜酸性粒细胞脱颗粒：进化痕迹还是普遍破坏效应器功能？临床实验过敏。2005;35:986–994.[公共医学][谷歌学者]
57Min B等。嗜碱性粒细胞在感染Th2诱导的寄生虫后产生IL-4并在组织中积聚。《实验医学杂志》。2004;200:507–517. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
58Shinkai K，Mohrs M，Locksley RM。辅助T细胞调节2型先天免疫体内.自然。2002;420:825–829.[公共医学][谷歌学者]
59Arinobu Y等。成年小鼠造血中嗜碱性粒细胞/肥大细胞系的发育检查点。美国国家科学院程序。2005;102:18105–18110. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
60Behnke JM、Lowe A、Clifford S、Wakelin D。反复感染面包多穗螺旋体.寄生虫免疫学。2003;25:333–340.[公共医学][谷歌学者]
61Gerken SE，Vaz NM，Mota-Santos TA。尾蚴穿透引起的局部过敏反应曼氏血吸虫.Braz医学生物研究杂志。1990;23:275–281.[公共医学][谷歌学者]
62Grencis RK、Else KJ、Huntley JF、Nishikawa SI体内干细胞因子（c-kit配体）在肥大细胞增生和宿主对肠道线虫保护性免疫中的作用旋毛虫在小鼠中。寄生虫免疫学。1993;15:55–59.[公共医学][谷歌学者]
63Newlands GF，Miller HR，MacKellar A，Galli SJ。干细胞因子对感染巴西尼波氏线虫或旋毛虫，但抗干细胞因子治疗降低了寄生虫卵的产生巴西诺卡菌感染。鲜血。1995;86:1968–1976.[公共医学][谷歌学者]
64Knight PA、Wright SH、Lawrence CE、Paterson YY、Miller HR。线虫的延迟驱逐旋毛虫在缺乏粘膜肥大细胞特异性颗粒糜蛋白酶（mouse mast cell protease-1）的小鼠中。《实验医学杂志》。2000;192:1849–1856. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
65McDermott JR等人。肥大细胞在肠道线虫感染期间破坏上皮屏障功能。美国国家科学院程序。2003;100:7761–7766. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
66Pennock JL，Grencis RK。肥大细胞和肠道线虫：损伤和防御。化学免疫过敏。2006;90:128–140.[公共医学][谷歌学者]
67Finkelman FD等。白细胞介素-4和白细胞介导的宿主对肠道线虫寄生虫的保护。免疫学评论。2004;201:139–155.[公共医学][谷歌学者]
68.Rimoldi M等人。肠道免疫稳态由上皮细胞和树突状细胞之间的串扰调节。自然免疫学。2005;6:507–514.[公共医学][谷歌学者]
69Zaph C等。上皮细胞内在IKK-β表达调节肠道免疫稳态。自然。2007;446:552–556.本研究确定了上皮细胞炎症途径是诱导极化TH（H）蠕虫感染的2型反应。[公共医学][谷歌学者]
70Cliffe LJ等。加速肠上皮细胞周转：寄生虫排出的新机制。科学。2005;308:1463–1465.本文描述了上皮细胞周转在蠕虫感染保护性反应中的作用。[公共医学][谷歌学者]
71Hsieh GC等。人钩虫分泌蛋白美洲坏死菌选择性结合NK细胞并诱导IFN-γ产生。免疫学杂志。2004;173:2699–2704.[公共医学][谷歌学者]
72Tliba O，Chauvin A，Le Vern Y，Boulard C，Sbill P。肝NK细胞早期反应的评估肝片吸虫大鼠感染。兽医研究。2002;33:327–332.[公共医学][谷歌学者]
73McDermott JR、Humphreys NE、Forman SP、Donaldson DD、Grencis RK。上皮内NK细胞衍生IL-13诱导与线虫感染相关的肠道病理学。免疫学杂志。2005;175:3207–3213.[公共医学][谷歌学者]
74.Iwasaki A，Medzhitov R.Toll样受体对适应性免疫反应的控制。自然免疫学。2004;5:987–995.[公共医学][谷歌学者]
75Liu Z等。IL-2和自分泌IL-4驱动体内线虫寄生虫诱导的抗原特异性Th2 T细胞的发育。免疫学杂志。2005;174:2242–2249. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
76Holland MJ、Harcus YM、Riches PL、Maizels RM。寄生线虫分泌的蛋白质巴西尼波氏线虫作为Th2反应的佐剂。欧洲免疫学杂志。2000;30:1977–1987.[公共医学][谷歌学者]
77Okano M、Satoskar AR、Nishizaki K、Abe M、Harn DA.Jr诱导Th2反应和IgE主要是由于碳水化合物作为佐剂作用于曼氏血吸虫卵子抗原。免疫学杂志。1999;163:6712–6717.[公共医学][谷歌学者]
78Hokke CH，Yazdanbakhsh M.血吸虫聚糖与先天免疫。寄生虫免疫学。2005;27:257–264.[公共医学][谷歌学者]
79Akdis CA等。合成脂肽对T辅助因子2型反应、IgE生成和嗜酸性粒细胞增多症的抑制。欧洲免疫学杂志。2003;33:2717–2726.[公共医学][谷歌学者]
80van der Kleij D等人，《一种新型的宿主-前列腺脂类相互对话》。血吸虫溶血磷脂酰丝氨酸激活toll样受体2并影响免疫极化。生物化学杂志。2002;277:48122–48129.[公共医学][谷歌学者]
81.Phillips C、Coward WR、Pritchard DI、Hewitt CR。嗜碱性粒细胞在接触来自蠕虫和屋尘螨的蛋白酶时表达2型细胞因子。白细胞生物学杂志。2003;73:165–171.[公共医学][谷歌学者]
82Reese TA等。甲壳素诱导与过敏相关的先天免疫细胞组织中的积累。自然。2007;447:92–96.本研究提供甲壳素作为T识别的PAMP的鉴定H（H）2类响应。[PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
83Jankovic D，Kullberg MC，Caspar P，Sher A.寄生虫诱导的Th2极化与下调的树突状细胞对Th1刺激的反应性和T淋巴细胞循环的短暂延迟有关。免疫学杂志。2004;173:2419–2427.[公共医学][谷歌学者]
84Cervi L、MacDonald AS、Kane C、Dzierszinski F、Pearce EJ。前沿：与微生物和蠕虫抗原共刺激的树突状细胞经过改良成熟，将抗原分离到不同的细胞内隔室，同时诱导微生物特异性Th1和蠕虫特异性Th2反应。免疫学杂志。2004;172:2016–2020.[公共医学][谷歌学者]
85Madden KB等。肠道线虫诱导肠上皮细胞功能中的定型STAT6依赖性改变。免疫学杂志。2004;172:5616–5621.[公共医学][谷歌学者]
86Shea-Donohue T等人。IL-4在多形螺旋线虫-诱导小鼠肠上皮细胞功能的改变。免疫学杂志。2001;167:2234–2239.[公共医学][谷歌学者]
87.Madden KB等。STAT6和肥大细胞在IL-4和IL-13诱导的小鼠肠上皮细胞功能改变中的作用。免疫学杂志。2002;169:4417–4422.[公共医学][谷歌学者]
88Pearce EJ，MacDonald AS。血吸虫病的免疫生物学。《自然免疫学评论》。2002;2:499–511.[公共医学][谷歌学者]
89Davies SJ等。肝脏CD4对肝内血吸虫发育的调节+淋巴细胞。科学。2001;294:1358–1361.[公共医学][谷歌学者]
90.Rutitzky LI、Lopes da Rosa JR、Stadecker MJ。小鼠血吸虫病中严重的CD4 T细胞介导免疫病理学依赖于IL-12p40，并与高水平IL-17相关。免疫学杂志。2005;175:3920–3926.本研究描述了T的作用H（H）严重血吸虫病患者17个细胞。[公共医学][谷歌学者]
91Cua DJ等。白介素-23而非白介素-12是大脑自身免疫炎症的关键细胞因子。自然。2003;421:744–748.本研究确定IL-23而非IL-12是引起有害促炎反应的原因。[公共医学][谷歌学者]
92Aggarwal S、Ghilardi N、Xie MH、de Sauvage FJ、Gurney AL。白细胞介素-23促进以产生白细胞介导素17为特征的CD4 T细胞活化状态。生物化学杂志。2003;278:1910–1914.[公共医学][谷歌学者]
93.Rutitzky LI、Hernandez HJ、Stadecker MJ。用卵抗原进行Th1极化免疫与血吸虫感染的免疫病理学严重恶化和死亡相关。美国国家科学院程序。2001;98:13243–13248. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
94Nurieva R等。IL-21在炎症T细胞生成中的基本自分泌调节。自然。2007;448:480–483.[公共医学][谷歌学者]
95Veldhoen M、Hocking RJ、Atkins CJ、Locksley RM、Stockinger B.炎症细胞因子环境支持下的TGFβ从头开始产生IL-17的T细胞的分化。免疫。2006;24:179–189.[公共医学][谷歌学者]
96Bettelli E等，致病效应物T生成的相互发育途径H（H）17和调节性T细胞。自然。2006;441:235–238.[公共医学][谷歌学者]
97.Korn T等。IL-21启动一种替代途径诱导炎症前TH（H）17个单元格。自然。2007;448:484–487. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
98桑德斯KA、雷恩T、库克A、劳伦斯CE。胃肠蠕虫感染对自身免疫性1型糖尿病的抑制作用。感染免疫。2007;75:397–407. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
99McInnes IB等。使用丝虫源性磷酰胆碱糖蛋白ES-62靶向关节炎的新型治疗方法。免疫学杂志。2003;171:2127–2133.[公共医学][谷歌学者]
100van den Biggelaar AH等人。感染血吸虫：寄生虫诱导的白细胞介素-10的作用。柳叶刀。2000;356:1723–1727.[公共医学][谷歌学者]
101Summers RW等人。猪鞭毛虫在治疗炎症性肠病方面似乎是安全的并且可能是有效的。美国胃肠病杂志。2003;98:2034–2041.[公共医学][谷歌学者]
102.Belkaid Y，Rouse BT。传染病中的自然调节性T细胞。自然免疫学。2005;6:353–360.[公共医学][谷歌学者]
103Taylor MD等。去除调节性T细胞活性可逆转低反应性并导致丝虫清除体内.免疫学杂志。2005;174:4924–4933.[公共医学][谷歌学者]
104Metwali A等。CD8的诱导+肠道中的调节性T细胞多形螺旋线虫感染。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2006;291：G253–G259。[公共医学][谷歌学者]
105Hesse M等。血吸虫病的发病机制是通过协同产生IL-10的先天效应器和调节性T细胞来控制的。免疫学杂志。2004;172:3157–3166.[公共医学][谷歌学者]
106Freeman CM等。CCR8由抗原合法、产生IL-10的CD4表达+CD25型+调节小鼠Th2介导的肉芽肿形成的T细胞。免疫学杂志。2005;174:1962–1970. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
107Baumgart M、Tompkins F、Leng J、Hesse M。天然CD4+Foxp3系列+调节性T细胞是免疫调节网络中一个重要的、不依赖IL-10的部分曼氏血吸虫鸡蛋引起的炎症。免疫学杂志。2006;176:5374–5387.[公共医学][谷歌学者]
108Taylor JJ、Mohrs M、Pearce EJ。调节性T细胞反应与Th反应平行发展，并控制Th效应器群体的数量和表型。免疫学杂志。2006;176:5839–5847.[公共医学][谷歌学者]
109麦基律师事务所，皮尔斯律师事务所。CD25型+CD4细胞+这些细胞通过抑制Th1反应的发展，在蠕虫感染期间促进Th2极化。免疫学杂志。2004;173:1224–1231.[公共医学][谷歌学者]
110日本博伊斯。肥大细胞：超过IgE。过敏临床免疫学杂志。2003;111:24–32.[公共医学][谷歌学者]
111Dawicki W，Marshall JS。肥大细胞在宿主防御中的新作用。当前Opin免疫。2007;19:31–38.[公共医学][谷歌学者]
112Rajan B，Ramalingam T，Rajan TV。IgM在实验性丝虫病感染宿主保护中的关键作用。免疫学杂志。2005;175:1827–1833.[公共医学][谷歌学者]
113涉谷A等。Fcα/μ受体介导IgM包被微生物的内吞作用。自然免疫学。2000;1:441–446.[公共医学][谷歌学者]
114van Remortere A等。对Fucα1–3GalNAc和Fucα1-2Fucα1-3GlcNAc的显性抗体反应黑猩猩接种疫苗并感染曼氏血吸虫.实验寄生虫。2003;105:219–225.[公共医学][谷歌学者]
115Liu Q，等。B细胞在极化Th2免疫反应期间CD4效应T细胞发育中的作用。免疫学杂志。2007;179:3821–3830. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
116Hernandez HJ、Wang Y、Stadecker MJ。感染曼氏血吸虫B细胞是辅助性T细胞2型反应所必需的，但对肉芽肿的形成则不是必需的。免疫学杂志。1997;158:4832–4837.[公共医学][谷歌学者]
117.Jankovic D等人CD4+血吸虫病中T细胞介导的肉芽肿病理由需要Fc受体信号的B细胞依赖机制下调。《实验医学杂志》。1998;187:619–629. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
118.Hagan P、Blumenthal UJ、Dunn D、Simpson AJ、Wilkins HA。人IgE、IgG4和抗再感染血吸虫.自然。1991;349:243–245.[公共医学][谷歌学者]
119Harris NL等。新生儿粘膜抗体保护机制。免疫学杂志。2006;177:6256–6262.[公共医学][谷歌学者]
120Hotez PJ等人。控制人类钩虫感染的新技术。寄生虫趋势。2006;22:327–331.[公共医学][谷歌学者]
121Nair MG等。几丁质酶和fizz家族成员是线虫感染的普遍特征，抗原提呈细胞选择性上调Ym1和Fizz1。感染免疫。2005;73:385–394. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
122Steppan CM等人。激素抵抗素将肥胖与糖尿病联系起来。自然。2001;409:307–312.[公共医学][谷歌学者]
123朱泽，等。酸性哺乳动物几丁质酶在哮喘Th2炎症和IL-13通路激活中的作用。科学。2004;304:1678–1682.本研究描述了交替激活的巨噬细胞在TH（H）2型炎症，尽管在过敏模型中是有害的。[公共医学][谷歌学者]
124Sandler NG、Mentink Kane MM、Cheever AW、Wynn TA。急性致病性肺部炎症期间的全球基因表达谱揭示了Th1和Th2反应在组织修复中的不同作用。免疫学杂志。2003;171:3655–3667.[公共医学][谷歌学者]
125Loke P等。IL-4依赖的交替激活巨噬细胞具有独特的体内基因表达表型。BMC免疫学。2002;三:7. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
126Guo L、Johnson RS、Schuh JC。小鼠肺部内源性形成嗜酸性晶体的生化特征。生物化学杂志。2000;275:8032–8037.[公共医学][谷歌学者]
127Welch JS等。TH2细胞因子和过敏激发通过STAT6依赖机制诱导巨噬细胞中Ym1的表达。生物化学杂志。2002;277:42821–42829.[公共医学][谷歌学者]
128Artis D等。RELMβ/FIZZ2是胃肠道中的杯状细胞特异性免疫效应分子。美国国家科学院程序。2004;101:13596–13600. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
129Hogan SP等。抵抗素样分子β调节先天性结肠功能：屏障完整性和炎症敏感性。变态反应临床免疫学杂志。2006;118:257–268. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
130Schinke T等。抵抗素样分子γ的克隆和功能表征。生物化学与生物物理研究委员会。2004;314:356–362.[公共医学][谷歌学者]
131Wang ML等。Cdx2对肠内先天性和适应性免疫刺激的RELM/FIZZ亚型表达的调节。美国生理学杂志胃肠病学肝病生理学。2005;288：G1074–G1083。[公共医学][谷歌学者]
132Chomarat P，Banchereau J.白介素-4和白介素-13：它们的相似性和差异性。国际免疫学评论。1998;17:1–52.[公共医学][谷歌学者]
133.Mentink-Kane MM等。IL-13受体α2下调血吸虫病肉芽肿炎症并延长宿主生存期。美国国家科学院程序。2004;101:586–590. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
134Morimoto M等。小鼠肠道IL-13受体局部基因表达的区域差异的功能重要性。免疫学杂志。2006;176:491–495. [PMC免费文章][公共医学][谷歌学者]
135.Zhao A等。IL-4、IL-13和线虫诱导的小鼠小肠平滑肌收缩力对Stat6和肠神经的依赖性。免疫学杂志。2003;171:948–954.[公共医学][谷歌学者]
136Falcone FH等人马来丝虫巨噬细胞迁移抑制因子同源物揭示了在线虫感染过程中巨噬细胞与嗜酸性粒细胞募集之间的重要联系。免疫学杂志。2001;167:5348–5354.[公共医学][谷歌学者]
137Chang NC等。炎症期间瞬时表达的巨噬细胞蛋白Ym1是一种新型哺乳动物凝集素。生物化学杂志。2001;276:17497–17506.[公共医学][谷歌学者]