美国国家科学院院刊。2008年1月22日；105(3): 1044–1049.
慢波睡眠与人类2型糖尿病风险
,* , ,和
埃斯拉·塔萨利
伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学医学系60637
雷切尔·勒普罗特
伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学医学系60637
大卫·A·埃尔曼
伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学医学系60637
范考特
伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学医学系60637
伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学医学系60637
Donald F.Steiner编辑，伊利诺伊州芝加哥市芝加哥大学，2007年11月9日批准
作者贡献：E.T.、R.L.、D.A.E.和E.V.C.设计的研究；E.T.进行了研究；E.T.、R.L.和E.V.C.分析数据；E.T.、R.L.、D.A.E.和E.V.C.撰写了这篇论文。
- 补充资料
支持性数字
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摘要
有令人信服的证据表明，在人类中，离散的睡眠阶段对白天的大脑功能很重要，但任何特定的睡眠阶段是否对身体其他部分具有功能意义尚不清楚。深度非快速眼动（NREM）睡眠，也称慢波睡眠（SWS），被认为是最“恢复性”的睡眠阶段，但SWS对身体健康的有益影响尚未得到证实。SWS的启动与影响葡萄糖调节的激素变化相吻合，这表明SWS可能对正常的葡萄糖耐受性很重要。如果是这样，选择性抑制SWS会对葡萄糖稳态产生不利影响，并增加2型糖尿病的风险。我们的研究表明，在年轻健康成年人中，在总睡眠时间没有任何变化的情况下，通宵选择性抑制SWS会导致胰岛素敏感性显著降低，而胰岛素释放没有充分的代偿性增加，从而导致糖耐量降低，糖尿病风险增加。SWS抑制降低了δ谱功率，即SWS中的主要脑电频率范围，并保持其他脑电频带不变。重要的是，胰岛素敏感性降低的幅度与SWS降低的幅度密切相关。这些发现表明SWS在维持正常葡萄糖稳态中具有明确的作用。此外，我们的数据表明，睡眠质量下降，SWS水平较低，如老年人和许多肥胖者的情况，可能会增加2型糖尿病的风险。
关键词：衰老、睡眠质量、睡眠呼吸紊乱、δ波、胰岛素抵抗
人类睡眠由快速眼动睡眠（REM）和非快速眼动（NREM）睡眠的第1、2、3和4阶段组成。NREM睡眠的深层阶段，即第3和第4阶段，也被称为慢波睡眠（SWS），被认为是最“恢复性”的。确实有证据表明，SWS在唤醒神经行为功能中发挥作用(1)特别是在内存整合方面(2,三)但SWS是否对外周生理功能也很重要尚不清楚。SWS的启动与短暂的代谢、激素和神经生理变化暂时相关，所有这些都可能影响葡萄糖稳态。这些因素包括大脑葡萄糖利用率降低、刺激生长激素释放、抑制促肾上腺皮质激素活性、交感神经活性降低和迷走神经张力增加。因此，我们假设SWS在葡萄糖调节中起作用，SWS的抑制可能会对葡萄糖稳态产生不利影响。
为了验证这一假设，我们在年轻健康瘦削个体中建立了一个实验模型，旨在选择性抑制SWS，并评估这种干预对葡萄糖稳态的影响。持续监测EEG，并通过提供不同频率和强度的声刺激抑制SWS。干预的目的是用深度NREM睡眠（即第3和第4阶段）替代浅层NREM睡（即第2阶段），而不唤醒受试者，改变总睡眠时间或REM睡眠量。九名健康的年轻志愿者在两种实验条件下按随机顺序进行测试：(我)在连续两晚未受干扰的“基线”睡眠后(ii（ii）)在连续3个晚上的“SWS的实验性抑制”之后。每晚，SWS的深度或强度通过δ谱功率进行量化，即SWS的主要脑电图频率范围（0.5–4 Hz）。在每个实验条件结束时，通过静脉葡萄糖耐量试验（ivGTT）评估葡萄糖调节。葡萄糖耐受性通过静脉注射葡萄糖后葡萄糖水平下降的速度进行量化。通过对ivGTT期间测得的血糖和胰岛素水平进行最小模型分析，我们同时评估了胰岛素敏感性（S.I.）和胰岛素分泌[“急性胰岛素对葡萄糖的反应”（AIRg）](4).
结果
经过3个晚上的SWS抑制实验，S.I.降低了≈25%(一)达到糖尿病高危人群的报告水平(4). S.I.的变化幅度与8-13 kg体重差异相关(5). 除一名受试者外，其他所有受试者的S.I.均显著下降。在正常情况下，当S.I.降低时，胰岛素反应（AIRg）应相应增加，以使处置指数（DI）（DI=S.I.×AIRg(6). 然而，在SWS抑制后，S.I.的下降并没有被胰岛素释放的增加所补偿，因为AIRg几乎保持不变(b条). 对于给定的S.I.下降，β细胞补偿不足会导致DI下降，DI是糖尿病风险的有效标志物(7–10). 事实上，SWS抑制后DI降低≈20%(c（c）). 与糖尿病风险增加相一致，糖耐量降低约23%(d日)在糖耐量受损的老年人报告的范围内(11).
基线检查和3晚SWS抑制后的S.I.、AIRg、DI和糖耐量。数据为平均值±SEM(n个＝9名受试者）。星号表示显著差异（成对t吨测试）：S.I(P（P）= 0.009) (一); AIRg公司(P（P）= 0.73) (b条); 设计院(P（P）= 0.02) (c（c）); 和葡萄糖耐量(P（P）= 0.03) (d日).
我们探讨了S.I.和AIRg的变化与SWS变化之间的关系(). 基线时SWS高的个体在干预后保持较高的SWS水平(一)尽管SWS下降幅度较大(b条). 相反，基线时SWS较低的个体通过干预被抑制到极低的SWS水平。值得注意的是，两个S.I.的变化幅度(c（c）)和AIRg(d日)3晚SWS抑制后与SWS量变化的幅度相关，但β细胞反应性（即AIRg）并不能完全补偿S.i的下降。基线时SWS低的个体S.i下降较大，AIRg有一些代偿性增加。然而，只有一名受试者的AIRg增加足以弥补S.I.的减少。基线时SWS高的个体S.I.减少较小，胰岛素释放无代偿性增加。因此，九名受试者中有八名的DI下降。
SWS变化与S.I.变化和急性胰岛素对葡萄糖反应之间的关系。(一)基线SWS和干预后SWS(第页= 0.81,P（P）= 0.009). (b条)基线SWS和3晚SWS抑制后SWS降低(第页= 0.97,P（P）= 0.0001). (c（c）)SWS抑制3晚后，SWS减少，S.I.变化(第页= 0.89,P（P）= 0.001). (d日)SWS抑制3晚后，SWS减少，AIRg变化(第页= 0.70,P（P）= 0.03).
S.I.DI和糖耐量的快速大幅下降表明，SWS期间的神经元活动可能是葡萄糖稳态的重要决定因素，与睡眠时间无关。事实上，我们的干预有选择地抑制了SWS。首先，夜间SWS量减少了近90%（88±3%，平均值±SEM；P（P）< 0.0001;c（c）)总睡眠时间没有任何变化(一)或在REM睡眠期间(b条)NREM睡眠的第1阶段。SWS的减少与40年正常衰老过程中发生的情况类似，因为正常年轻人每晚在SWS中花费80-100分钟，而年龄大于60岁的人通常SWS小于20分钟(12,13). 正如预期的那样，第二阶段的数量增加了(d日)证实NREM睡眠在每个干预夜晚都较浅。第二，醒来时间没有变化(e（电子）)因为几乎所有的声学刺激都会产生微体(（f）)而不是完全觉醒。重要的是，S.I.下降的幅度与睡眠碎片的测量值无关，包括干预第三晚的微音器总数(第页= 0.31,P（P）=0.42），干预3晚的平均微声指数(第页= 0.34,P（P）=0.37），或从基线检查到干预的第三晚微音器数量的增加(第页= 0.36,P（P）= 0.34). 检测到的弱且无显著相关性(第页值介于0.31和0.36之间）几乎完全归因于一名具有极高δ功率水平的受试者的贡献[NREM中的平均δ功率：3685 vs.814±280μV2其余8名受试者（平均值±SD）；P（P）Grubbs检验的异常值<0.001，因此需要极高数量的微阵列来抑制SWS【445对257±57（平均值±SD），其余八名受试者；Grubbs检测：P（P）< 0.01]. 如果不包括该主题，相关系数≈0(第页值从0.007到0.082；P（P）> 0.85). 因此，SWS抑制后观察到的血糖调节变化不太可能与睡眠连续性下降有关。最后，与基线相比，每个实验夜晚的δ功率都显著且类似地降低()而其他频带（包括θ、α和σ）的脑电频谱功率未受影响[参见支持信息（SI）图5-7]. 正如预期的那样，在前两个NREM循环期间，增量功率总体降低≈44–55%，实现了最大的降低(P（P）< 0.001) (). 厂用水系统抑制后的德尔塔功率与德尔塔功率的基线量成正比(第页= 0.917,P（P）= 0.0005). 此外，在S.I.下降的个体中，下降的幅度也与干预后平均NREM绝对δ功率（睡眠前3小时）密切相关(n个= 8;第页= 0.81,P（P）= 0.01]. 干预后，S.I.下降幅度最大的个体的δ功率最低。
夜间1（N1）、夜间2（N2）和夜间3（N3）SWS抑制期间的睡眠结构与基线夜间（B1）相比。数据为平均值±SEM(n个=9名受试者）。星号表示显著差异（ANOVA）：总睡眠时间(P（P）与基线相比，N1、N2和N3为0.14）(一); REM睡眠(P（P）=与基线相比，N1、N2和N3为0.29）(b条); SWS公司(P（P）=0.0001（N1、N2和N3相对于基线）(c（c）); NREM睡眠的第二阶段(P（P）=0.0001（N1、N2和N3与基线相比）(d日); 尾流时间(P（P）与基线相比，N1、N2和N3为0.12）(e（电子）); 和总微室指数(P（P）=0.0002（N1、N2和N3相对于基线）(（f）).
增量功率曲线（μV2)对于前四个NREM–REM睡眠周期（NREM1、NREM2、NREM3和NREM4）。数据为平均值±SEM(一)基线夜间（B1）。(b条)SWS抑制第一晚（N1）。(c（c）)SWS抑制第二晚（N2）。(d日)SWS抑制第三晚（N3）。在所有实验夜晚，与基线相比，NREM1的增量功率减少了≈44–48%(P（P）<0.002，方差分析），对于NREM2，约为50–55%(P（P）<0.001，方差分析），对于NREM3，约16–30%(P（P），不显著），NREM4约为8–17%(P（P），不显著）。
我们探讨了选择性SWS抑制后S.I.降低的可能机制。当循环皮质醇水平升高时，胰岛素抵抗会迅速发展(14). 为了确定我们的实验干预是否会刺激促肾上腺皮质轴，我们测量了ivGTT前24小时的血浆皮质醇水平。基线和SWS抑制后的平均血浆皮质醇谱基本相同。日间（基线时为8.5±0.5μ，P（P）=0.46）或夜间（基线时6.7±0.6μg/dl vs.SWS抑制后6.7±0.4μg/dl，P（P）=0.92）SWS抑制后皮质醇水平升高。因此，SWS抑制后观察到的S.I.下降不能归因于皮质醇浓度增加。SWS抑制对夜间促肾上腺皮质激素活动的影响不足，进一步表明我们的干预并未刺激这一重要的唤醒系统。胰岛素抵抗也可能继发于交感神经活动增加。因此，我们通过使用日间心电图记录HRV的频谱分析来评估自主神经系统的变化。我们使用归一化单位（HFn）高频带（HF）的光谱功率作为迷走神经活动的标记，而归一化单元（LFn）带低频带（LF）的谱功率作为交感神经活动的标志。与基线相比，经过3晚SWS抑制后，HFn减少≈15%，LFn增加≈11%，交感神经平衡（根据LF与HF的比值评估）提高≈14%(). 心脏交感神经平衡的提高可能反映了在多个外周水平上交感神经活动普遍向更高水平转移，这与衰老过程中的情况相同(15).
表1。
| 参数 | 基线 | 经过三个晚上的SWS抑制 | P（P） |
|---|
| 高频，毫秒2 | 3,305 ± 829 | 2,750 ± 839 | 0.14 |
| 低频，毫秒2 | 4,489 ± 1031 | 4,989 ± 1,272 | 0.56 |
| HFn，% | 42.4 ± 4.5 | 36.4 ± 4.8 | 0.04 |
| LFn，% | 57.6 ± 4.5 | 63.6 ± 4.8 | 0.04 |
| 低频/高频 | 1.6 ± 0.3 | 2.2 ± 0.5 | 0.03 |
讨论
以往关于SWS抑制的实验研究主要集中在主观嗜睡和认知能力的测量上，并表明SWS对唤醒神经行为功能可能很重要(1,16). 在本研究中，我们能够诱导选择性和深度降低SWS，并观察到对日间糖耐量的明显不利影响，同时糖尿病风险的一个经验证的标记物明显增加。值得注意的是，糖耐量的两个主要决定因素S.I.和胰岛素分泌（AIRg）的变化与我们干预后SWS的变化相关。因此，这些发现为SWS对代谢功能的恢复作用提供了有力证据。
SWS抑制导致S.I.降低，胰岛素释放无代偿性增加。在更慢性的情况下，胰岛素分泌可能会增加到足以补偿S.I.下降的水平。然而，相反，四项独立的前瞻性流行病学研究表明，睡眠质量差与2型糖尿病发病风险增加有关(17–20). 我们观察到交感神经-迷走神经平衡升高，这可能与S.I.降低和AIRg缺乏适当的代偿性增加有关。事实上，交感神经系统过度活动导致胰岛素抵抗(21)交感神经和副交感神经张力的增加抑制了胰腺胰岛素的释放(22). 基线时SWS较低的个体在我们干预后SWS量最低，S.I下降幅度最大(c（c）). 因为SWS的数量和德尔塔功率的数量是高度可遗传的稳定的个体特征(23–26)我们的研究结果表明，当SWS恶化时，可能存在患糖尿病的遗传倾向。
慢性浅层非快速眼动睡眠、S.I.降低和糖尿病风险升高是衰老的典型表现(12,13,27,28). 我们的发现提出了一个问题，即与年龄相关的睡眠质量变化是否有助于这些代谢变化的发展。这个问题值得进一步研究。肥胖者也经常观察到低水平的SWS。事实上，肥胖是睡眠呼吸障碍（SDB）的主要危险因素(29)这是一种越来越常见的疾病，其特征是反复呼吸障碍和微音器导致的睡眠碎片，导致低SWS和δ功率(30). 即使在缺乏SDB的情况下，肥胖者的睡眠质量也会因SWS含量低而降低(31,32). 因此，低SWS可能会增加肥胖患者胰岛素抵抗的严重程度。
2型糖尿病的发病率急剧上升，这通常归因于肥胖的流行和人口老龄化(33). 随着糖尿病对公共卫生的负担不断增加，了解其发病机制的必要性也在增加。我们之前已经证明，限制健康年轻人的睡眠时间会导致糖耐量降低(34,35). 目前的数据进一步表明，睡眠时间的缩短和睡眠质量的降低可能与糖尿病风险有关。我们的实验室发现与一系列流行病学证据相一致，这些证据表明睡眠不足或睡眠不足与2型糖尿病发病率增加有关(17–20,36–38). 综上所述，目前的证据表明，改善睡眠时间和质量的策略应被视为预防或延缓高危人群中2型糖尿病发展的潜在干预措施。
材料和方法
参与者。
九名健康志愿者（年龄20-31岁；五男四女）参与了这项研究。所有参与者都很瘦（体重指数，19-24 kg/m2)平均体重在研究期间没有变化（基线状态下为64.2 kg，SWS抑制状态下为64.3 kg；P（P）= 0.95). 所有患者的临床检查结果、常规实验室检查结果、心电图均正常，无精神、内分泌、心脏或睡眠障碍史。所有参与者的验证问卷结果正常，包括匹兹堡睡眠质量指数、柏林问卷、爱普华斯嗜睡量表、流行病学研究中心（CES）和贝克抑郁量表，以及睡眠问卷的功能结果(39–41). 所有人都进行了口服葡萄糖耐量测试，以验证基线时的正常葡萄糖耐量，并进行了夜间筛查睡眠研究，以确认他们没有睡眠障碍。他们没有吸烟或服用任何药物。所有参与者的常规夜间卧床时间为7.5至8.5小时。我们排除了倒班工人和研究前4周内穿越时区的人员。我们研究了早期卵泡期的女性。
芝加哥大学机构审查委员会批准了该方案，所有参与者都给出了书面知情同意书。
实验方案。
每个受试者在两种条件下按随机顺序进行测试，并至少间隔4周(我)连续2晚未受干扰的“基线”睡眠后（B1和B2晚），以及(ii（ii）)在连续3晚实验性抑制SWS后（第N1、N2和N3晚）。在每项研究的前一周，我们要求参与者按照他们的习惯保持标准的就寝时间和进餐时间。我们指示受试者在30分钟内不要偏离这个时间表，并要求他们佩戴腕部活动监测器（Actiwatch，MiniMitter Inc.），以验证受试者是否遵守预定的就寝时间。不允许小睡。
在实验室里，卧床时间为2300到0730小时，每晚记录睡眠时间。在B1、B2、N2和N3晚上之后的几天，参与者留在实验室并进行久坐活动。一名调查员持续在场以监测清醒情况。在晚上B2和N3之后的早上，我们在一个通宵快速静息心电图记录后进行了频繁采样的ivGTT。在ivGTT之前的24小时内，我们每隔20分钟采集一次血液样本，以测量皮质醇水平。在血样采集期间，参与者在0900、1400和1900小时吃富含碳水化合物（65%）的膳食。
程序和评估。
我们使用数字脑电图采集系统（Neurofax EEG-1100A，Nihon Kohden）进行睡眠记录。使用表面电极记录EEG信号[两个中央（C3-A2和C4-A1）和两个枕部（O1-A2和O2-A1）]、双侧眼电图（EOG）和颏下肌电图（EMG）。筛查记录包括热电偶发出的口鼻气流信号、胸腹部压电带发出的呼吸力信号、胫骨肌电图发出的腿部运动、脉搏血氧饱和度以及脑电图、EOG和EMG信号。这个放映之夜还帮助志愿者熟悉了录音设备和学习环境。按照标准标准，睡眠记录以30秒为间隔进行视觉评分，即清醒、REM或1、2、3和4个阶段（即NREM睡眠）(42)由一位经验丰富的评分员进行评分，他对参与者的年龄、性别和研究条件一无所知。根据既定标准对呼吸事件、周期性肢体运动和微音进行评分(43–45). 总微声指数定义为每小时睡眠的微声次数。采集期间，对EEG信号进行滤波（0.3–35 Hz），并以200 Hz的16位分辨率进行采样。通过目视检查去除伪影后，使用汉宁窗对连续2 s间隔的EEG信号进行快速傅里叶变换，从而获得0.5 Hz的频率分辨率。对15个连续2-s间隔的功率谱进行平均，并与睡眠得分相匹配。在分析中，有伪影的间隔被视为缺失数据，以保持睡眠连续性。我们对中央脑电图导联（C4-A1）上的睡眠脑电图（PRANA软件；PhiTools）进行了频谱分析，并估计了δ（0.5–4 Hz）、θ（4.5–8.0 Hz）、α（8.5–12 Hz）和σ（12.5–15 Hz）频带的谱功率。为了解释NREM/REM周期持续时间的个别差异，每个单独的NREM周期被细分为50个相等的时间间隔（即时间段），每个REM周期被细分成20个时间段。NREM/REM循环是根据Feinberg和Floyd的标准定义的(46).
通过向放置在床两侧的扬声器传递不同频率（500–2000 Hz）和强度的音调来抑制SWS。只要在15 s的记录间隔内出现目视检查确定的至少两个δ波（≤4 Hz，>75μV），就会发出声刺激。从最低强度（40 dB）开始，如果没有微音响应，声音将以10 dB的步长递增。如果在任何频率发出最大音调（110 dB）后都没有反应，则会发出模拟“敲门声”的声音，或者实验者通过对讲机说出受试者的名字。如果仍然没有反应，实验者进入房间，轻轻摇晃受试者的肩膀，直到出现反应。这一过程阻止了受试者进入NREM第3阶段睡眠。小心地避免了完全唤醒。
为了评估葡萄糖代谢，我们从1000小时开始进行了一次频繁取样的ivGTT，每5分钟抽取一次血液样本（1 ml），持续15分钟，此时静脉注射0.3 g/kg葡萄糖。然后在第2、3、4、5、6、8、10、12、15、19、21、22、24、26、28、30、40、50、60、70、90、100、120、140、180、210和240分钟时采集血样。在20分钟时，静脉注射胰岛素（0.02单位/kg）。采用葡萄糖氧化酶法测定血糖，使用Immulite免疫化学系统（Diagnostic Products Corporation）通过化学发光法测定血清胰岛素。我们根据葡萄糖注射后第5分钟到第19分钟之间葡萄糖值下降的速度计算葡萄糖耐受性。为了评估S.I.、AIRg和DI（即产品AIRg×S.I.），我们使用Bergmann的最小模型分析了血糖和胰岛素曲线(4).
在B2夜和N3夜之后的第二天，受试者坐在舒适的扶手椅上，在1100到1300小时之间，使用两个胸部电极记录心电图。通过心率变异性（HRV）分析评估心脏自主活动的变化。为了解释呼吸频率引起的心率变异性，我们在ECG记录过程中通过胸带同时测量呼吸力信号。对于每个受试者和每个研究条件，我们通过快速傅里叶变换对无异位搏动和伪影的5分钟记录片段进行HRV频谱分析。分析中使用的平均心跳次数在基线时为313.5±18.0，在SWS抑制后为312.7±20(P（P）= 0.93). 分析中使用的平均心跳次数在基线时为313.5±18.0，在SWS抑制后为312.7±20(P（P）= 0.93). 呼吸频率在基线（17.2±0.7）和SWS抑制后（17.7±0.7）之间相似。我们使用高频（0.15–0.40 Hz）的频谱功率作为迷走神经活动的标记，使用低频（0.04–0.14 Hz）的光谱功率作为交感神经活动的标志。为了更好地量化自主神经系统两个分支的平衡，我们以归一化单位（HFn和LFn）计算了HF和LF，归一化单位表示每个频带中的功率相对于其总和的百分比，并将总功率变化对HF和LF绝对值（毫秒平方）的影响降至最低。我们使用LF与HF之比（LF/HF）作为心脏交感神经平衡的指标。
在ivGTT之前的24小时内，我们从0900小时开始每隔20分钟采集一次血样。将无菌肝素锁定导管插入前臂，缓慢滴注肝素化生理盐水（750单位/dl）（10 cc/hr），保持管线通畅。清醒时，在床边采集血样。在睡眠时间，静脉输液管被延长，并通过墙上的一个不透光的端口进行输液，从而可以从隔壁房间无障碍地抽血。血液样本立即在4°C下离心，血浆冷冻并储存在−80°C下，直到检测。对于每个24小时曲线，在同一分析中测量从同一受试者获得的所有样品。使用Immulite免疫化学系统（诊断产品公司）通过化学发光法测量血浆皮质醇（微克/分升）。
统计分析。
使用StatView和SuperANOVA软件（Abacus Concepts）进行统计分析。我们使用双尾配对Student’st吨测验。我们使用方差分析进行重复测量，以比较基线夜间（B1）和SWS抑制夜间（N1、N2和N3）获得的睡眠变量。使用皮尔逊系数估计睡眠和代谢变量之间的相关性(第页P（P）). 统计显著性定义为P（P）< 0.05. 所有组数据均表示为平均值±SEM。
致谢。
我们感谢T.Wardzala和W.Selman在声学系统方面的帮助，感谢J.Imperial和普通临床研究中心的所有其他护理人员的专家协助，以及参与本研究的志愿者。本研究得到了国立卫生研究院P01 AG-11412、R01 HL-086459-01、R01 HL075079、M01 RR000055和DK-20595的支持。
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