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BMC胃肠道。2007; 7: 44.
2007年11月28日在线发布。 数字对象标识：10.1186/1471-230X-7-44
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过氧化物酶体增殖物激活的α受体激动剂治疗改善梗阻性黄疸大鼠肝损伤的实验研究

穆罕默德·辛多鲁克,#1 穆斯塔法·凯雷姆,通讯作者#2 Tarkan卡拉坎,1 布伦特·萨勒曼,2 奥坎·阿金,三 穆拉特·阿尔珀,4 Ozlem Erdem公司,5和塞拉哈丁·纳尔1
作者信息 文章注释 版权和许可信息 PMC免责声明

摘要

背景

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激活调节胆固醇代谢并抑制胆汁酸合成。本研究旨在评估短期服用非诺贝特（PPARα激动剂）对胆汁淤积症中促炎细胞因子、细胞凋亡和肝细胞损伤的影响。

方法

40只雄性Wistar大鼠随机分为四组：I组=假手术组，II组=胆管结扎组（BDL），III组=BDL+载体（阿拉伯树胶），IV组=BDL+非诺贝特（100 mg/kg/天）。7日处死所有大鼠第个获取血样和肝组织后第天。血清总胆红素、转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶和碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和总胆汁酸（TBA），以及肝损伤评分；评估肝组织中的门脉炎症、坏死、胆管数量。免疫组化染色检测肝细胞凋亡。

结果

服用非诺贝特显著降低血清总胆红素、AST、ALT、ALP、GGT、TNF-α、IL-1β水平和TBA(P（P）< 0.01). BDL大鼠的肝门脉炎症、肝坏死、胆管数量和凋亡比假手术动物更为显著(P（P）< 0.01). PPARα诱导改善了所有组织病理学参数(P（P）<0.01），但非诺贝特治疗后胆管数量显著增加(P（P）< 0.01).

结论

短期给药非诺贝特对BDL大鼠的肝细胞损伤和凋亡具有有益的影响。

背景

胆汁淤积性肝病的特征是肝细胞胆汁分泌受损，导致胆红素、胆汁酸和胆固醇在细胞内积聚。胆管结扎术（BDL）会完全阻断胆固醇的排泄，众所周知，阻塞性黄疸会导致高脂血症。胆汁酸是肝脏胆固醇代谢的主要产物，作为生理清洁剂，有助于吸收、运输和破坏脂溶性脂肪和维生素；此外，它还有助于脂肪的排泄。有毒的亲水性胆汁盐的滞留和积累刺激了促炎细胞因子的产生，并增强了导致肝细胞损伤的细胞凋亡[1,2]. 凋亡是许多生物过程的组成部分，包括胚胎发育、变态、激素依赖性萎缩和化学诱导的细胞死亡[三,4].

纤维蛋白经常用于治疗高脂血症，通常能有效降低升高的血浆甘油三酯和胆固醇水平[5]. 它们通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）对脂质代谢途径产生多重影响，PPARα是一种特殊的配体诱导转录因子，通过过氧化物酶增殖物反应元件（PPRE）控制基因表达[6]. PPARα激动剂调节肝脏中的胆固醇代谢途径[7]. 事实上，纤维蛋白抑制胆汁酸的合成，胆汁酸是从体内消除胆固醇的主要途径[8,9]. PPARα的诱导在暴露的最初几天内增加了肝细胞的大小和数量。在此期间，完整肝脏内的自发肝细胞凋亡受到抑制[10]. 啮齿动物原代肝细胞成功地再现了体内观察到的对PP暴露的早期反应。这表明PP暴露后对自发凋亡的抑制以及凋亡诱导的TGF-β和fas是PPARα依赖性的[11,12]. 因此，长期诱导PPARα会导致肝脏肥大，增加肝细胞增生，从而导致肝脏癌变[10,12]. PPARα激活导致正常肝脏细胞凋亡增强[13,14]. 但其对胆汁淤积性肝细胞凋亡的影响尚不清楚。

尽管多种研究已经评估了通过诱导PPARα减少胆汁盐，但没有证据表明短期PPARα诱导对胆汁淤积性肝的影响。可以认为，胆盐潴留和胆固醇代谢改变在梗阻性黄疸中起着重要作用。因此，PPARα诱导可能减轻肝细胞损伤。本研究的目的是研究PPARα受体激动剂非诺贝特短期治疗对肝细胞损伤、氧化应激、细胞凋亡和促炎细胞因子水平的影响。

方法

伦理与动物

该研究在40只雄性Wistar Albino大鼠身上进行，体重230–270 g，并按照Gazi大学研究与动物伦理委员会批准的实验方案进行。动物被关在不锈钢笼子里，温度和湿度可控，暗/光循环12小时。在实验程序开始之前，允许所有大鼠至少一周适应实验室。他们可以自由享用商业标准的食物和水。将大鼠随机分为四个实验组，每组10只大鼠，如下所示：

第1组（Sham，n=10）：接受了一次假手术。

第2组（BDL，n=10）：进行了总胆管结扎（BDL）

第3组（BDL+车辆，n=10）：服用BDL并灌胃阿拉伯树胶。

第4组（CBDL+非诺贝特，n=10）：服用BDL并灌胃给予非诺贝特。

假手术大鼠作为对照组。

操作程序

每只大鼠称重，并通过腹腔注射40 mg/kg氯胺酮（Ketalar）进行麻醉®、Parke Davis、Eczacíbasi、土耳其伊斯坦布尔）和5 mg/kg二甲苯卡因（龙脑®德国勒沃库森拜耳公司）。腹部被剃光，并用10%聚维酮碘消毒。在中线切口后，暴露总胆管，用5-0丝线进行双结扎，并在结扎之间切开胆管。在假手术动物中，未经结扎和交易，总胆管结扎（BDL）从周围软组织中脱离。腹部切口用4-0 dexon和2-0尼龙分层闭合。实验期间，动物接受标准的鼠食。

非诺贝特的制备和服用

将非诺贝特（Lipofen，Nobel Drug Industry，Istanbul）溶于3%阿拉伯树胶无菌水溶液中。术后第一至第六天，以单剂量100 mg/kg的芬诺贝特溶液灌胃给药[15]. 第3组阿拉伯胶的口服剂量和持续时间与治疗组相同。

组织和血液样本的采集

手术后7天，对动物进行麻醉，并进行再次手术。抽取血样后，将肝脏从附件中仔细解剖出来，并完全切除。然后出血处死所有大鼠。血样保存在-80°C下进行生化分析，结果重复。将肝组织固定在10%中性磷酸盐缓冲福尔马林中，然后包埋在石蜡中。

血液生物化学

血清胆红素水平采用Cobas Bio（瑞士巴塞尔霍夫曼-拉罗什）直接胆红素试验（瑞士巴塞尔霍夫曼-拉罗什）测定。使用商用试剂盒（德国曼海姆Boehringer）测量血清转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶（ALP）γ-谷氨酰转移酶（GGT）的活性。总胆汁酸（TBA）使用来自Sigma，USA的分析试剂盒和747自动生物化学分析仪进行测定。

血清肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β测定

为了测定TNF-α和IL-1β的水平，使用了Biosource International（Camarillo，CA，USA）的商用固相夹心ELISA。根据重组TNF-α和IL-1β的标准曲线测定TNF-β和IL-1-β水平；TNF-α和IL-1β的ELISA检测限为3 pg/ml。

组织MDA的测定

根据Ohkawa等人[16]. 简言之，脂质过氧化的产物MDA在95°C的酸性条件下与硫代巴比妥酸反应，形成粉红色络合物，在532 nm处具有吸光度。以1,1,3,3-四乙氧基丙烷为标准。结果表示为nmol/mg蛋白质。

细胞凋亡的评估

通过使用ApopTag过氧化物酶试剂盒（Invitrogen，Carlsbad，CA）的末端脱氧核苷酸转移酶介导的脱氧尿苷三磷酸镍标记（TUNEL）分析法测量凋亡小体的外观，并通过凋亡灶的病理定量，检测肝组织中的凋亡。每个样本平均计数约3000个细胞。这种特异性分析使用末端脱氧核苷酸转移酶将生物素化脱氧尿苷三磷酸连接到游离的3'-OH DNA末端。使用切片机制备肝组织切片（5μm）并放置在玻璃载玻片上。切片在二甲苯中脱蜡，在乙醇中脱水，然后在室温下与蛋白酶K 20μm/ml在PBS中孵育20分钟。在用PBS冲洗样本两次后，按照商业试剂盒（美国威斯康星州麦迪逊市Promega的死端比色细胞凋亡检测系统）的说明处理切片。切片用链霉亲和素-辣根过氧化物酶结合物染色，然后用苏木精复染。过氧化物酶阳性细胞通过棕色染色细胞核进行形态计量学鉴定。在10个随机显微镜场（400×）中计数TUNEL阳性细胞数。

组织病理学

将肝组织固定在40 mg/ml甲醛中，并用石蜡包埋。为了进行组织病理学评估，用苏木精-伊红、马森氏三色、周期性酸-希夫（PAS）和霍尔氏胆汁染色法对4μm载玻片进行染色。由一名对实验方案一无所知的独立观察者对部分进行评分。根据改良组织活性指数对以下病变进行评分：[17,18]门脉炎症、局灶性坏死、汇合性坏死、界面肝炎和局灶性炎症。还记录了每个节段五个入口位置的胆道数量。

统计

对所有结果进行分析，并将其作为平均值±标准差（SD）。使用Kruskal-Wallis检验对多组患者进行比较。如果各组之间存在显著差异，则使用Mann-Whitney U检验进行进一步配对比较。我们将传统显著性p值（0.05）除以总组数（n=4），以找到本研究的真实p值。因此，本研究中p的显著值被接受为低于0.0125（0.05除以4=0.0125）

结果

实验期间未观察到死亡。所有患有BDL的动物在手术后3天都出现明显的黄疸。7日测定血清总胆红素浓度，确认黄疸第个BDL后第天（表​（表1）。1). BDL导致严重的胆汁酸诱导的肝损伤。BDL与肝内胆汁酸超载和继发性肝损伤有关。

表1

实验室数据浓度的变化（平均值±标准偏差）*

Sham公司巴西存托凭证BDL+车辆BDL+非诺贝特
胆红素（mg/dl）0.68 ± 0.179.05 ± 2.24一8.98 ± 2.78一6.02 ± 1.56a、 b、c
谷丙转氨酶（IU/L）45.7 ± 9.7115.7 ± 16.5一117.4 ± 20.2一82.7 ± 12.0a、 b、c
天冬氨酸转氨酶（单位/升）78.1 ± 9.6142.8 ± 17.8一147.7 ± 24.0一99.4 ± 13.6a、 b、c
GGT（单位/升）7.7 ± 2.737.8 ± 8.0一34.4 ± 13.1一26.4 ± 6.2a、 b、c
碱性磷酸酶（IU/L）95.9 ± 19.4408.2 ± 42.4一416.0±62.6一381.6±36.9a、 b条
TBA（μmol/ml）3.2 ± 1.234.3 ± 3.8一35.7 ± 2.9一26.7 ± 4.1a、 b、c
肿瘤坏死因子-α（pg/mL）6.2 ± 2.5745.7 ± 4.61一43.8 ± 5.86一32.7 ± 5.6a、 b、c
白细胞介素-1β（pg/mL）7.3 ± 3.9130.3 ± 16.6一128.3 ± 23.9一83.2. ± 11.3a、 b、c
组织MDA水平（nmol/mg蛋白质）0.5 ± 0.24.9 ± 1.2一4.8 ± 0.9一2.1 ± 0.4a、 b、c

*使用Kruskal-Wallis检验对各组进行比较。配对比较采用Mann-Whitney U检验。

一P（P）<0.01与假手术组（Kruskal-Wallis试验后的Mann-Whitney U）

b条P（P）与BDL组相比<0.01（Kruskal-Wallis试验后的Mann-Whitney U）

c（c）P（P）与BDL+车辆组相比<0.01（Kruskal-Wallis试验后的Mann-Whitney U）

BDL诱导的肝脏病理学和胆汁淤积

与非手术大鼠相比，所有进行BDL的动物的血清AST、ALT、GGT、ALP和TBA水平显著升高，非诺贝特组的相同参数显著低于其他BDL组(P（P）< 0.01). 对照组和BDL载体组的生化参数无显著差异。同样，尽管与Sham相比，所有BDL动物的血清直接胆红素水平显著升高，但PPARα激活大鼠在BDL后的直接胆红素水平低于其他BDL(P（P）= 0.01).

促炎细胞因子

BDL动物的血清TNF-α和IL-1β水平显著高于假手术组(P（P）<0.01，表​表1）。1). BDL和BDL载体组之间的细胞因子没有显著差异。非诺贝特治疗显著降低BDL大鼠血清TNF-α和IL-1β水平(P（P）<0.01，表​表11).

组织MDA水平

与假手术组相比，BDL后MDA水平显著升高，MDA是氧化损伤的最后产物(P（P）<0.001). 与BDL和BDL载体组相比，非诺贝特治疗显著降低了MDA水平(P（P）=0.01，表​表11).

组织病理学检查

组织病理学检查显示，BDL组大鼠的门脉炎症、界面肝炎、肝叶和汇合坏死以及胆管数量均显著高于假手术组大鼠。与对照组大鼠和BDL载体相比，非诺贝特给药大鼠的所有组织病理学参数均显著降低，但胆管数目除外。很明显，非诺贝特治疗导致胆管数量显著增加(P（P）<0.01，表​表2，2，图​图1）。1). 肝坏死的减少和胆管数量的增加表明非诺贝特具有再生作用。

表2

组织病理学评分变化（平均值±标准偏差）*

伪装巴西存托凭证BDL+车辆BDL+非诺贝特
门脉炎症03.2 ± 0.2一3.1 ± 0.7一2.0 ± 0.5a、 b、c
界面肝炎01.8 ± 0.7一1.7 ± 0.9一1.3 ± 0.6a、 b、c
汇流性坏死02.2 ± 0.一2.1 ± 0.9一1.1 ± 0.2a、 b、c
肺叶坏死03.0 ± 0.9一2.9 ± 0.7一2.1 ± 0.8a、 b、c
胆道数/5门区3.5±1.318.9±8.0一17.5 ± 7.1一23.2 ± 11.1a、 b、c

*使用Kruskal-Wallis检验对各组进行比较。配对比较采用Mann-Whitney U检验。

一P（P）<0.01与假手术组（Mann-Whitney U）

b条P（P）与BDL组（Mann-Whitney U）相比<0.01

c（c）P（P）与BDL+车辆组（Mann-Whitney U）相比<0.01

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假手术（A）和BDL（B）大鼠的H&E染色肝切片显示胆管扩张、多形核细胞浸润、胆管增殖（箭头，HE×20）、（C）明显炎症和（D）坏死（箭头，H×200）。

细胞凋亡

BDL动物的肝细胞凋亡显著高于假手术组(P（P）< 0.001). 与对照组和BDL载体组相比，BDL大鼠PPARα激活显著降低了细胞凋亡(P（P）<0.01，图​图22).

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每个场的TUNEL阳性细胞。BDL大鼠的细胞凋亡显著高于假手术大鼠(P（P）<0.01，Kruskal-Wallis检验）。BDL=胆管结扎，BDL+F=BDL+非诺贝特，BDL+V=BDL+vehicle。

讨论

过氧化物酶体增殖剂的使用导致过氧化物酶的数量和大小以及肝脏的大小显著增加[5,10,11]. 此外；长期服用过氧化物酶体增殖剂导致大鼠和小鼠肝癌[5,12,19]. 患者长期服用降血脂药物吉非罗西尔和氯贝特（这两种药物是有效的啮齿动物过氧化物酶体增殖剂），并未显示出肝细胞癌或其他疾病的风险增加[5,20]. 因此，我们设计本实验是为了评估非诺贝特治疗在减少胆汁生成和胆固醇合成方面的短期效果。

梗阻性黄疸最重要的因素是胆红素、胆汁酸和胆固醇在肝脏中的积聚[1]. 据报道，动物体内BDL后胆汁酸合成增加。韦斯与饮食学[21]显示急性胆道梗阻后，胆固醇合成增加了五倍。研究表明，阻塞性黄疸后，胆固醇7α-羟化酶的活性显著增加，它催化胆固醇稳态中胆汁酸生物合成主要途径中的第一步和速率限制步骤[22]. 纤维蛋白通过降低啮齿类动物胆固醇7α-羟化酶基因（CYP7A1）和固醇27羟化酶（CYP27A1）的表达，抑制胆汁酸合成，而胆汁酸是体内胆固醇消除的主要途径[8]人的7α-羟基化率[9]. Le Jossic-Corcos等人[7]结果表明，贝特类药物能减少大鼠肝细胞胆固醇流出、胆固醇转化为胆汁酸和胆固醇酯的储存。在我们的研究中，非诺贝特治疗组的TBA水平显著低于对照组。此外，贝特类药物通过降低血清总胆红素水平发挥作用(P（P）< 0.01). 众所周知，非诺贝特能增加胆红素和类葡萄糖酸的结合。非诺贝特可能降低了直接胆红素水平。

在我们的研究中，BDL后肝脏酶增加。尽管非诺贝特治疗降低了这些酶的水平，但与假手术组相比，这些酶的水平仍然很高。这可能是非诺贝特治疗时间短的结果。

在组织学检查中，非诺贝特介导的PPARα激活显著降低了肺叶和汇合坏死。然而，与假手术组相比，组织学参数仍然较高。

肝细胞凋亡是胆汁、胆盐和胆固醇积聚的常见结果[1-三]. 肝细胞凋亡以恒定的速度发生，这一过程被认为是消除陈旧和受损细胞的一种手段。如果不消除，DNA受损的细胞可能会被进一步的有丝分裂刺激和DNA突变转化[22,23]. 尽管如此；细胞凋亡异常在许多疾病中起着重要作用。在我们的研究中，BDL后细胞凋亡增强。

有各种研究表明PPARα激活可能增加[14]或减少细胞凋亡[10,11]. 另一方面，据我们所知，在胆汁淤积的情况下，非诺贝特对增强细胞凋亡的作用尚未研究。我们的研究表明，在胆汁淤积的实验模型中，PPARα激活可减少细胞凋亡。PPARα激动剂在大鼠和小鼠肝脏中激活核因子κB（NF-κB），但在仓鼠中不激活。大鼠和小鼠对PPARα配体的肝细胞增生作用敏感。研究还表明，NF-κB在包括肝细胞系在内的多种细胞类型中具有抗凋亡活性。Cosulich等人[24,25]证明NF-κB通过抑制肝细胞凋亡对过氧化物酶体增殖物的反应是通过使用对IκB激酶活性至关重要的亚单位IkappaB激酶（IKK）-2复合物的显性负形式实现的。导管增生是梗阻性黄疸发生的变化之一[26]. 在我们的研究中，梗阻性黄疸大鼠的胆管数量显著增加。非诺贝特治疗后胆管数量增加。PPAR-α的激活可能会影响胆汁淤积的耐受性，胆道数量增加可能是由于肝细胞增殖所致。

促炎性细胞因子，如TNF-α和IL-1β，可增强胆汁淤积症患者的肝脏损伤。在我们的研究中，非诺贝特治疗导致促炎细胞因子水平显著降低。BDL后7天，门脉炎症和界面肝炎显著增加。同时，梗阻性黄疸大鼠血清TNF-α和IL-1β水平显著升高。非诺贝特治疗降低了炎症的组织病理学表现，并显著降低了细胞因子水平。PPARα通过拮抗转录因子（如活化蛋白-1的表达）的活性，部分通过与蛋白（如p65和c-Jun）的直接相互作用，被证明是参与炎症反应的基因的负调控因子[27]. PPARα的诱导可能通过改变急性期反应物导致炎症减轻。

梗阻性黄疸后Kupffer细胞的激活增加不仅影响炎症，也影响氧化损伤。阻塞性黄疸患者氧化损伤和脂质过氧化的最终产物MDA增加。在我们的研究中，BDL后MDA水平也显著增加。非诺贝特治疗后，这种增加显著减少。由于抗氧化酶水平的增加，氧化损伤已经减少[28]由于PPAR-α激活。

结论

非诺贝特短期诱导核受体PPARα减少肝细胞坏死、氧化损伤和炎症，从而减少肝损伤。此外，尽管这些结果表明非诺贝特有有益的作用，但这些药物在治疗胆汁淤积患者中的应用仍然是一个有争议的问题[29-31]并且需要进一步的实验和临床研究。特别是；胆汁生成的改变和胆管增殖的诱导是研究者在应用这些药物治疗梗阻性黄疸时应注意的重要问题。

竞争性利益

提交人声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

MC、MK和TK参与了研究的构思和设计、手稿的准备和实际表现。BS对数据和实际性能进行了收集和分析。SU对手稿进行了批判性审查。OA进行了生化研究。MA和OE进行了病理检查。所有作者都阅读并批准了手稿。

发布前历史记录

本论文的出版前历史可从以下网址获取：

http://www.biomedcentral.com/1471-230X/7/44/prepub

工具书类

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文章来自BMC胃肠病学由以下人员提供BMC公司